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1、阿帕替尼的不良反應機制及處理 抗腫瘤藥物常見不良反應阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介阿帕替尼不良反應及處理方法 主 要 內(nèi)容 1 抗腫瘤藥物常見不良反應2 阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介3 阿帕替尼不良反應及處理方法 主 要 內(nèi)容 u化 療 藥 物u分 子 靶 向 藥 物 常 用 抗 腫 瘤 藥 物 類 別 整體不良反應的分級（NCI-CTCAE4.03標準） 1級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，不需要治療 2級：中度 ，最小的、局部的或侵入性治療指征；年齡相關的工具性日常生活活動受限（做飯、買物、使用電話、理財?shù)龋?3級： 重度或醫(yī)學事件但不立即危及生命；住院或延長住院時間；致殘；自立性生活活動受限（洗澡穿衣脫衣、

2、進食、入廁、服藥等）。 4級： 危及生命，需緊急治療。 5級：死亡 必須明確的將2級和3級的不良反應進行區(qū)別 低級反應（1、2級）：可耐受且易控制 出現(xiàn)嚴重不良反應（3、4級），應立即停止相關治療 當嚴重不良反應緩解或降至1級以下時，應適當減低藥物劑量重新開始治療 對有多種并發(fā)癥的老年患者更應密切關注治療性相關不良反應的發(fā)生情況整體不良反應分級的處理 拓撲異構酶抑制劑烷化劑類紫杉類長春堿類抗代謝藥 化 療 藥 物 作 用 機 制 化 療 藥 物 主 要 的 不 良 反 應 胃 腸 反 應 ： 惡 心 、 嘔 吐 、 口 腔 潰 瘍 、 腹 瀉 等 骨 髓 抑 制 ： 中 性 粒 細 胞 減 少

3、 、 血 小 板 減 少 、 貧 血 等 腎 毒 性 及 膀 胱 毒 性 ： 腎 實 質 損 傷 和 泌 尿 道 刺 激 反 應 等 肝 毒 性 ： 肝 細 胞 功 能 障 礙 、 靜 脈 阻 塞 性 肝 病 和 慢 性 肝 纖 維 化 等 心 臟 毒 性 ： 竇 性 心 動 過 速 、 心 律 失 常 、 充 血 性 心 肌 病 等 肺 毒 性 ： 間 質 性 肺 炎 和 肺 纖 維 化 等 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 毒 性 ： 感 覺 異 常 、 感 覺 障 礙 、 躁 動 、 抑 郁 、 嗜 睡 等 過 敏 反 應 ： 皮 疹 、 瘙 癢 、 血 管 性 水 腫 , 支 氣 管 痙 攣 , 低 血

4、 壓 等 其 他 毒 性 ： 皮 膚 毒 性 反 應 如 皮 疹 、 手 足 綜 合 癥 ； 栓 塞 性 靜 脈 炎化療藥物不良反應的處理.中國醫(yī)刊.2008年第43卷第4期.Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1 靶 向 藥 物 的 作 用 機 制 分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應及其處理對策.腫瘤藥學2014年2月第4卷第1期. 靶 向 藥 物 的 主 要 不 良 反 應SAE發(fā)生率低于化療 抗 血 管 生 成 靶 向 藥 物 作 用 機 制 -VEGF/VEGFR Ferrara N,

5、Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974. 配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細胞 可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs例如：阿帕替尼抑制 VEGF的抗體 VEGF 抗 VEGFR藥 物 不 良 反 應 發(fā) 生 機 制 傷口愈合不良 高血壓 動脈血栓 心衰 蛋白尿 抗 血 管 生 成 藥 物 的 主 要 不 良 反 應 高 血 壓 蛋 白 尿 手 足 綜 合 癥 出 血 傾 向 2 阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介3 阿帕替尼不良反應及處理方法 主 要 內(nèi)容抗腫瘤藥物常見不良反應1 阿帕替尼作用機制示意圖Ferrara N,et al

6、. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74 阿 帕 替 尼 高 度 選 擇 性 競 爭 細 胞 內(nèi) VEGFR-2的 ATP結 合 位 點 阿 帕 替 尼 不 良 反 應 不 良 事 件 組 間 差 異 不 顯 著阿帕替尼(N=176) 安慰劑(N=91)全部不良事件 98.3% 90.1%嚴重不良事件 15.3% 16.5%與藥物相關的SAE 6.6% 6.2% 死亡或轉歸死亡的嚴重不良事件 12.1% 8.5% Data on file 1-4級 不 良 事 件 發(fā) 生 率 ASCO 2014.Abstract #4003 3/4級 不 良 事 件 發(fā) 生

7、率 ASCO 2014.Abstract #4003 在腫瘤治療中，重點關注的3，4級不良事件有統(tǒng)計學差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關注不良事件 出血 發(fā)生率略低于對照組，無顯著差異 AE名稱（I-IV級） Apatinib Ph (GC) SunitinibPh III (GIST) PazopanibPh III (RCC) SorafenibPh III (GIST) AxitinibPh III (RCC) RegorafenibPh III (mCRC)n=176 n=202 n=290 n=355 n=359 n=500骨髓抑制中性粒細胞減少 37.5% 53% 36% - -

8、 3%血小板減少 25.0% 38% 35% 14.9% 15.0% 41%貧血 25.0% 26% 55% 51.6% 34.7% 79%心臟毒性急性心梗 0.6% - 3% - - 0.6%LVEF下降 - 10% - - - -腸梗阻 1.1% - - - - -蛋白尿 47.7% - 10% 7.3% 10.9% 60% 肝臟毒性轉氨酶升高 27.8% 39% 67% 24.8% 21.8% 65%總膽紅素升高 24.4% 16% 37% - - 45%高血壓 35.2% 15% 40% 29.0% 40.4% 30%手足綜合癥 27.8% 14% 5% 28.7% 27.3% 45%

9、 III期 臨 床 結 論 安 全 性 與 同 類 藥 相 當 4.5% 3.4%7.6% 3.4%6.2% 2.3%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0% 高 血 壓 出 血 阿 帕 替 尼Ramucirumab貝 伐 單 抗高 血 壓 與 出 血 的 發(fā) 生 率 與 同 類 相 當發(fā)生率 藥 物 暴 露 及 劑 量 調 整 阿 帕 替 尼 不 良 事 件 和 劑 量 調 整 多 發(fā) 生 在 第 2，3周 期 阿帕替尼(N=176) 安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月 2.9 (2.70個月) 1.9 (1.77個月)因不良事件調整劑量

10、劑量調整 (n,%) 37 (21.0) 3 (3.3) 平均用藥強度 (%) 86.2 86.5 Data on file 阿 帕 替 尼 組 藥 物 暴 露 時 間 明 顯 長 于 安 慰劑 組 阿 帕 替 尼 與 同 類 靶 向 藥 物 安 全 性 相 當 多 數(shù) 不 良 事 件 發(fā) 生 可 預 期 、 可 耐 受 、 可控 制 、 可 逆 轉 安 全 性 小 結 3 阿帕替尼不良反應處理方法2 阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介1 主 要 內(nèi)容抗腫瘤藥物常見不良反應 阿帕替尼不良反應u 高血壓u 蛋白尿u 手足綜合征u 腹瀉u 骨髓抑制u 出血u 心臟毒性u 肝臟毒性 高血壓 NCI-CTC分級

11、臨床表現(xiàn)及降壓治療1級高血壓前期（收縮壓120-139mmHg，舒張壓80-89mmHg）。無須進行干預2級反復或持續(xù)性（ 24小時）有癥狀的收縮壓血壓增高20mmHg，或以前血壓處于正常范圍，但本次測量血壓140/90mmHg?？梢允褂靡环N抗高血壓藥物進行治療3級 160/100mmHg，需要一種以上抗高血壓藥物或比以前更高強度的治療 4級危及生命(例如高血壓危象)u預 防 與 監(jiān) 測 ： 阿 帕 替 尼 相 關 高 血 壓 多 在 服藥 后 2周 左 右 出 現(xiàn) ， 密 切 監(jiān) 測患 者 高 血 壓 發(fā) 展 與 惡 化 的 情況高 血 壓 患 者 在 開 始 阿 帕 替 尼治 療 前 ，

12、血 壓 應 得 到 適 當 控制 （ 150/100mmHg） ， 但不 推 薦 使 用 預 防 性 降 壓 治 療 高血壓的監(jiān)測與分級處理 大部分高血壓可通過口服抗高血壓藥充分控制，但應根據(jù)患者臨床情況選擇和調整降壓藥物的使用 如：血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI：如福辛普利10mg qd；貝那普利10mg qd 等）、血管緊張素2受體拮抗劑（ARB：如氯沙坦50mg qd、纈沙坦80mg qd 等）、利尿劑（如雙氫克尿噻等）、受體阻滯劑（如美托洛爾等） 不建議使用利尿劑 如果患者存在蛋白尿、慢性腎功能不全或代謝綜合征，應給予ACEI或ARB；接受CYP450抑制劑治療的患者不宜選擇非二氫吡

13、啶類鈣離子拮抗劑（維拉帕米及地爾硫卓 ） 高血壓的處理：降壓治療 1級 ：限鹽(10g/d)、脂肪，戒煙、不過量飲酒；監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼 2級： 逐步口服降壓治療，長期控制穩(wěn)定后逐漸減量，不得隨意停藥；監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼 3級 ：聯(lián)用2種降壓藥、限鹽(5g/d)，暫停用阿帕替尼并監(jiān)測血壓，如血壓可控，可降低劑量服用 4級： 積極處理高血壓，永久停藥高 血 壓 時 阿 帕 替 尼 如 何 選 擇 ？ 蛋白尿 u機制：尚未完全闡明有研究認為VEGF-VEGFR信號傳導通路調節(jié)腎小球血管通透性，蛋白尿的發(fā)生可能與抗VEGF治療后引起的腎小球濾過屏障損傷有關VEGF由足突細胞產(chǎn)生，通過

14、VEGFR-2作用于內(nèi)皮細胞，對于維持正常的濾過功能有重要作用；VEGF抑制后引起內(nèi)皮細胞腫脹、脫落和足細胞功能異常，同時還可以形成血栓性微血管病，導致正常濾過功能喪失，最終蛋白尿發(fā)生。腎小管上皮細胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失，引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低蛋 白 尿 發(fā) 生 機 制 u預防與監(jiān)測：蛋白尿多在服藥后3周左右出現(xiàn)，一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見密切監(jiān)測尿常規(guī)（最初2個月內(nèi)，每2周檢查1次；之后每4周檢查1次）、腎功能，腎功能不全3期或以上患者慎用蛋 白 尿 監(jiān) 測 等級 表現(xiàn) 處理建議1級 蛋白尿（+）或24小時尿蛋白定量1.0g 同劑量繼續(xù)治療，根據(jù)臨床提示監(jiān)測2級 尿蛋白

15、（+）或24小時尿蛋白定量1.0g3.4g ACEI/ARB藥物干預監(jiān)測24h尿常規(guī)和尿蛋白定量同劑量繼續(xù)服用阿帕替尼蛋 白 尿 分 級 及 處 理 等級 表現(xiàn) 處理建議3級 24小時尿蛋白定量 3.5g 暫停用藥藥物干預密切監(jiān)測24h尿蛋白定量 24h尿蛋白定量2.0g后，原劑量服用阿帕替尼 若再次出現(xiàn)3級蛋白尿，需再次暫停用藥至24h尿蛋白定量2.0g，下調一個劑量服用阿帕替尼 第3次出現(xiàn)3級蛋白尿，需再下調一個劑量服用阿帕替尼如果2次減量后仍發(fā)生3級蛋白尿，終止治療蛋 白 尿 分 級 及 處 理 正 確 的 選 擇 中 成 藥 手足綜合征 手足綜合征分級分級 定 義1級 輕微皮膚改變（紅

16、斑，水腫，角化過度）伴感覺異常，不痛，感覺不適，不影響正常生活2級 皮膚改變（紅斑，腫脹，角化過度），疼痛，影響日常生活3級 重度皮膚改變（剝落，潰瘍，水泡，出血，水腫，角化過度），疼痛，嚴重不適，無法工作或進行日?；顒踊?本 治 療 :含 10%尿 素 成 分 的 油 脂 軟 膏 或 乳 液 ， 若 過 角化 ， 應 使 用 含 35-40%尿 素 成 分 的 軟 膏 ； 必 要 時 局 部 使 用 抗 真 菌 或 抗 生 素 ， 口 服 鎮(zhèn) 痛 藥 治 療 阿帕替尼相關的手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生；預防性使用維生素B6(200mg/d)和COX 2抑制劑或可減輕手足綜合征 避免手足皮

17、膚的刺激和摩擦，包括溫度變化（日曬、熱水）、不合適的鞋或手套，過度運動和勞動等 加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護膚品手 足 綜 合 癥 預 防 與 監(jiān) 測 手足皮膚反應常規(guī)處理 Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524. 一般治療：加強皮膚護理，避免繼發(fā)感染避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑對癥治療：局部使用含尿素，皮質類固醇軟膏或潤滑劑，必要時使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：10%的尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時間的延長，癥狀可能逐漸緩解 1：繼續(xù)服用阿帕替尼

18、 2級：暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼 3級：暫停用藥，積極治療，當小于等于1級時，下調一個劑量服用阿帕替尼 連續(xù)出現(xiàn)3次2級的手足綜合征，且有加重趨勢的，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)2級的手足綜合征，可下調一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥手 足 綜 合 征 時 阿 帕 替 尼 如 何 選 擇 ？ 中 醫(yī) 藥 治 療 荊 防 四 物 湯 加 減 ， 并 配 合 自 擬 皮 膚 外 洗 方 ， 常 獲 良 效 。 加 味 荊 防 四 物 湯 ： 荊 芥 10 g、 防 風 10 g、 生 地 黃 20 g、 赤 芍 10 g、 當 歸 10 g、 川

19、 芎 10 g、 白 鮮 皮 15 g、 紫 草 10 g、 蟬 蛻 10 g、 甘 草 6 g。 每 日 一 劑 ， 水 煎 服 。 皮 膚 外 洗 方 ： 銀 花 藤 30 g、 野 菊 花 15 g、 紫 花 地 丁 30 g、 蚤 休 30 g、 五 倍 子 15 g、 地 膚 子 15 g、 牡 丹 皮 30 g、 赤 芍 30 g， 煎 取 1 000 mL， 局 部 皮 膚 外 洗 ， 每 日 2 次 。 腹 瀉 腹瀉分級分級*說明1與基線相比大便次數(shù)增加4 次/天2與基線相比大便次數(shù)增加46 次/天 ，需要靜脈補液24 小時3每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需

20、要靜脈補液超過24小時，需要住院治療4出現(xiàn)有生命危險，例如血液動力學紊亂 *NCI CTCAE v3 腹 瀉 常 表 現(xiàn) 為 次 數(shù) 增 加 的 稀 便 ， 且 多 為 1 2級 u預防與監(jiān)測： 應評估是否合并了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因 密切監(jiān)測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改變 腹 瀉 預 防 與 監(jiān) 測 避免 可 能 加 重 腹 瀉 的 食 物 (辛 辣 ， 油 膩 和 咖 啡 因 ) 保 證 液 體 以 避 免 脫 水 （ 但 避 免 餐 后 1小 時 內(nèi) 飲 水 ） 輕 度 腹 瀉 易 控 制 ， 對

21、 癥 治 療 或 短 期 的 洛 哌 丁 胺 即 可 緩 解 ， 幾 乎不 需 調 整 劑 量 去 除 誘 因 后 ， 經(jīng) 靜 脈 補 液 、 抗 生 素 等 治 療 后 仍 存 在 的 腹 瀉 ， 需要 劑 量 調 整 1， 2級 ： 對 癥 治 療 ， 繼 續(xù) 服 用 阿 帕 替 尼 3級 ： 暫 停 用 藥 ， 積 極 治 療 ， 當 小 于 等 于 1級 時 ， 原 劑 量 4級 ： 暫 停 用 藥 ， 積 極 治 療 ， 當 小 于 等 于 1級 時 ， 下 調 一 個 劑 量腹 瀉 處 理 骨髓抑制 口 服 小 分 子 靶 向 抗 腫 瘤 藥 物 的 不 良 反 應 及 防 治 措

22、 施 . Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18) u中性粒細胞減少，嚴重降低者極為罕見 計數(shù)小于0. 5 109/L時，應用抗生素預防感染，保護隔離并停藥 發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療，可考慮應用集落刺激因子u血小板減少 一過性減少時(血小板計數(shù)小于50109/L)，可應用小劑量糖皮質激素或止血敏預防出血 血小板計數(shù)低于20 109/L，應考慮輸注血小板及激素（潑尼松等） 必要時應用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細胞介素-11，刺激巨核細胞的生長和分化當不良反應等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼 骨 髓 抑 制 的 處 理 出血 出

23、血 的 發(fā) 生 機 制抗 VEGFR可 引 起 和 血 栓 事 件 相 矛 盾 的 副 反 應 -出 血 ， 其 確 切 機 制 尚 未 清 楚 。VEGFR對 于 內(nèi) 皮 細 胞 更 新 和 未 成 熟 血 管 存 活 是必 須 的 。VEGFR抑 制 后 ， 可 導 致 內(nèi) 皮 細 胞 更 新 修 復 功 能喪 失 和 血 小 板 功 能 抑 制 ， 使 機 體 易 于 出 血 。而腫瘤相關出血可能與腫瘤壞死、空洞形成和侵蝕血管壁有關。 出血的監(jiān)測及處理u預防與監(jiān)測： 盡量排除出血風險高的患者（明確的胃腸道出血風險、6個月內(nèi)有消化道出血病史、凝血功能異常、具有出血傾向或正接受溶栓或抗凝治療

24、的患者）；對合并使用華法林抗凝的患者應常規(guī)監(jiān)測APTT和INR，并注意出血跡象；活動性出血，大手術30天內(nèi)或擇期手術之前，應暫緩本品使用 用藥期間所有病人都應監(jiān)測凝血功能，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，一般服藥1周后開始監(jiān)測 監(jiān) 測 ： 在 整 個 治 療 期 間 ， 對 所 有 患 者 密 切 監(jiān) 測 大 便 隱血 、 凝 血 指 標 、 血 壓 及 相 關 臨 床 癥 狀 體 征 等NCI-CTC級 別 程 度1級 輕 度 ， 不 需 要 干 預 治 療2級 出 現(xiàn) 癥 狀 ， 需 要 干 預 治 療3級 需 要 輸 血4級 出 現(xiàn) 危 及 生 命 的 后 果 ， 多 數(shù) 需 要 采 取緊

25、急 措 施5級 死 亡 出 血 的 監(jiān) 測 與 分 級 處 理 出血后阿帕替尼如何選擇？1，2級 ：對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3，4級： 建議暫停用藥，當不良反應小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3/4級不良反應，可下調一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良事件仍持續(xù)，建議停藥 心臟毒性 心臟毒性u預防與監(jiān)測： 推薦基線評估心血管風險因素、合并癥及LVEF 慢性心臟疾?。ㄐ膭舆^緩、電解質紊亂）患者應慎重選擇并定期監(jiān)測心電圖和電解質 用藥期間應注意嚴密監(jiān)測心電圖和心臟功能心臟毒性處理： 3，4級： 建議暫停用藥，如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應，可下調一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議

26、停藥 對于出現(xiàn) III,IV 級心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分數(shù)50%的患者建議停藥 肝臟毒性 u預防與監(jiān)測： 肝酶異常多數(shù)在服藥后第2周期開始發(fā)生 既往有肝臟疾病及肝功能不全患者用藥時應謹慎和密切監(jiān)測肝功能（建議用藥初2個月內(nèi)定期監(jiān)測肝功能，如每2周一次）u肝臟毒性處理： 3，4級轉氨酶和總膽紅素升高時，建議暫停用藥，同時需監(jiān)測血清轉氨酶及總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應，可下調一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥 多發(fā)生在肌酸激酶升高時。 機理：可能是肌肉纖維缺血所導致 處理：嚴重者減量或停藥。 輕度可給予理療或中藥活血化瘀補 腎治療。補充輔酶Q10和鈣片。 肌肉酸痛 小 結u是藥三分毒-關注療效，不忽視毒性u 多數(shù)不良事件發(fā)生可預期、可耐受、可控制 謝 謝 ！ 謝謝