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1、阿帕替尼治療常見的不良反應處理及劑量管理 阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg 說明書劑量：850mg， 1次/日（因個體差異，遵醫(yī)囑調(diào)整給藥劑量）+ 餐后半小時服用，（每日服藥時間,應盡可能相同）溫開水送服 p 注意事項： 認真閱讀產(chǎn)品說明書，重視患者教育，履行全面告知。 甲磺酸阿帕替尼片說明書 腫瘤的異質(zhì)性決定個體化用藥劑量的重要性 年齡 病理分期 身體狀況 合并基礎疾病 合并用藥 代謝酶差異 l 體力狀態(tài)評分ECOG2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥，12 周后再酌情增加劑量。建議

2、500 mg 起 1-2周后 耐受良好者升劑量至 750mg1/2級不良反應者維持 500mg3/4級不良反應者降至 250mg患者個體化的起始劑量考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始 不良反應概述p 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關的常見不良反應（發(fā)生率）包括：血液學毒性和非血液學毒性。多數(shù)不良反應均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。 血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少等） 非血液學毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、食欲減退和腹瀉）專家共識建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量 注：a第1次劑量調(diào)整為750mg qd，第2次劑量調(diào)整為50

3、0mg qd；如果劑量調(diào)整至250mg后，患者仍不能耐受，則應暫停或終止用藥。分類 NCI分級 劑量調(diào)整原則血液學不良反應 12級 維持原劑量水平34級 暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥a非血液學不良反應 12級 維持原劑量水平34級 暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥a 阿帕替尼不良反應的管理特別關注的不良反應高血壓蛋白尿手足皮膚反應出血 一般不良反應乏力腹瀉惡心、嘔吐肝功能損傷 傷口愈合延遲 其他不良反應發(fā)聲困難頭發(fā)/皮膚變白 特別關注的不良反應高血壓 蛋白尿手足皮膚反應 出血 高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應“ ”.高 血 壓 高血壓是腫瘤抗

4、血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFR抑制劑最常見的不良反應之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。 1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169. 阿帕替尼相關高血壓的發(fā)生情況 血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一 般通過應用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不

5、佳(150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應慎用阿帕替尼。 高 血 壓 導致高血壓的可能因素內(nèi)皮細胞/血小板分泌NO/PGI2 血管密度異常（小血管及毛細血管） 血管僵硬 內(nèi)皮素功能紊亂高血壓 抗血管生成抑制劑導致高血壓的具體機制尚不明確 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素 高 血 壓 1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. La

6、nkhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145. 美國NCI推薦：監(jiān)測血壓應該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程明確基線血壓治療前 保持血壓穩(wěn)定和盡可能140/90mmHg 治療初期的2周內(nèi)，每日監(jiān)測血壓治療中 高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預先控制血壓 (902期 輕度GFR下降，伴腎臟損害 GFR:60893期 中度GFR下降 GFR:30594期 重度GFR下降 GFR:15295期 腎衰竭 GFR15或透析蛋 白 尿 美國慢性腎功能不全（CKD）分期 I. 腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹慎和密切監(jiān)測

7、；II. 腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼；III. 定期檢查患者的尿常規(guī)，動態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能和蛋白尿 最初2個月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時尿蛋白定量 之后每4周檢查1 次； 發(fā)生蛋白尿時，要及時就醫(yī)。 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266. 阿帕替尼相關蛋白尿的防治建議分級 定義 防治建議1級 尿蛋白（+）或24小時尿蛋白定量3.4g I. 暫停服用阿帕替尼；II. 請腎臟內(nèi)科專科醫(yī)師會診；III. 進行藥物干預； IV. 蛋白尿恢復至2 級后，可降低劑量服用阿帕替尼；V

8、. 如果2 次減量后仍發(fā)生3級蛋白尿，則應永久終止阿帕替尼治療 蛋 白 尿 蛋白尿分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議 基于ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力，進而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用 蛋白尿的處理：患者教育 及時主動需求專業(yè)醫(yī)師治療 建議患者改變生活習慣 咨詢營養(yǎng)師，制定健康膳食計劃 利尿劑 低蛋白飲食 低鈉飲食：限鹽患者教育 手足皮膚反應是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一手足皮膚反應(HFSR) 發(fā)生率總體 27.35%3級 7.62%4級 未見阿帕替尼/期臨床研究中HFSR的發(fā)生率HFSR p阿帕替尼引起的HFSR的特征: 發(fā)生率與同類藥物相似；

9、 多在服藥后23周發(fā)生，通常為輕中度； 支持對癥治療?？蓽p輕或緩解。 1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003. Data on fileAE 例數(shù) CR PR SD PD CR+PR（%） CR+PR+SD（%） 中位PFS（天） P 中位OS（天） P手足皮膚反應 有 49 0 3 29 17 6.12 59.18 112 0.0306 304 0.0003無 127 0 2 40 85 1.57 31.50 60 142

10、 試驗組中出現(xiàn)手足皮膚反應者與未出現(xiàn)手足皮膚反應者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.0003）P=0.0003 手足皮膚反應的出現(xiàn)與療效有著明確的關聯(lián)，出現(xiàn)手足皮膚反應的患者療效可能更好。研究顯示：出現(xiàn)手足皮膚反應的患者療效可能更好HFSR 阿帕替尼相關HFSR 防治建議分級 定義 防治建議1級 輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑、水腫、角化過度、無痛），但不影響日常生活 I. 繼續(xù)服用阿帕替尼，一般無需劑量調(diào)整；癥狀初現(xiàn)時局部用藥治療2級 皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血、腫脹、角化過度），疼痛， 影響日常生活和活動 I. 繼續(xù)服用阿帕替尼，可適當調(diào)

11、整劑量；II. 局部用藥；III. 口服族維生素和塞來昔布，可聯(lián)合抗炎癥或抗感染藥物3級 重度皮膚改變（剝落、水泡、潰瘍、出血、水腫、角化過度），疼痛明顯，個人自理能力受限 I. 暫停服用阿帕替尼；II. 鎮(zhèn)痛處理和局部用藥治療；III. 聯(lián)合抗炎癥或抗感染用藥；IV. 如果癥狀緩解，可降低劑量服用阿帕替尼；如持續(xù)存在和加重，應終止服用阿帕替尼 HFSR 手足皮膚反應分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議 阿帕替尼未明顯增加出血傾向 *一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生 出 血 抗血管生成藥物可能引起出血的機制抑制VEGF/VEGFR轉(zhuǎn)導通路 血管內(nèi)皮細胞再生能力 基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露，血

12、小板功能 出血或血栓形成抗血管生成藥物出 血 Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 01 020304l 胃部存在活動性消化潰瘍病灶，且大便潛血（）者 l 對于大便潛血（），且原發(fā)性胃腫瘤病灶未能進行手術切除的，建議進行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經(jīng)治醫(yī)師認為有可能引起瘤灶出血者l 凝血功能異常，具有出血傾向者阿帕替尼相關出血的防治建議(1)l 個月內(nèi)有黑便和/或嘔血病史者p 具有高出血風險的患者，應慎用阿帕替尼出 血 阿帕替尼相關出血的防治建議(2)用藥期間嚴密監(jiān)測凝血酶原時間和國際標準化比率,關注患者是否發(fā)生出血傾向

13、及有關癥狀,一旦出現(xiàn)嚴重異常(/4級)，建議停藥如果發(fā)生上消化道大出血，立即停用阿帕替尼，并且要按臨床常規(guī)積極治療出血曾經(jīng)發(fā)生動脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼 在服用阿帕替尼過程中需要進行某種手術，應在預定手術前中斷用藥直至傷口完全愈合 出 血 一般不良反應乏力 腹瀉傷口愈合延遲肝功能損傷惡心、嘔吐 一般不良反應p 乏力概況： 阿帕替尼II/期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94，其中34級乏力的發(fā)生率為2.69*。 對于12級乏力，無需劑量調(diào)整；34級乏力，則需進行積極對癥處理和劑量調(diào)整。p可能引起乏力的可能原因： Kollmannsb

14、erger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54. 合并藥物治療（H2受體拮抗劑、利尿藥、受體阻斷劑、ACE抑制劑等） 甲狀腺功能減退 合并癥（糖尿病、貧血、抑郁癥） 心力衰竭 疼痛 疾病進展 其他炎癥方面的原因（感染等） 中樞或周圍神經(jīng)肌肉病變 自主神經(jīng)病變 其他病因 乏力的處理 Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Larkin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146. 在排除可能引起疲勞的其他原因之后，可考慮使用精神興奮藥物（哌甲酯或

15、莫達非尼） 治療貧血 考慮助眠藥物藥物處理 患者應當做到 盡可能多活動，這樣有助于改善睡眠 按需小憩，但是小睡不要超過20-30 min 少量多次進餐，保證足夠熱量攝入 告知患者治療相關性疲勞并不一定提示疾病進展患者教育 一般不良反應p 腹瀉： 通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。 阿帕替尼II/期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31，其中34級腹瀉發(fā)生率為1.35。l 對于12級腹瀉，一般無需調(diào)整劑量；其中2 級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、復方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于34級腹瀉，應該積極止瀉和支持對癥治療，注意補充水和電解質(zhì)，維持水電平

16、衡和防止酸堿紊亂，并補足營養(yǎng)；及時停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復用藥時需要適當降低阿帕替尼的劑量。 Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54. 腹瀉是分子靶向藥物治療中出現(xiàn)的常見不良事件*分子靶向藥物引起腹瀉的機制尚未完全闡明，抗VEGF可能損傷腸粘膜 a藥物與細胞毒化療聯(lián)合使用 藥物 腹瀉發(fā)生率 參考資料阿昔替尼 11.4% (3-4級1.1%) Jin Li et al.2016厄洛替尼 55% (3-5級6%)68% (3-4級12%)a Shephard et al.2007H

17、erbst et al.2005依維莫司 30% (3級1%) Motzer et al.20101temsirolimus 27% (3或4級1%) Hudes et al.20072吉非替尼 60%至60% (2級8%)58% (3-4級3%)* Fukuoka et al.2003 Herbst et al.2004伊馬替尼 45% Demetri et al.2002 拉帕替尼 40% (3級10%)60% (3-4級13%) Burris et al.2005Geyer et al.2006索拉非尼 48% (3-4級3%) Escudier et al.2009舒尼替尼 20% (

18、2-3級3%) Motzer et al.2006J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO635995 Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.Motzer RJ, et al.Cancer.2010;116:4256-4265.Hudes G, et al. NEJM.2007;356:2271-2281. 腹瀉的處理 Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.K

19、ollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007;1:S41-S54. 評估基線期排便習慣 排查合并用藥 告知患者可能會發(fā)生腹瀉 給患者開止瀉藥，并囑其在腹瀉首次發(fā)生時服用基線期評估和患者教育 益生菌可降低腹瀉頻率和嚴重程度 膨脹劑/纖維素或胰酶治療也有一定幫助干預措施 飲食調(diào)節(jié) 口服補液，止瀉藥：洛哌丁胺或地芬諾酯 積極暫停治療，以防腹瀉加重至3級或4級1級或2級 3級：劑量下調(diào)1個劑量水平；4級：暫停用藥；等CTCAE級別1級后立即恢復治療，并將劑量下調(diào)1個劑量水平 門診靜脈補液 對于4級患者，考慮住院補液，讓腸道休息3級或4級 阿帕替尼治療中

20、各級惡心/嘔吐的發(fā)生率阿帕替尼治療晚期胃癌的 期臨床研究 Data on file 惡心/嘔吐的處理 Larkin J, Fishman M, Wood L, et al. Am J Clin Oncol 2014;37:397-403.Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. ONCOLOGIST 2007;12:1143-50. 患者教育 教育患者少量多餐 告知患者可能出現(xiàn)消化道不適，如果出現(xiàn)持續(xù)或嚴重的腹痛，應當立即就醫(yī)基線評估 營養(yǎng)咨詢 最大程度控制疾病相關性惡心 評估消化不良、厭食、早飽1級或2級 保持阿帕替尼的原劑量水平 飲食調(diào)節(jié) 止吐治療 積極靜脈補液處理2

21、級惡心和嘔吐 3級或4級 3級：劑量下調(diào)1個劑量水平；4級：暫停用藥；等CTCAE級別2級后立即恢復治療，并將劑量下調(diào)1個劑量水平 門診靜脈補液，對難治性惡心/嘔吐進行住院治療 l 處理 在使用阿帕替尼治療時，應增加監(jiān)測頻率。 開始治療前和治療過程中應當進行肝功能檢測，在治療前4個月至少每月監(jiān)測一次，之后也應定期監(jiān)測。阿帕替尼治療中肝功能損傷發(fā)生率及處理l 阿帕替尼治療晚期胃癌的 期臨床研究 l 發(fā)生情況在國內(nèi)多中心III期試驗中，阿帕替尼未引起了傷口愈合延遲的不良事件。傷口愈合延遲的發(fā)生情況與處理l 處理 當出現(xiàn)傷口愈合延遲時，請在創(chuàng)傷治愈前中止給藥并進行適當處置。 當需要進行大手術或介入處

22、置（內(nèi)窺鏡檢查等）時，需要考慮提前4-7天中斷本品給藥，對低血壓患者的血壓進行深度監(jiān)控。 在創(chuàng)傷完全治愈、未發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷愈合并發(fā)癥（愈合延遲、創(chuàng)傷感染癥、瘺管等）時、小手術7天后、大手術2-3周后，可以重新開始本品給藥。 發(fā)聲困難的發(fā)生情況l 阿帕替尼的發(fā)生情況阿帕替尼引起的發(fā)聲困難的具體表現(xiàn)為聲音嘶啞。在國內(nèi)多中心期臨床研究中，阿帕替尼組有14例（約7.95%）患者發(fā)生輕度聲音嘶啞，無重度（3/4級）聲音嘶啞發(fā)生。l 其它抗血管生成藥物的報告 VEGF/VEGFR抑制劑引起的發(fā)聲困難 貝伐單抗、舒尼替尼 或索拉非尼均有報告 發(fā)聲困難在治療開始后第一周內(nèi)出現(xiàn) 發(fā)聲困難發(fā)病機制推測 Hartl DM

23、, et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886. l VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚l 聲襞的強直和僵硬會降低聲波震動的質(zhì)量- 原因在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，進而導致粘膜下層和粘膜的細胞外基質(zhì)失水l 異常血管（如毛細血管）擴張，可能對粘膜產(chǎn)生團塊效應，從而干擾粘膜波形，使之變得不對稱l 還可能通過脫靶效應直接導致喉粘膜萎縮 發(fā)聲困難的處理 Schwartz SR, et al.Otolaryngol Head Neck Surg.2009;141:S1-S131.Rosen CA, et al.Am Fam Physician.199

24、8;57:2775-2782. 患者教育 教育患者多飲水，避免刺激（如粉塵、吸煙、酒精、工業(yè)化學物質(zhì)）足量飲水不但能降低發(fā)聲困難風險，還能改善發(fā)音費力 建議患者避免喊叫或耳語，以降低發(fā)音張力。建議書寫交流替代說話評估 有針對地詳細詢問病史 對頭頸部進行體格檢查 認真客觀地聽患者嗓音 向家屬/朋友詢問病情 診斷標準：聲音質(zhì)量改變，音調(diào)，響度，發(fā)音費力影響交流或降低聲音相關性生活質(zhì)量1級或2級 除了健康教育，無需藥物干預 給予患者和家屬情感上的支持3/4級或持續(xù)3個月 3級或聲嘶發(fā)生后3個月仍未緩解者，可考慮轉(zhuǎn)至耳鼻喉科就診，懷疑有嚴重的基礎性病因者，不論持續(xù)時間，都需轉(zhuǎn)診 總 結(jié)1.重視阿帕替尼治療期間常見的不良反應，大多數(shù)不良反應都有安全管理的辦法。2.阿帕替尼有規(guī)范化劑量調(diào)整方法，可以進行個體化劑量調(diào)整。3.在治療之前進行患者教育，使患者有不良反應的發(fā)生預期，可以使患者依從性以及后續(xù)不良反應的處理更加及時。3.在不良反應發(fā)生后，患者可以耐受的情況下，應該繼續(xù)使用，使患者更多地獲益。4.阿帕替尼存在抗血管生成的機制，有些不良反應的發(fā)生與之相關性不大。5.部分高風險患者慎用。