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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 狂犬病被動(dòng)免疫制劑的保護(hù)效果分析 一、 狂犬病被動(dòng)免疫制劑的保護(hù)效果 根據(jù)WHO狂犬病專家咨詢委員會建議，原衛(wèi)生部頒布的《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范（2009年版）》以及狂犬病疫苗使用說明書等相應(yīng)規(guī)定，III級暴露即一處或多處皮膚出血性咬傷或被抓傷出血，或被不能確定健康狀況的動(dòng)物唾液污染粘膜，應(yīng)按暴露后程序在徹底清洗傷口的基礎(chǔ)上立即接種疫苗并注射ERA或HRIG。ERA按40IU/kg給予，HRIG按20IU/kg給予，將被動(dòng)制劑盡可能多的在咬傷局部浸潤注射，剩余部分肌肉注射。對于艾滋病病人等免疫力低下人群，WHO專家建議即使是II級暴露也應(yīng)聯(lián)合使用被動(dòng)免疫制

2、劑。 被動(dòng)免疫制劑的正確使用十分重要，基本原則是首先在受傷部位局部進(jìn)行浸潤注射，可直接中和剛進(jìn)入體內(nèi)的病毒，構(gòu)建阻遏病毒從傷口向周邊神經(jīng)組織蔓延的第一道屏障。國內(nèi)很多暴露后免疫失敗病例，是因未聯(lián)合使用被動(dòng)免疫制劑或使用方法不當(dāng)造成的。Khawplod的研究指出，已單獨(dú)使用疫苗，而未能及時(shí)使用被動(dòng)免疫制劑的III級暴露者，在7天內(nèi)仍應(yīng)考慮給予被動(dòng)免疫制劑，其主要依據(jù)為在此期間內(nèi)機(jī)體對疫苗的主動(dòng)免疫保護(hù)尚未產(chǎn)生，而局部傷口的浸潤注射對于使用疫苗后機(jī)體主動(dòng)免疫產(chǎn)生的影響較小。 抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑的應(yīng)用最早可追溯到1891年，當(dāng)時(shí)即有報(bào)道采用疫苗免疫的人全血治療被瘋狼嚴(yán)重咬傷者。此后采用抗血清治

3、療暴露后病例的案例時(shí)有報(bào)道，但療效無法肯定。WHO狂犬病專家咨詢委員會通過現(xiàn)場觀察肯定了疫苗與被動(dòng)免疫制劑的聯(lián)合應(yīng)用效果。1954年在伊朗一起瘋狼咬傷18人的事件中，5人僅單用疫苗治療，最終3人患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外13人采用疫苗聯(lián)合抗血清治療，最終僅1人患病死亡。伊朗一項(xiàng)為期17年的調(diào)查顯示，單純用狂犬病疫苗的298名重傷病人病死率為25%，而在疫苗聯(lián)合抗血清處置的364名重傷病人病死率僅為5．3%。對感染狂犬病病毒的動(dòng)物模型的研究也發(fā)現(xiàn)，盡管均接種狂犬病疫苗，但是否聯(lián)用抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑的保護(hù)效果存在顯著性差異。 我國已有多起關(guān)于疫苗與被動(dòng)免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用效果自然對照的報(bào)告

4、。1981年和1982年先后報(bào)告兩起狂犬病動(dòng)物傷多人事件，暴露者共58人，重傷者中單純應(yīng)用疫苗的3人均發(fā)病死亡，而及時(shí)采用疫苗聯(lián)合馬抗狂犬病血清治療的26人均存活。2004年，江西省景德鎮(zhèn)一狂犬咬傷29人，其中III級暴露12人，1人未接種疫苗和抗血清發(fā)病死亡，而另外11人采用疫苗和被動(dòng)免疫制劑聯(lián)合處置后全部存活。2010年報(bào)告的一起狂犬咬傷多人面部事件中，單純采用疫苗治療的暴露者發(fā)病死亡，而其余暴露者采用聯(lián)合被動(dòng)免疫制劑治療后均存活。 由此可見，在疫苗初次免疫接種后的有效中和抗體產(chǎn)生前的窗口期，采用被動(dòng)免疫制劑聯(lián)合治療至關(guān)重要，III級暴露者尤甚。分析 二、 Zagreb2-1-1注射法

5、有望得到更廣泛的應(yīng)用 與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護(hù)更早等優(yōu)勢，隨著越來越多國家的批準(zhǔn)，以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的推廣，Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費(fèi)市場增速恢復(fù)至疫情前水平，市場規(guī)模達(dá)到2490億元，較2020年增長20．6%。 寵物市場規(guī)模大幅增長下，對于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國

6、寵物行業(yè)白皮書》顯示，2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬人，較2020年增加8．7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費(fèi)市場增速恢復(fù)至疫情前水平，市場規(guī)模達(dá)到2490億元，較2020年增長20．6%。預(yù)測2022年中國寵物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達(dá)4936億元，同比增長25．2%，預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模達(dá)8114億元。 三、 中國RABV的動(dòng)物系統(tǒng)發(fā)育與進(jìn)化分析 科研人員從177個(gè)陽性腦組織樣本中總共擴(kuò)增到了108個(gè)完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動(dòng)物種類，疫情程度和地點(diǎn)的78種，連同來自中國以及鄰國和其他國家的222種參考序列進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)

7、，中國動(dòng)物RABV分布在4個(gè)主要的進(jìn)化枝中：亞洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北極相關(guān)（Arctic-related）和印度次大陸（IndianSubcontinent），以及這些進(jìn)化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進(jìn)化枝是最普遍的進(jìn)化枝，廣泛分布于中國和東南亞國家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過狗傳播。通過查閱文獻(xiàn)研究人員發(fā)現(xiàn)，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國有報(bào)道。印度次大陸的進(jìn)化枝在中國還沒有被發(fā)現(xiàn)，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現(xiàn)了由一只當(dāng)?shù)亓骼斯芬娜祟惒±?，仍然是迄今為止在中國確認(rèn)的唯一的印度次大陸分支

8、RABV。 緊接著，研究人員利用對于不同亞類的時(shí)間排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個(gè)中國毒株。其中55個(gè)中國RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2004年開始進(jìn)行官方狂犬病監(jiān)測后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數(shù)狂犬病爆發(fā)是由亞洲毒株（93．3%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中，SEA1亞類群在中國狂犬病毒株中占主導(dǎo)地位（70．1%），其次是SEA2（16．7%）。 此外，緬甸、泰國、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國傳播至接壤的國家和地區(qū)。在中國

9、與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國之間的邊境地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔(dān)憂，因?yàn)橹袊車?4個(gè)毗鄰的國家，所有這些國家都有狂犬病流行，在這些國家中，人們尚未對狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特征進(jìn)行充分研究。 在中國，狂犬病是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，2015－2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下，中國報(bào)告的動(dòng)物狂犬病病例數(shù)卻遠(yuǎn)低于人類狂犬病病例數(shù)；僅有幾個(gè)省、自治區(qū)或直轄市的動(dòng)物狂犬病病例報(bào)告給國家獸醫(yī)當(dāng)局，且報(bào)告中國動(dòng)物傳染病月度信息的唯一官方雜志是《獸醫(yī)通報(bào)（VeterinaryBulletin）》。即便如此，這類零星的研究

10、仍表明野生動(dòng)物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。 四、 中國狂犬病疫苗行業(yè)競爭格局分析 目前已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的細(xì)胞基質(zhì)；根據(jù)采用的細(xì)胞規(guī)?；囵B(yǎng)方式，可分為罐培養(yǎng)工藝（片狀載體，微載體），轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)工藝。 我國主要生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大生物股份有限公司、寧波榮安生物藥業(yè)有限公司、廣州諾誠生物制品股份有限公司等。其中，成大生物占據(jù)狂犬疫苗市場的主要市場份額，2019年批簽發(fā)占比為

11、73．08%；其次，廣州諾誠與寧波榮安的批簽發(fā)占比分別為6．88%和5．91%；此外，成都康華的第三代狂犬疫苗的批簽發(fā)占比為3．46%。 五、 狂犬疫苗研發(fā)動(dòng)態(tài)：企業(yè)積極研發(fā)狂犬病疫苗，遼寧成大兩開花 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）和凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）是企業(yè)目前主要的研發(fā)方向。 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）方面，廣州瑞貝斯和亞泰生物進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，智飛生物的子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司、遼寧成大、卓誼生物和大連雅立峰進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）方面，目前來看，人二倍體細(xì)胞狂苗的發(fā)展?jié)摿^大，符合消費(fèi)升級趨勢，而國內(nèi)僅有成都康

12、華一家生產(chǎn)。正在研發(fā)的企業(yè)中，僅有遼寧成大一家，并且已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 六、 中國狂犬病發(fā)病數(shù)量、死亡數(shù)量及發(fā)病率與死亡率 得益于狂犬疫苗的推廣，我國狂犬病發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)持續(xù)下降，發(fā)病人數(shù)從2010年2048人下降至2020年的202人，截至2021年1-5月我國狂犬病發(fā)病人數(shù)為70人；死亡人數(shù)從2010年2014人下降至2020年188人，截至2021年1-5月我國狂犬病死亡人數(shù)為66人。 2020年中國狂犬病發(fā)病率為0．0144/10萬，死亡率為0．0134/10萬；2019年中國狂犬病發(fā)病率為0．0208/10萬，死亡率為0．0198/10萬。 七、 常用細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫

13、苗比較 我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)，Vero細(xì)胞更容易生產(chǎn)和儲存，狂犬病毒表達(dá)滴度高，因此，Vero細(xì)胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細(xì)胞屬于傳代細(xì)胞，高濃度的Vero細(xì)胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外，市場上的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗均使用動(dòng)物來源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)。 人二倍體細(xì)胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動(dòng)物細(xì)胞相比，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢，無致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，雜質(zhì)去除要求低，被世

14、界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補(bǔ)充，尤其適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細(xì)胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達(dá)滴度低等問題，因此人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國利用Vero細(xì)胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。 八、 狂犬疫苗行業(yè)市場格局 2021年中國城鎮(zhèn)家庭寵物貓的數(shù)量是5806萬只，犬的數(shù)量是5429萬只。整個(gè)城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達(dá)到2490億，同比增長20．6%

15、，比2021年社會消費(fèi)品零售總額高8個(gè)百分點(diǎn)。 從滲透率來看，我國寵物市場增量空間仍較大。公開數(shù)據(jù)顯示，我國城市養(yǎng)寵家庭為10%，寵物數(shù)量高達(dá)2．5億只，其中貓與狗占大部分。對比美國、加拿大、英國以及日本的寵物滲透率分別高達(dá)68%、52%、40%、28%，中國寵物滲透率僅6%。 寵物經(jīng)濟(jì)增勢強(qiáng)勁疊加漲價(jià)等因素，利好狂犬疫苗產(chǎn)業(yè)。據(jù)悉，受長生生物事件遺留影響，2021年哈爾濱、安徽以及河北等多地曾出現(xiàn)疫苗部分短缺的情況，此后新一輪的狂犬疫苗招標(biāo)，河北、內(nèi)蒙、海南等多個(gè)省市的狂犬疫苗中標(biāo)價(jià)有所提升。據(jù)信達(dá)證券近日研究報(bào)告數(shù)據(jù)，2021年人用二倍體狂苗在廣東、安徽、湖北等9個(gè)省均有提價(jià)，平均提價(jià)

16、幅度為12%。 縱觀目前國內(nèi)狂犬疫苗市場，主要有三類狂犬疫苗，一是以成大生物（831550．OC）、賽諾菲為主的Vero細(xì)胞狂犬疫苗，二是以遠(yuǎn)大為主的地鼠腎細(xì)胞，三是以康華生物為主的人二倍體狂苗。其中Vero細(xì)胞狂苗市占率高達(dá)八成以上。 由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性。據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2018年中國的狂犬疫苗行業(yè)市場規(guī)模為29億元，2023年將有望達(dá)到70億。近年來，國內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬支，即1200-1600萬人份（4-5針/人份），根據(jù)前瞻研究院數(shù)據(jù)顯示，2020年，狂犬病疫苗批簽發(fā)數(shù)量達(dá)到7．86億劑，在中國所有疫苗種類中排名第一。由于產(chǎn)能受限和政策監(jiān)管，市場一度供不應(yīng)求，因此，不少企業(yè)選擇在這一賽道掘金。 從供應(yīng)企業(yè)來看，我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。憑借巨大的產(chǎn)能優(yōu)勢，遼寧成大占據(jù)著過半的市場份額，其批簽發(fā)量占比達(dá)到47．2%;寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%。