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β腎上腺素能受體阻滯劑,遵循共識 規(guī)范應用,,前言,β腎上腺素能受體阻滯劑(β阻滯劑)自20世紀60年代以來已廣泛應用于臨床醫(yī)學的各個領域,尤其心血管疾病妁防治，其主要發(fā)明者也因此獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。在心力衰竭(HF)、高血壓、冠心病、心律失常、心肌病等的處理中β阻滯劑均可發(fā)揮極其重要的作用，已成為最廣泛應用的心血管病藥物之一。,我國醫(yī)師應用β阻滯劑治療心血管疾病存在的問題,一、是認識上有誤區(qū) 二、是使用率低(約40％) 三、是應用不規(guī)范 四、是選擇種類不當，未能根據(jù)臨床證據(jù)，選用已證實對患者有效和有益的藥物。,β1和β2受體組織分布及其介導的生理作用,β1和β2受體組織分布及其介導的生理作用,組 織 受 體 作 用 心臟-竇房結 β1，β2 加快心率 心臟-房窒結 β1，β2 加快傳導 心臟-心房 β1，β2 增強收縮 心臟-心室 β1，β2 增強收縮、傳導和心室起搏點自律性 動脈 β2 血管擴張 靜脈 β2 血管擴張 骨骼肌 β2 血管擴張,收縮力增強,糖原分解,K+攝取 肝 β2 糖原分解,糖異生 胰(β細胞) β2 胰島素和胰高血糖素分泌 脂肪細胞 β1 脂肪分解 支氣管 β2 支氣管擴張 腎 β1 分泌腎素 膽囊和膽管 β2 松弛 膀胱逼尿肌 β2 松弛 子宮 β2 松弛 胃腸道 β2 松弛 神經(jīng)末梢 β2 促進去甲腎上腺素分泌 甲狀旁腺 β1，β2 甲狀旁腺素分泌 甲狀腺 β2 T4-T3轉變,,,,β阻滯劑分類（1）,（1）非選擇性： 競爭性阻斷β1和β2腎上腺素能受體； （2） β1選擇性： 對β1受體有更強的親和力。選擇性為劑量依賴，大劑量使用將使選擇性減弱或消失。但有些β阻滯劑具有微弱的激活反應稱之為內(nèi)在擬交感活性,能同時刺激和阻斷β腎上素能受體。 （3）α1和β阻滯劑 一些β阻滯劑具有外周擴血管活性。介導機制為阻斷αl腎上腺素能受體(如卡維地洛、阿爾馬爾、拉貝洛爾),或激活β2腎上腺素能受體(如塞利洛爾)?；蚺c腎上注素能受體無關的機制(如布新洛爾、萘比洛爾〉。,β阻滯劑分類（2）,β阻滯劑亦可分為脂溶性和水水溶性。脂溶性β阻滯劑(如美托洛爾、普萘洛爾、噻瑪洛爾》 水溶性β阻滯劑(如阿替洛爾)胃腸道吸收不完全,以原型或活性代謝產(chǎn)物從腎臟排泄；與其他肝代謝藥物無相互作用,甚少穿過血腦屏障,當腎小球濾過率(老年、腎功能障礙) 時,半衰期延長:,非選擇性β阻滯劑 卡替洛爾(carteolol) 納多洛爾(nadolol) 噴布洛爾(penbutolol) 吲哚洛爾(pindolol) 普萘洛爾(proprnolol) 索他洛爾(sotalol) 噻嗎洛爾(timolol) 選擇性β1阻滯劑 美托洛爾（motoprold） 醋丁洛爾(acebutold) 阿替洛爾(扯endd) 倍他洛爾(betaxdd) 比索洛爾(bhoprold) 塞利洛爾(celipr。ld) 艾司洛爾(esnlold) 萘比洛爾(ne訌bdd) α1和β阻滯劑 布新洛爾(bu。rlddd) 卡維地洛(carvedilol) 拉貝洛爾(labetal。l) 阿爾馬爾(dmarl),,β阻滯劑分類,,藥理學及作用機制,β阻滯劑作用機制復雜。尚未完全闡明。不同藥物的作用機制可能有很大差別。對抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質(zhì)毒性尤其是通過β1受體介導的心臟毒性作用,是此類藥物發(fā)揮心血管保護效應的主要機制。,?-受體阻滯劑的藥理學差異,◆ 三種主要差異 - 心臟選擇性（?1） - 脂溶性 - 內(nèi)在擬交感活性（ISA） ◆ 這些差異可表達為死亡率的高低 - 親脂性 / 心臟選擇性 / 無ISA,倍他洛克個體化足量應用提高患者生存率,心率的重要性,1、心率是心肌耗氧量的最主要決定因素，心率越快，心肌耗氧量越多。 2、心率減慢可增加心肌缺血闌值，改善心肌做功。 3、心率是心血管病的獨立危險因素的證據(jù)既來自大量Cohort(有相同統(tǒng)計要素的一組人)研究也來自前瞻性雙盲臨床試驗，但這一重要問題迄今未受到臨床醫(yī)師應有的重視。,,倍他洛克有效降低心率,不良反應,I.心血管系統(tǒng): 2.代謝系統(tǒng): 3.呼吸系統(tǒng) 4.中樞神經(jīng)系統(tǒng): 5.性功能 6.撤藥綜合征:,禁用或慎用的情況,支氣管痙攣性哮喘 癥狀性低血壓 心動過緩(＜60次/min)或二度二型以上房室傳導阻滯 HF合并顯著水鈉潴留需要大劑量利尿劑 血 液動力學不穩(wěn)定需要靜脈使用心臟正性肌力藥物等 對其他的絕大多數(shù)心血管病患者β阻滯劑治療利大于弊。,吸煙血脂異常糖尿病,高血壓,肥胖糖尿病,心肌梗死,左心室肥大,收縮功能障礙,舒張功能障礙,心衰,住院死亡,β阻滯劑,倍他洛克抑制交感興奮，降低心血管事件鏈危險因素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎素-血管緊張素-醛固（RAS）,交感神經(jīng)系統(tǒng)SNS激活去甲腎上腺素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心衰,,心力衰竭時神經(jīng)體液調(diào)節(jié)變化及β阻滯劑在心力衰竭的應用作用機制（慢性收縮性HF）,心肌損害、心肌肥厚，凋亡，缺血心律失常，纖維化,后負荷增加,前負荷增加,水鈉潴留,外周阻力增加,心力衰竭患者交感神經(jīng)活動過渡增強，導致小血管收縮，心率加快，促使心肌肥厚，兒茶酚胺活性增加。 β阻滯劑降低交感神經(jīng)活性，防止心肌β1受體暴露于過多的兒茶酚胺下，從而使心肌β1受體密度恢復正常，改善心肌收縮力。,,β阻滯劑在心力衰竭的應用作用機制（慢性舒張性HF）,舒張性HFI臨床上較多見于老年女性,常合并高血壓伴左室肥厚(約BO%)、糖尿病、心房顫動、冠心病等 目前尚無評估β阻滯劑對舒張性HF治療效果的大型臨床試驗,僅有少數(shù)小樣本研究,且大多未能得出肯定性的結論,故此類患者應用β阻滯劑是經(jīng)驗性的,主要依據(jù)是β阻滯劑具有減慢心率和改善心肌缺血的有益作用,可降低HF患者心臟性猝死率和改善預后,以及對于可導致舒張性HF的基礎疾病如高血壓、冠心病、肥厚型心肌病等均可作為一線用藥。,β阻滯劑在心力衰竭的應用,1、所有的慢性收縮性HF、NYHA Ⅱ~Ⅲ級或I級伴LVEF(00%患者均需終身應用β阻滯劑,除非有禁忌證或不能耐受。NYHAⅣ級患者在病情穩(wěn)定后,在專科醫(yī)師指導下也可應用。 2、有液體潴留的患者必須先應用利尿劑,待液體潴留清除、處于體重穩(wěn)定的“干重”狀態(tài)方可應用。此時可先用ACEI,也可先用β阻滯劑,重要的是應盡早使兩者合用,以改善患者預后。 3、推薦應用美托洛爾緩釋片或平片、比索洛爾或卡維地洛。從極小劑量起始:美托洛爾緩釋片12.5mg/d或平片6.25-12.5 mg每日2~3次,比索洛爾1.25 mg/d,卡維地洛3.125 mg每日2次。逐漸增加劑量,每2~4周劑量加倍。 4、患者對β阻滯劑耐受劑量的監(jiān)測指標是清晨靜息心率,應在55-65次/min,不宜低于55次/min。 5、β阻滯劑可用于舒張性HF,尤其適用于伴高血壓和左室肥厚、MI、有快速性心房顫動而需要控制心室率的患者。,β阻滯劑在心力衰竭應用的注意事項,(1)有支氣管痙攣性疾病、心動過緩(基礎心率低于60次/min)、二度或以上房室傳導阻滯,屬禁忌證,不能應用; (2)有明顯液體潴留,需大量利尿者,暫時不能應用; (3)應用過程中需密切監(jiān)測有無低血壓、液體潴留或HF惡化、心動過緩或房室傳導阻滯等,并酌情調(diào)整劑量。,原發(fā)性高血壓血壓升高重要機制,交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導致原發(fā)性高血壓患者血壓升高和靶器官損害的重要機制。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后通過多種途徑升高血壓, ①增加腎血管阻力,促進腎素釋放,后者進一步激活RAAs; ②促進抗利尿激素分泌導致水鈉潴留; ③使血管壁的張力和對鈉的通透性增加,并使血管對收縮血管物質(zhì)的敏感性增加,從而增高外周血管阻力; ④產(chǎn)生對心臟的正性變時及變力作用而導致心排血量增加,β阻滯劑在高血壓應用的作用機制,β阻滯劑通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用,主要降壓機制涉及降低心排血量,通過減少腎素分泌而抑制RAAs,以及改善壓力感受器的血壓調(diào)節(jié)功能等。β阻滯劑還可通過降低交感神經(jīng)張力而預防兒茶酚胺的心臟毒性作用,通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAAs的激活而發(fā)揮全面心血管保護作用。因此,β阻滯劑用于高血壓的治療有堅實的理論基礎。,β阻滯劑在高血壓應用的作用機制,(一)主動脈夾層 β阻滯劑主要通過阻斷細胞膜上的β受體,降低心輸出量,減慢心率,阻斷由于交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、去甲腎上腺素釋放造成的血管收縮作用,從而降低高血壓,減小脈壓;通過降低心肌收縮力和收縮速率(dp/dt)、減慢心率,從而減少主動脈壁的剪切力。有效的β阻滯劑應用是主動脈夾層藥物治療重要組成部分。β阻滯劑通過降低血壓和減少(dp/dt)可以延緩腹主動脈瘤擴張。,β阻滯劑在高血壓應用的作用機制,(二)ACS 高血壓急癥合并ACS時β阻滯劑既可減慢心率又可降低血壓,減少心肌需氧量。,β阻滯劑在高血壓的應用,1、β阻滯劑是初始和長期應用的降壓藥物之一,可單用或與其他降壓藥合用。 2、無并發(fā)癥的年輕高血壓患者可積極考慮應用β阻滯劑;合并下列情況的高血壓患者應優(yōu)先使用β阻滯劑:快速性心律失常(如竇性心動過速、心房顫動)、冠心病(如心絞痛、MI后)、慢性HF,以及交感神經(jīng)活性增高如伴焦慮緊張等精神壓力增加、圍手術期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲狀腺功能亢進的患者。 3、推薦應用無內(nèi)在擬交感活性、β1受體選擇性較高,或兼有α受體阻滯擴血管作用的β阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。這些藥物對代謝影響小,不良反應少,可較安全用于伴糖尿病、COPD以及外周血管疾病的高血壓患者。 4、β阻滯劑和長效二氫吡啶類鈣拮抗劑合用是目前推薦的降壓藥物聯(lián)合方案之一;β阻滯劑和ACEI(或ARB)聯(lián)合適用于高血壓合并冠心病患者。,心率過快致高血壓患者心血管死亡風險增加,MAPHY研究：倍他洛克顯著降低高血壓患者的總死亡風險,MAPHY研究：倍他洛克顯著降低高血壓患者的心源性猝死風險,β阻滯劑在冠心病的應用,1、所有的穩(wěn)定性冠心病尤其勞力性心絞痛患者需應用β阻滯劑;伴陳舊性MI、HF或高血壓者應優(yōu)先使用。首選β1受體阻滯劑,口服從小劑量(約相當于目標劑量1肛)開始,逐漸遞增,使靜息心率降至55-60次/min。 2、β阻滯劑抗心絞痛的目標劑量為:美托洛爾平片25-75mg每日2次,或緩釋片50~150mg每日1次;比索洛爾5~10mg每日1次;阿替洛爾12.5-50 mg每日2次;普萘洛爾20~80mg每日2~3次。 3、ST段抬高的MI急性期口服β阻滯劑適用于無禁忌證的所有患者。靜脈應用β阻滯劑適用于較緊急或嚴重的狀況如急性前壁MI伴劇烈的缺血性胸痛或顯著的高血壓,其他處理未能緩解且無禁忌證的患者。 4、ST段抬高的MI急性期β阻滯劑口服方法同穩(wěn)定性冠心病;靜脈給藥多選擇美托洛爾,首劑2,5mg緩慢靜注(5~10min),必要時30 min后可重復1次。亦可考慮用艾司洛爾、拉貝洛爾靜脈制劑。末次靜脈給藥后應以口服制劑維持。 5、非ST段抬高的ACS應用β阻滯劑的適應證和方法與ST段抬高的MI相仿。 6、所有的冠心病患者均應長期應用β阻滯劑作為二級預防。ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌證不能使用,則在出院前應再次評估,盡量應用β阻滯劑,以改善預后。,β阻滯劑在冠心病應用的注意事項,β阻滯劑前必須評估患者有無下列禁忌證: (1)有HF臨床表現(xiàn)(如Ki11ip≥Ⅱ級)。 (2)伴低心排出量狀態(tài)如末梢循環(huán)灌注不良。 (3)伴心原性休克較高風險(包括年齡＞70歲、基礎收縮壓＜110mm Hg、心率＞110次/min等),以及二、三度房室傳導阻滯。有禁忌證的患者不得應用β阻滯劑尤其不得靜脈應用β阻滯劑。,倍他洛克顯著降低心?；颊叩拈L期死亡率,倍他洛克顯著降低穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)作風險,倍他洛克顯著降低心?；颊叩拟里L險,倍他洛克改善心?；颊哳A后,β阻滯劑在心律失常的應用,β阻滯劑是惟一能降低心臟性猝死而降低總死亡率的抗心律失常藥物。 其應用指征作為I類推薦的有:部分竇性心動過速、圍手術期心律失常、心房顫動伴快速心室反應、室性心動過速風暴、交感神經(jīng)興奮引發(fā)的快速性心律失常,以及某些類型長QT綜合征等,β阻滯劑在心律失常的應用,1、竇性心動過速:因此種心律失常而有臨床癥狀,尤其伴焦慮、MI后、HF、甲狀腺功能亢進和β受體功能亢進狀態(tài)。 2、室上性快速性心律失常:如房性早搏、局灶性房性心動過速、房室結折返性心動過速、陣發(fā)性室上性心動過速、局灶性交界性心動過速或非陣發(fā)性交界性心動過速。 3、室性心律失常:與交感神經(jīng)興奮相關的室性心律失常,與AMI、圍手術期及HF相關的心律失常,室性早搏,持續(xù)性室性心動過速,預防各種原因所致嚴重的心律失常和心臟性死亡,長QT綜合征(尤其I型和Ⅱ型),以及兒茶酚胺相關多形性室性心動奪速。,β阻滯劑在心律失常的應用,4、心房撲動:不能轉復心房撲動,但能有效減慢心室率。 5、心房顫動: (1)控制心房顫動急性期心室率很有效,艾司洛爾和美托洛爾可靜脈應用,起效快。 (2)口服可長期控制心房顫動心室率。 (3)可促使心房顫動轉復為竇性心律和維持竇性心律。 6、起搏器或ED置入后。,β阻滯劑在其他心血管疾病或臨床狀況的應用,一、 擴張型心肌病 二、肥厚型心肌病 三、二尖瓣脫垂綜合征 四、心肌橋 五、妊娠 1、妊娠合并高血壓 2、妊娠合并HF 3、妊娠期應用β阻滯劑的安全性 六、甲狀腺功能亢進 七、非心臟手術的圍手術期（見后）,β阻滯劑在非心臟手術圍手術期應用的作用機制,β阻滯劑降低非心臟手術圍手術期心臟并發(fā)癥和死亡率的作用機制是多方面的: (1)控制血壓和心率,任何原因引起的高血壓或心動過速都不利于心肌供氧,β阻滯劑可使血壓和心率達到理想范圍。(2)抑制心律失常,β阻滯劑是惟一能降低合并結構性心臟病心律失?；颊咚劳雎实乃幬?對術中發(fā)生的室上性和室性心律失常都有治療作用。 (3)預防心肌缺血和MI。 (4)穩(wěn)定心功能。 (5)近年來發(fā)現(xiàn)β阻滯劑具有抗氧化、抗血小板和抗細胞毒性作用,也有利于減少圍手術期心臟并發(fā)癥的發(fā)生。,,,琥珀酸美托洛爾,緩釋膜,基質(zhì),,,HG,琥珀酸美托洛爾緩釋片 （倍他樂克?緩釋片；倍他樂克ZOK）,藥物核心,微囊,片劑,,,美托洛爾ZOK ?緩釋片: 多單元微囊系統(tǒng),Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,(dividable),,片劑在胃內(nèi)迅速崩解 (<10分鐘) ，微囊分散于胃腸道,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,包被的美托洛爾微囊,,倍他樂克?緩釋片－藥物釋放原理,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,包繞聚合膜的固態(tài)藥物核心,,固態(tài)藥物：琥珀酸美托洛爾,飽和藥物溶液穩(wěn)定釋放藥物（zero-order）,,飽和藥物溶液,,不飽和藥物溶液，藥物釋放速率下降,不飽和藥物溶液,,,,? 血藥濃度平穩(wěn)、波動小 在有效治療閾范圍內(nèi) 保持理想的選擇性 ?1-阻滯效應 ? 降壓 T:P ratio 89% ? 藥后18h～24h 的?1阻滯作用強 有利于控制血壓晨峰 ? 給藥次數(shù) ? ，改善病人的依從性 ? 不良反應 ? ? 對糖代謝影響更小 ? 對氣道阻力干擾更低 ? 中樞不良反應更少 ? 疲勞感顯著降低,倍他樂克?緩釋片（Betaloc ZOK） 特點,不同制劑的臨床應用,? 酒石酸美托洛爾平片適用于－－ ? UA/ACS、NSTEMI 、STEMI 的初始治療 ? 心衰患者一直在應用酒石酸美托洛爾平片或 不能承擔琥珀酸美托洛爾緩釋片的費用 琥珀酸美托洛爾緩釋片適用于－－ ? 除上述情況以外的所有患者 ? 一旦血液動力學穩(wěn)定，應盡早使用,,? 心率是公認的 ?1-阻滯的指標 心率達標：清晨靜息心率減慢到55～60次/分 UA/ACS清晨靜息心率減慢到50～60次/（ ?1-受體有效阻滯）以此劑量長期維持 ? 美托洛爾緩釋片起始劑量應為47。5mg qd.每隔1～2周上調(diào)劑量 心衰患者起始劑量應為11.875mg qd.每隔2～4周上調(diào)劑量 ? 長期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）： 劑量每周減半一次，降至47.5mg qd或最小量后，至少維持10天,Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386,有效的?1 -阻滯 （effective ?1- blockade）,倍他樂克緩釋片面24小時平穩(wěn)釋放，避免血藥濃度波動,倍他樂克緩釋片服藥后第24小時持續(xù)平穩(wěn)降壓,倍他樂克緩釋片24小時穩(wěn)定心率,倍他樂克緩釋片服藥后第24小時降低心率優(yōu)于比索洛爾,倍他樂克緩釋片24小時治療窗內(nèi)的β1受體阻滯作用,倍他洛克對糖脂代謝無明顯影響,倍他樂克緩釋片的用藥方案,*伴有左室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭，與ACEI、利尿劑、也許還有洋地黃類藥物聯(lián)合應用,倍他樂克緩釋片治療高血壓、心絞痛和慢性心衰的用藥方案如圖中所示：高血壓患者的推薦初始治療劑量為47.5-95mg，每日一次，對于服用95mg無效的患者可以合用其他降壓藥物最好是利尿劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑，或者增加劑量。心絞痛患者的推薦劑量為95-190mg，一天一次需要時可以合用硝酸酯類藥物或增加劑量。 倍他樂克緩釋片可用于癥狀穩(wěn)定的心衰患者中，與ACEI、利尿劑、可能還有洋地黃類藥物聯(lián)合治療。對于NYHA II級的穩(wěn)定性心衰患者，在治療起始2周內(nèi)，倍他樂克緩釋片推薦的起始劑量為23.75mg，一天一次，2周后劑量可增至47.5mg一天一次，此后每2周劑量可加倍，達到目標用量為190mg一天一次或最大可耐受劑量。對于心功能NYHA III-IV級的患者推薦第1周的劑量為11.875mg（23.75mg片的半片），一天一次。1－2周后劑量可加至23.75mg，一天一次，再過2周后，劑量可增至47.5mg，一天一次，此后每2周劑量可加倍，達到目標用量為190mg一天一次或最大可耐受劑量。,臨床用藥的劑量轉換原則,一天二次,多項研究顯示，倍他樂克用于冠心病患者時，100-200mg/天可以達到理想的心臟保護作用。鑒于緩釋片和平片在等劑量下有著相似的藥效曲線下面積，所以，現(xiàn)有使用倍他樂克平片希望改用緩釋片的病人，建議遵循1：1的足劑量轉換原則。例如：平片25mg 一天二次轉換為緩釋片47.5mg 一天一次，平片50 mg 一天二次則轉換為緩釋片 95 mg一天一次，平片100mg一天二次轉換為緩釋片190mg 一天一次。 服用其他β受體阻滯劑的患者可以按照等效日劑量進行轉換，如比索洛爾10mg一天一次轉換為倍他樂克緩釋片95mg一天一次，卡維地洛25mg一天二次轉換為倍他樂克緩釋片190mg一天一次。,結束語,β阻滯劑的合理應用不僅需知識、經(jīng)驗和技能，而且也是一種藝術。,