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1、 論緒 第五章1-1:分析制藥工藝在整個(gè)制藥鏈中的地位與作用。 答：制藥工藝學(xué)的工程性和實(shí)用性較強(qiáng)， 加之藥品種類繁多，生產(chǎn)工藝流程 多樣，過程復(fù)雜。即使進(jìn)行通用藥物的生產(chǎn)，也必須避開已有專利保護(hù)，要有自 主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的工藝。制藥工藝作為把藥物產(chǎn)品化的一種技術(shù)過程是現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè) 的關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域，在新藥的產(chǎn)業(yè)化方面具有不可代替的作用；制藥工藝學(xué)是研究 藥的生產(chǎn)過程的共性規(guī)律及其應(yīng)用的一門學(xué)科， 包括制配原理，工藝路線和質(zhì)量 控制，制藥工藝是藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸， 對(duì)工藝的研究是加速產(chǎn)業(yè)化的一個(gè) 重要方面。 1- 2.提取制藥、化學(xué)制藥、生物技術(shù)制藥的工藝特點(diǎn)是什么，應(yīng)用的廠品范

2、圍 是什么？ 答：提取制藥工藝的特點(diǎn)：以化工分離提取單元操作組合為主， 直接從天然 原料中用分離純化等技術(shù)制配藥物； 應(yīng)用的產(chǎn)品范圍包括：氨基酸、維生素、酶、 血液制品、激素糖類、脂類、生物堿。 化學(xué)制藥工藝的特點(diǎn)：生產(chǎn)分子量較小的化學(xué)合成藥物為主，連續(xù)多步化學(xué)合成 反應(yīng)，隨即分離純化過程；應(yīng)用產(chǎn)品范圍包括；全合成藥物氯霉素，半合成藥物 多烯紫杉醇，頭抱菌素C等。 生物技術(shù)制藥工藝特點(diǎn)：生產(chǎn)生物技術(shù)制藥、包括分子量較大的蛋白質(zhì)、核酸等 藥物?；瘜W(xué)難以合成的或高成本的小分子量藥物。 生物合成反應(yīng)（反應(yīng)器，一步） 生成產(chǎn)物，隨后生物分離純化過程；應(yīng)用的產(chǎn)品范圍包括：重組蛋白質(zhì)、單元隆 抗體、

3、多肽蛋白質(zhì)、基因藥物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1- 3化學(xué)制藥產(chǎn)品一定申報(bào)化學(xué)制藥嗎？生物技術(shù)制藥產(chǎn)品一定申報(bào)生物制藥 嗎？為什么？舉例說明 答：化學(xué)制藥產(chǎn)品和生物制藥產(chǎn)品均不一定申報(bào)化學(xué)藥物和生物制藥制品： 有些藥物的生產(chǎn)工藝是由化學(xué)只要和生物技術(shù)制藥相互鏈接有機(jī)組成的。 如兩步 法生產(chǎn)維生素C,首先是化學(xué)合成工藝，之后是發(fā)酵工藝，最后是化學(xué)合成工藝； 有些藥物經(jīng)過化學(xué)合成工藝，最后是生物發(fā)酵工藝，如氫化可的松。 1- 4從重磅炸彈藥物出發(fā)，分析未來制藥工藝的趨勢(shì)。 答：重磅炸彈藥物是指年銷售收入達(dá)到一定標(biāo)注， 對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有特殊貢獻(xiàn) 的一類藥物。未來制藥工藝的趨勢(shì)：（1）主要

4、藥物的類型將會(huì)增加（2）研發(fā)投 入加大（3）企業(yè)并購與重組講促進(jìn)未來只要工藝的統(tǒng)一化（4）重磅炸彈藥藥物 數(shù)量增加，促進(jìn)全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。 1-5世界銷售收入排前十位的制藥是什么？它們屬于哪類藥物？采取的制藥工藝 是什么？ 答：（1）抗?jié)兯幬铮?19億美元），屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物，采取化學(xué)制藥 工藝，（2）降低膽固醇和甘油三酯藥物（217億美元），屬于生物合成藥物，采 取生物技術(shù)制藥工藝.（3）抗抑郁藥物（170億美元）屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物， 采用化學(xué)制藥工藝（4）非甾體固醇抗風(fēng)濕藥物（113億美元）屬于生物制品， 采用生物制藥工藝（5）鈣拮抗藥物（99億美元）屬于化學(xué)合成藥物，采用化學(xué) 合

5、成工藝（6）抗精神病藥物（95億美元）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，化學(xué)制藥工藝（7） 細(xì)胞生成素（80億美元）血液和造血系統(tǒng)藥物，化學(xué)制藥工藝（8） 口服抗糖尿 病藥物（80億美元）生物制藥，生物制藥工藝（9） ACE抑制藥（78億美元）化 學(xué)合成藥物，化學(xué)制藥工藝（10）頭抱菌素及其組合（76億美元）生物制品， 提取制藥工藝 1-6列舉出現(xiàn)頻率較高的制藥工藝技術(shù) 答：生物制藥技術(shù)發(fā)展迅速，出現(xiàn)頻率較高，該工藝包括微生物發(fā)酵制藥， 酶工程技術(shù)制藥，細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥 1-7化學(xué)藥物，生物藥物，中藥今年來增長(zhǎng)情況怎樣？ 答：隨著現(xiàn)代科技技術(shù)改造和發(fā)展， 世界正處于開發(fā)新藥過程中，而化學(xué)藥 物，生物藥

6、物，中藥今年來增長(zhǎng)依然迅速，起著主導(dǎo)作用，尤其是生物藥物為人 類提供了更加有效作用，在治療疾病方法中占據(jù)重要作用 第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 2- 1工藝路線設(shè)計(jì)有幾種方法，各有什么特點(diǎn)？如何選擇？ 答：（1）類型反應(yīng)法，類型反應(yīng)法是指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成 方法進(jìn)行合成工藝路線設(shè)計(jì)的方法。類型反應(yīng)法既包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成 通法，又包括官能團(tuán)的形成，轉(zhuǎn)換或保護(hù)等合成反應(yīng)。對(duì)于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官 能團(tuán)的化合物，通常采用類型反應(yīng)法進(jìn)行合成工藝路線。 （2） 分子對(duì)稱法，藥物分子中存在對(duì)稱性時(shí)，往往可由兩個(gè)相同的分子片段 經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或在同一步反應(yīng)中將分子的

7、相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。 該法 簡(jiǎn)單，路線清晰，主要用于非甾體類激素的合成。 （3） 追溯求源法，從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步步逆 向推導(dǎo)，進(jìn)行尋源的思考方法，研究藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，尋找出最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)， 逆向切斷鏈接消除重排和官能團(tuán)形成與轉(zhuǎn)化，如此反復(fù)追溯求源直到最簡(jiǎn)單的化 合物，即期始原料為止，即期始原料應(yīng)該是方便易的，價(jià)格合理的化學(xué)原料或天 然化合物，最后是各步的合理排列與完整合成路線的確定。 2— 2工藝路線評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)是什么？為什么？ 答：原因：一個(gè)藥物可以有多條合成路線，且各有特點(diǎn)，哪條路線可以發(fā)展 成為適合于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線則必需通過深入細(xì)致的綜合比較和

8、論證， 從中選 擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。 工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1,化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)捷，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線簡(jiǎn) 短； 2, 所需的原輔材料品種少并且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)； 3, 中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多不反應(yīng)連續(xù)操作； 4, 反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如無毒，安全； 5, 設(shè)備要求不苛刻； 6, “三廢”少且易于治理； 7,操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離，純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8，收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益好。 2- 3,如何進(jìn)行工藝路線的選擇？ 答：1,選擇工藝路線時(shí)，首先要清楚每條合成路線是由不同的化學(xué)反應(yīng)組成， 因此要了解

9、化學(xué)反應(yīng)類型； 2, 理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少， 操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，各步收 率較高等特點(diǎn)，了解反應(yīng)步驟數(shù)和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最 直接方法； 3, 選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、 規(guī)格 和供應(yīng)情況，必須對(duì)原輔材料進(jìn)行全面了解，使原材料成本最低； 4, 要及時(shí)更換輔助材料和改變步驟合成，將廢物排放減少到最低限度，消除污染， 保護(hù)環(huán)境。 第三章化學(xué)制藥的工藝研究 3- 1,化學(xué)合成藥物工藝研究的主要內(nèi)容是什么？ 答：化學(xué)合成藥物工藝研究的主要內(nèi)容有 7個(gè)：配料比、溶劑、溫度和壓力、 催化劑、反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控、后處

10、理、產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)。 3- 2,分析影響反應(yīng)的各種條件與工藝之間的關(guān)系是什么？哪些反應(yīng)條件需要進(jìn) 行極限實(shí)驗(yàn)？為什么？ 答：1,反應(yīng)物的濃度和配料比，一般情況下，增加反應(yīng)物濃度有助于加快反 應(yīng)速率、提高設(shè)備能力和減少溶劑用量，同時(shí)確定合適的配料比，也能使收率更 高。 2, 溶劑。溶劑主要作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，反應(yīng)溶劑性質(zhì)和用量直接影響反應(yīng)物的 濃度、溶劑化作用、加料次序、反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力等。 3, 反應(yīng)溫度和壓力。化學(xué)反應(yīng)伴隨有能量的轉(zhuǎn)換，在化學(xué)合成藥物工藝研究中要 注意考察反應(yīng)溫度和壓力的變化，選擇合適的攪拌器和攪拌速度。 4, 催化劑?，F(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中，80%以上的反應(yīng)涉及催化過

11、程。 化學(xué)合成藥物的工 藝路線中葉常見催化反應(yīng)，如：酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、生物酶催化 等，利用催化劑來加速化學(xué)反應(yīng)，縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。催化 劑，溫度，配料比和加料速度等都必須進(jìn)行極限實(shí)驗(yàn)。 原因：經(jīng)過詳細(xì)的工藝研究，可以找到最適宜的工藝條件，如配料比，溫度，酸 堿度，反應(yīng)時(shí)間，溶劑等。它們往往不是單一的點(diǎn)，而是一個(gè)許可范圍。有些尖 頂型化學(xué)反應(yīng)對(duì)工藝條件很嚴(yán)超過某一極限后， 就會(huì)造成重大損失，甚至發(fā)生安 全事故。在這種情況下，應(yīng)該進(jìn)行工藝條件的極限實(shí)驗(yàn)，有意識(shí)地安排一些破壞 性實(shí)驗(yàn)。以便更完全的掌握該反應(yīng)的規(guī)律， 以確保生產(chǎn)安全提供必要的數(shù)據(jù)， 所 以需進(jìn)行極

12、限實(shí)驗(yàn)。 3- 3合成工序的確定一般在哪個(gè)階段？對(duì)于整個(gè)生產(chǎn)過程具有什么重要意義？ 答：藥物的合成工藝路線通?？捎腥舾蓚€(gè)合成工序組成，每個(gè)合成工序包含 若干個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)。對(duì)于這些化學(xué)單元反應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室水平的工藝研究。 目的 在于優(yōu)化和選擇最佳的工藝條件同時(shí)為生產(chǎn)車間劃分生產(chǎn)崗位做準(zhǔn)備。 3- 4單分子反應(yīng)，雙分子反應(yīng)，一級(jí)反應(yīng)，二級(jí)反應(yīng)之間的關(guān)系？ 答：在某基元反應(yīng)過程中若只有一分子參與反應(yīng)則稱為單分子反應(yīng)。 多數(shù)的 一級(jí)反應(yīng)為單分子反應(yīng)。當(dāng)相同或不同的兩分子碰撞時(shí)相互作用而產(chǎn)生的反應(yīng)稱 為雙子反應(yīng)，即為二級(jí)反應(yīng)。 3-5比較重結(jié)晶的溶解要求與普通反應(yīng)溶劑的異同點(diǎn)？ 答:理

13、想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對(duì)雜質(zhì)有良好的溶解性，對(duì)于待提純的藥物應(yīng)具有 所期望的溶解性。即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)溶解度較大，其溶解度隨 溫度變化曲線斜率大。無論是反應(yīng)溶劑還是重結(jié)晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑 性，即在化學(xué)反應(yīng)或在重結(jié)晶條件下，溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的。 3-6化學(xué)反應(yīng)符合VantHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則具有哪些情況? 答：化學(xué)反應(yīng)不符合 VantHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則的又復(fù)雜反應(yīng)，復(fù)雜反應(yīng)又包括可 逆反應(yīng)，平行反應(yīng)和聯(lián)系反應(yīng)等。 VantHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則只適合一些簡(jiǎn)單反應(yīng)，如 單分子的基元反應(yīng)，雙分子反應(yīng)和零級(jí)反應(yīng)。 3-7冠醚類屬于哪種催化劑，其最適合哪類反應(yīng)？除此以外，還有哪種催化劑也

14、具有類似的反應(yīng)機(jī)理？ 答:冠醚類屬于非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，冠醚具有特殊的絡(luò)合性能，能與堿 金屬形成絡(luò)合物，所有最適合絡(luò)合反應(yīng)；非環(huán)多醚類也具有類似的反應(yīng)機(jī)理。 3-8液一液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，為什么溶劑不能與水互溶？ 答：在液一液相轉(zhuǎn)移催化系統(tǒng)中，即反應(yīng)底物為液體時(shí)，原則上許多有機(jī)溶 劑都可應(yīng)用，但溶劑不與水互溶這一點(diǎn)非常重要，以確保離子不發(fā)生水合作用， 即溶劑化。 3-9什么是反應(yīng)終點(diǎn)？有哪些常用的監(jiān)控方法？各有什么優(yōu)缺點(diǎn)？ 答：反應(yīng)終點(diǎn)就是主反應(yīng)生產(chǎn)效率最大時(shí)， 及時(shí)停止反應(yīng)，防止其他副反應(yīng) 的進(jìn)行；常用的方法有，薄層色譜，氣相色譜和高效液相色譜等，監(jiān)控速度慢， 復(fù)雜，高效，也可用

15、簡(jiǎn)易高效的化學(xué)或物理方法，如測(cè)定顯色，沉淀，酸堿度， 相對(duì)密度，折射率等。但效率不高。 3-10制藥工藝研究中，哪些內(nèi)容必須符合 GMF要求？ 答：（1）制藥程度 （2）藥品的穩(wěn)定性 （3）藥品的生物有效性。 3-11原輔料過渡實(shí)驗(yàn)的目的與內(nèi)容是什么？ 答：目的是排除原輔材料所含雜質(zhì)的不良影響，以保證研究結(jié)果的正確性。 內(nèi)容是：當(dāng)工藝路線確定后，再進(jìn)一步考察工藝條件時(shí)，應(yīng)盡量改用生產(chǎn)上足量 供應(yīng)的原輔材料進(jìn)行過渡實(shí)驗(yàn)，考察某些工業(yè)規(guī)格的原輔材料所含雜質(zhì)對(duì)反應(yīng)收 率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，制定原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定各種雜質(zhì)的最高允許限度。 3-12哪些反應(yīng)對(duì)設(shè)備材質(zhì)有特殊要求？這些特殊要求

16、是什么？如何滿足? 答：多相反應(yīng)，催化反應(yīng)，間歇反應(yīng)等對(duì)設(shè)備材質(zhì)有特殊要求；這些特殊要 求包括：加速反應(yīng)，不易腐蝕材料。在實(shí)驗(yàn)研究階段可在玻璃容器加入某種材料， 對(duì)于腐蝕性的原輔材料需進(jìn)行對(duì)設(shè)備材質(zhì)腐蝕性實(shí)驗(yàn)， 為中試放大的選擇設(shè)備材 質(zhì)提供數(shù)據(jù)。 第四章手性制藥技術(shù) 4- 1什么是手性藥物，其構(gòu)型與活性的特點(diǎn)是什么？ 答：具有藥理活性的手性化合物就是手性藥物。 ① 兩個(gè)對(duì)映體具有相同的藥理作用。 ② 兩個(gè)對(duì)映體中的一個(gè)有藥理活性，另一個(gè)則無明顯作用。 ③ 兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同，上市后用于不同的適應(yīng)癥。 ④ 在消旋體中增加一種對(duì)映體的比例可調(diào)整臨床療效。 ⑤ 兩個(gè)對(duì)映體中

17、的一個(gè)有治療價(jià)值，另一個(gè)則有不良作用。 4- 2如何判別手性藥物的構(gòu)型及其光學(xué)活性 ？ 答：一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體等量混合，則混合物沒有光學(xué)活性；如果不等量混合， 則混合物具有光學(xué)活性。 4- 3簡(jiǎn)述天然提取法制備手性藥物的一般步驟。 答：①酶法分析 ②酶催化的還原反應(yīng) ③酶催化的氧化反映 ④酶催化的 不對(duì)稱合成反應(yīng)⑤酶催化的轉(zhuǎn)氨基化作用 4- 4手性藥物單一對(duì)映體的制備方法有哪幾種？分析它們的的優(yōu)缺點(diǎn)及其使用范 圍。 答：①手性源的不對(duì)稱反應(yīng)。手性源法合成光學(xué)活性物質(zhì)需要一些光學(xué)純的 手性物質(zhì)，它能使無手性或潛手性的化合物部分或全部轉(zhuǎn)變成所需要的立體異構(gòu) 體，這種方法的有點(diǎn)是產(chǎn)品不經(jīng)過

18、拆分而且產(chǎn)率比較高；以易得的光學(xué)純的物質(zhì) （往往是天然產(chǎn)物）作原料，比較經(jīng)濟(jì)。這種方法的優(yōu)缺點(diǎn)是較難獲得很好的手 性誘導(dǎo)，克服這一缺陷的方法是雙不對(duì)稱誘導(dǎo)法。 4-5化學(xué)拆分外消旋體藥物有幾種方法？分別舉例加以闡述。 答：①酶法拆分 例如R-苯乙胺和S-苯乙胺的拆分 ②選擇性水解使用馬肝酯酶對(duì)布洛芬乙酯來拆分洛芬 4-6不對(duì)稱化學(xué)合成在手性藥物制備中原理及其應(yīng)用。 答：不對(duì)稱合成是利用反應(yīng)劑將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元， 使得產(chǎn)生不等 量的立體異構(gòu)體的過程。不對(duì)稱合成按照手性基團(tuán)的影響方式和合成方法的發(fā) 展，可以分一下幾大類：手性源法、手性輔助劑法、手性試劑法、不對(duì)稱催化合 成法、雙

19、不對(duì)稱誘導(dǎo)法等等。 4-7舉例敘述生物酶法制備手性藥物的原理及其應(yīng)用 答：酶催化的不對(duì)稱合成反應(yīng) L-天冬氨酸的制備，它是重要的醫(yī)藥原料，甘氨酸對(duì)醛的合成反應(yīng)可以在醛縮酶 的催化下發(fā)生，生成的產(chǎn)物B-羥基-a -氨基酸可以作為原料，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各 種重要的中間體，如生成a -氨基酸、a -氨基二醇、a -羥基-B -氨基酸等。 原理： HOOC、 1 HOOC \ ^H 天冬氨酸. x COOH HOOC 、NH2  RCHO COOH 醛縮酶 OH COOH nh2 COOH 2 4-8解釋下列個(gè)名詞的含義。 (1) 手性與潛手性 手性：指一個(gè)

20、實(shí)物與其鏡中的影像不能重合的性質(zhì)。 潛手性：當(dāng)一個(gè)非手性分子處于等同地位(對(duì)映性)的一對(duì)原子或基團(tuán)，被另一 個(gè)不同于原有的原子或基團(tuán)取代后， 轉(zhuǎn)化成手性分子而顯示了手性，此時(shí)就把原 來的分子中進(jìn)行取代的一個(gè)中心軸或面稱為潛手性的。 (2) 對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體 對(duì)映異構(gòu)體：一對(duì)互為鏡像關(guān)系的分子稱為對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。 非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體：具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，并且分子相互為鏡像的立體異構(gòu)體稱 為非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。 (3) 外消旋體與內(nèi)消旋體 內(nèi)消旋體：分子內(nèi)具有兩個(gè)或?qū)Ω枋中灾行亩瑫r(shí)又有對(duì)稱面時(shí)， 實(shí)物與鏡像重 合，這樣的化合物稱為內(nèi)消旋體。 外消旋體：兩個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體以1： 1的比例組

21、成的混合物，旋光性相互抵消，因 此這種混合物沒有旋光性，稱為外消旋體。 (4) 對(duì)映體過量與非對(duì)映體過量 對(duì)映體過量：指在兩個(gè)對(duì)映體的混合物中，其中一個(gè)對(duì)映體相對(duì)于另一個(gè)而過量 的百分?jǐn)?shù)，表征對(duì)映體的光學(xué)純度。 非對(duì)映體過量：指在兩個(gè)非對(duì)映體的混合物中，其中一個(gè)非對(duì)映體相對(duì)于另一個(gè) 而過量的百分?jǐn)?shù)，表征非對(duì)映體的光學(xué)純度。 22 4-9判斷下列藥物分子的構(gòu)型（R和S表示） COOH H CH 3 nh2 CH Cl H C 2 H 5 COOH OH H H3C Cl Br CH 2OH OH o y OH CH 3CH CH H C

22、H 4-10、 H CH 3 具有光學(xué)性 費(fèi)歇爾投影式 HOOC HOOC CH 3 H CH3 (S) (S) H HOOC HO COOH COOH (R) (R) 具有光學(xué)性 OH (S) (R) 不具有光學(xué)性 (S) (R) 不具有光學(xué)性 判斷下列化合物哪些具有光學(xué)活性，并用 R,S標(biāo)記。 4-11、以下兩個(gè)藥物分子是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體嗎? CH 3 H CH 3NH 不是對(duì)映異構(gòu)體，不成鏡像關(guān)系。 第五章氯霉素生產(chǎn)工藝 5- 1、氯霉素有幾個(gè)手性中心，如何進(jìn)行

23、工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇？ 需解 答：氯霉素有兩個(gè)相連的手性中心， 在進(jìn)行工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇時(shí), 決氯霉素立體構(gòu)型問題 5- 2、工業(yè)上氯霉素采用哪幾種合成路線？各單元步驟的原理是什么？關(guān)鍵操作 控制是什么? 答:工業(yè)上氯霉素采用具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物原料的合成路線; 原理：⑴ 3 V2O5 。2 O (CH3COO) 2 CH3OONa CH2NHCOCH3 HCHO O nhcoch3 八cH 1 X O2N^^ ch2oh 2OH + H H O H OH 光學(xué) CH2OH 「 H2N O2N

24、 1R,2R / H Cl2CHCO2CH3 拆分 / o2n OH 2 O2 (CH3)2CHOH [(CH3)2CHO]3Al CH2OH HN H Cl Y O Cl OH 5- 3、對(duì)硝其一a —溴代苯乙酮的制備中水含量有何影響？為什么？ 答：水分存在時(shí)與溴化氫反應(yīng)，誘導(dǎo)其延長(zhǎng)或基本不起反應(yīng)，因此對(duì)硝基苯 乙酮溴代反應(yīng)時(shí)，水分存在不利于反應(yīng)，必段嚴(yán)格控制溶劑的水份。 5- 4、氯霉素生產(chǎn)工藝中，主要的副產(chǎn)物有哪些？鄰硝基乙苯如何處理？ 答：主要有鄰硝基乙苯，L—( + )—氨基—1， 3—丙二醇，禾U用鄰硝基乙 苯生產(chǎn)除草劑一一殺草銨，

25、工藝路線如下： Br H3C CH3 K2CO3 CH 3 H3C 第七章半合成抗生素生產(chǎn)工藝 7-1、半合成頭抱菌素主要結(jié)構(gòu)改造的位置？化學(xué)酰化法和微生物酶?；饔惺?么優(yōu)缺點(diǎn)？ 答：可何改造的部位有四個(gè)，即 7-酰氨基部分，7-氫原子，環(huán)中的硫原 子和3-位取代基；采用化學(xué)?；；哂袑傩詮?qiáng)，副反就少，反應(yīng)條件溫 和，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。 7-2、7-ADCAt幾條生產(chǎn)路線？有哪些不同？ 答：有兩條，用頭抱菌素C為原料通過兩種方法-酶水解法和化學(xué)裂解法得 到7-ACA然后再脫乙酰基，便可得到 7-ADCA 酶水解法難度大，應(yīng)用有一定局限性。而化學(xué)裂解法雖然操作

26、較為復(fù)雜， 對(duì)生產(chǎn) 設(shè)備要求高，但工藝較為穩(wěn)定和成熟。 7-3、在半合成制備頭抱菌素過程中，哪些步驟采用化學(xué)合成？哪些步驟采用生 物合成？ 答：在化學(xué)?；肪€中，7位的?；?位的取代采用化學(xué)合成。在酶化法 生產(chǎn)路線中，酶進(jìn)行水解，采用生物合成。 7-4、苯甘氨酰氯與7-ADCA綜合法中加入對(duì)甲苯磺酸的作用？ 答：加入對(duì)甲苯硝酸的作用是7-ADCA酯從反應(yīng)系中分離出來。 7—5微生物酶?；ㄉa(chǎn)頭抱氨芐是否可以工業(yè)化？ 答：可以工業(yè)化，酶酰化法專屬性強(qiáng)，副反應(yīng)少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度 高，隨著酶活力與工藝的改進(jìn)，酶酰化法將進(jìn)一步發(fā)展并逐步工業(yè)化。 第八章甾體激素生產(chǎn)工藝 8-

27、1路線1與路線2有哪些不同？ 答：路線2可以防止路線1使用的Ni,H2O2等易燃易爆的化學(xué)試劑，并且各 步的收率均十分理想。 工藝路線1:由環(huán)氧黃體酮先上溴開環(huán)，氫解除溴，上碘置換得醋酸化合物 S, 再經(jīng)梨頭霉菌氧化直接引入 C-11位上B -羥基得氫化可的松。 工藝路線2：由黑根霉菌先在C-11位上引入A-羥基后，經(jīng)用鉻酐，鉻酸氧化(-1 ) 位, a-羥基為酮基，再上溴開環(huán)，用Raney溴消除溴上碘置換得醋酸可的松，成 縮氨脲保護(hù)C-11, C-20位上酮基，用鉀硼氫還原 C-11位上酮基使成為b-羥基; 脫去C-11, C-20位上保護(hù)基和水解C-21位上乙?；傻脷浠傻乃伞?

28、 8-2在制備氫化可的松過程中，哪些步驟采用化學(xué)合成，哪些為生物法？ 答：化學(xué)合成：(5, 16 —孕甾二烯一3B-20二酮一3—醋酸酯的制備 (2) 16a— 17a—環(huán)氧黃體酮的制備 (3) 17a —羥基黃體酮的制備 (4) △孕甾烯一17a, 21— 21二醇一3, ,2 —二酮醋酸酯的制備 生物法：最后一步(5)最終產(chǎn)物氫化可的松的制備 8—3制備氫化可的松哪步采用oppe naner氧化反應(yīng)，機(jī)理是什么？ 答第二步制備環(huán)氧黃體酮時(shí)采用 oppenaner氧化反應(yīng)；機(jī)理：環(huán)氧化物上 的醇羥基易被氧化為酮，具有很強(qiáng)的專一性。 8-4制備制備17a—羥基黃體酮時(shí)，氫解除溴

29、為什么要加入吡啶？ 答：除盡溶液中的溴，反應(yīng)液顯酸性，而吡啶顯堿性，中和。 8-5制備氫化可的松中可能產(chǎn)生“三廢”是什么？ 答：溴化氫，Ni ,H2O等易燃易爆化學(xué)試劑 第十章微生物發(fā)酵制藥工藝 10-1微生物發(fā)酵的過程可分為幾個(gè)時(shí)期，各有何特征？ 答：分為三個(gè)時(shí)期：一：菌體生長(zhǎng)期 菌體生長(zhǎng)期也稱為發(fā)酵前期，是指從接種菌種至菌體達(dá)到一定臨界濃度的時(shí)間， 包括延滯期，對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期呵減速期，菌體的主要代謝是進(jìn)行碳源，氮源等分解代 謝，培養(yǎng)基質(zhì)不斷被消耗，濃度降低，而菌體不斷地生長(zhǎng)和繁殖，濃度增加，溶 氧量不斷下降，在菌體臨界值時(shí)，溶解氧濃度降到最低。 二產(chǎn)物合成期 產(chǎn)物合成期也稱為

30、產(chǎn)物分泌期或發(fā)酵中期， 主要進(jìn)行代謝產(chǎn)物或目標(biāo)產(chǎn)物的生物 合成，產(chǎn)物量逐漸增加，生產(chǎn)速率加快，直至達(dá)最大高峰，隨后合成能力衰退。 呼吸強(qiáng)度無明顯變化，菌體在增重，但不增加數(shù)目。 三菌體自溶期 菌體自溶期也稱發(fā)酵后期，菌體衰老，細(xì)胞開始自溶，氨基氮含量增加， PH上 升，產(chǎn)物合成能力衰退，生產(chǎn)速率減慢。發(fā)酵必須結(jié)束，否則產(chǎn)物被破壞，同時(shí) 菌體自溶給過濾和提取帶來困難。 10-2微生物生長(zhǎng)，基質(zhì)消耗和產(chǎn)物生成的動(dòng)力學(xué)如何計(jì)算，分析其影響因素？ 答：微生物生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)菌體濃度或質(zhì)量X的變?cè)?，比生產(chǎn)速率 u是生產(chǎn)速率的標(biāo)準(zhǔn)化，反映了菌體活力的大小 。 R=dx/dt u=dx/x

31、dt 2質(zhì)消耗速率，qs比消耗速率。S基質(zhì)濃度 3物生成動(dòng)力學(xué) 產(chǎn)物生成速率rp和速率qp分別為： Rp+dp/dt=Yp.dx/dt=YpuX;qp=uYp P為產(chǎn)物生成量；Yp為產(chǎn)物生成的得率系數(shù)。 10-3微生物生長(zhǎng)與生長(zhǎng)之間的關(guān)系模型有集中？與過程控制的關(guān)系是什么? 答：有三種： 1、 長(zhǎng)與生產(chǎn)偶聯(lián)型。 生長(zhǎng)與是為你歌唱偶聯(lián)型是微生物生長(zhǎng)與產(chǎn)物生長(zhǎng)直接關(guān)聯(lián)， 生長(zhǎng)期與生產(chǎn)期是 一致的。微生物生長(zhǎng)、基質(zhì)消耗、鄰里公園利用和產(chǎn)物生成動(dòng)力學(xué)曲線幾乎平行， 變化趨勢(shì)同步，度有最大值，出現(xiàn)的時(shí)間接近，菌體生長(zhǎng)期和產(chǎn)物形成不是分開 的，產(chǎn)物往往是初級(jí)代謝的直接產(chǎn)物。 2、 生長(zhǎng)

32、與生產(chǎn)班歐聯(lián)型。 生長(zhǎng)與生產(chǎn)偶聯(lián)型介于偶聯(lián)和非偶聯(lián)模型之間，產(chǎn)物生成與基質(zhì)消耗、能量利用 之間存在間接關(guān)系。產(chǎn)物來自于能量代謝所用的基質(zhì)，但是在次級(jí)代謝與初級(jí)代 謝是分開的在菌體生長(zhǎng)期產(chǎn)物內(nèi)基本無產(chǎn)物生長(zhǎng)， 在生長(zhǎng)的中后期長(zhǎng)成大量的產(chǎn) 物而進(jìn)入產(chǎn)物形成期。 3、 生長(zhǎng)與生產(chǎn)非偶聯(lián)型是指微生物生長(zhǎng)期為獨(dú)立的兩個(gè)階段，先形成基質(zhì)消耗 和菌體生長(zhǎng)高峰，此時(shí)幾乎沒有或很少有產(chǎn)物生成 ；難后進(jìn)入菌體生長(zhǎng)靜止期， 而產(chǎn)物大量生成，并出現(xiàn)產(chǎn)物高峰期，產(chǎn)物來自于中間代謝途徑，而不是分解代 謝過程，初級(jí)代謝與產(chǎn)物形成是完全分開的。 10-4生產(chǎn)菌種選育方法有哪些？各有何優(yōu)缺點(diǎn)？如何選擇應(yīng)用？ 答：1、

33、自然分離。 此法選育步驟復(fù)雜需用高精度的儀器。純化不高。 2、 自然選育。簡(jiǎn)單易行，可達(dá)到純化菌種，防止退化，穩(wěn)定生產(chǎn)水平和提高產(chǎn) 物量的目的，但效率低，增產(chǎn)幅度不會(huì)很大。 3、 誘變育種。誘變育種是人為為創(chuàng)造條件，使菌種發(fā)生變異，從中篩選優(yōu)良個(gè) 體，淘汰劣質(zhì)個(gè)體，是當(dāng)前菌種選育的一種主要方法。 其特點(diǎn)是速度大、收效 大，方法相對(duì)簡(jiǎn)單，但缺乏定向性，要配合大規(guī)模的篩選工作。 4、 雜交育種。雜交育種是兩種不同基因型的菌種通過結(jié)合或原生質(zhì)體融合使遺 傳物質(zhì)重新組合，再從中分離和篩選具有新個(gè)體狀的菌株，帶有丁香育種的性質(zhì)。 5、 基因工程技術(shù)育種 基因工程技術(shù)育種在傳統(tǒng)抗生素、氨基酸

34、、維生素發(fā)酵的育種中具有重要意義， 采用基因工廠技術(shù)，過量表達(dá)或抑制表達(dá)某一個(gè)或一組基因，調(diào)控代謝過程，事 先目標(biāo)產(chǎn)物的高效表達(dá)。一般希望挖元基因整合到染色體中，以便穩(wěn)定遺傳。 &基因組技術(shù) 基因組技術(shù)可改變以前的突變育種的時(shí)間長(zhǎng)， 改良速度慢等缺點(diǎn)，能在短時(shí)間內(nèi) 獲得理想的結(jié)果，基因組的關(guān)鍵是在起始突變提的選擇， 遺傳重組的效率，選擇 方法的靈敏性。 10-5菌種保藏的原理是什么？有哪些主要方法，各有何優(yōu)缺點(diǎn)？ 答：菌種的保存原理是使其代謝處于不活躍狀態(tài)， 即生長(zhǎng)繁殖受抑制的休眠 狀態(tài)，可保持原有特性，延長(zhǎng)生命時(shí)限。 保存方法： ① 斜面低溫保存：該方法的有點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，試用方

35、便，缺點(diǎn)是保存時(shí)間短， 容易發(fā)生變異。 ② 液體石蠟密封保存：石蠟封存，可減少水分蒸發(fā)并隔絕了氧氣，增加了保存 時(shí)間。 ③ 砂土保存：該方法適宜形成抱子或芽抱的菌種，不適用于只有菌絲的真菌和 無芽抱的細(xì)菌和酵母菌保存。砂土起保存載體的作用，硅膠、濾紙瓷珠等也 可用于保存。 ④ 了你懂干燥保存：該法能很好的保持細(xì)胞的完整性而不受波壞，冷凍干燥保 存時(shí)間長(zhǎng)，主要用于保存各種細(xì)菌、酵母、霉菌及個(gè)別病毒，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的 保存效果不好，不適于原蟲的保存。 ⑤ 液氮保存：該法是目前最可靠的一種長(zhǎng)期保存方法，可用于細(xì)菌、酵母和體 外培育動(dòng)物細(xì)胞，也是長(zhǎng)期保存種植的主要方法。 10-6微生物發(fā)酵培育

36、養(yǎng)基組成成分有哪些，有何作用？ 答：①碳源：碳源是構(gòu)成微生物細(xì)胞和代謝產(chǎn)物中碳素的營養(yǎng)物質(zhì) ② 氮源：氮源是構(gòu)成微生物細(xì)胞和代謝產(chǎn)物中氮素的營養(yǎng)物質(zhì)。 ③ 無機(jī)鹽：無機(jī)鹽包括大量元素和微量元素，是生理活性物質(zhì)的組成成分或具有 生理調(diào)節(jié)作用，一般低濃度起促進(jìn)作用，高濃度其抑制作用。 ④ 水：水是生物細(xì)胞的主要成分，營養(yǎng)傳遞的介質(zhì)。良好道題，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的 環(huán)境溫度。 ⑤ 生長(zhǎng)因子：生長(zhǎng)因子是指微生物生長(zhǎng)不可或缺的微量有機(jī)物， 包括氨基酸、維 生素、核苷酸、脂肪酸等。一般天然成分中含有，無需添加，但對(duì)于營養(yǎng)缺陷型 （氨基酸、核苷酸菌株），必須添加。 ⑥ 前體與促進(jìn)劑：前體明顯提高產(chǎn)品產(chǎn)

37、量和質(zhì)量，一定條件下還能控制菌體合 成代謝產(chǎn)物的方向，但具有獨(dú)行。促進(jìn)劑能促進(jìn)產(chǎn)物生成，提高產(chǎn)量。 ⑦ 消沫劑：消沫劑的作用是消除泡沫，防止逃液和染菌。 10-7如何研制生產(chǎn)用發(fā)酵培養(yǎng)基？ 答：發(fā)酵培養(yǎng)基的配置應(yīng)進(jìn)行如下步驟： ㈠一般原則：①生物學(xué)原則②工藝原則③低成本原則④搞笑經(jīng)濟(jì)原則 ㈡培養(yǎng)基 的設(shè)計(jì)基本思路： ① 確立起始培 養(yǎng)基 ② 單因素實(shí)驗(yàn)，確定最適宜的培養(yǎng)基成分 ③ 多因素實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行各組分之間濃度優(yōu)化和最佳配比 ④ 放大實(shí)驗(yàn) ⑤ 確定最終培 養(yǎng)基 ㈢理論計(jì)算與定量配制 微生物生長(zhǎng)和生產(chǎn)可用一下列表達(dá)式表示： 碳源+氮源+其他營養(yǎng)物質(zhì)一細(xì)胞+產(chǎn)物+CO2+

38、H2O+物熱 如果能進(jìn)行定量表達(dá)，就可計(jì)算得到一定細(xì)胞生物量所需最小的營養(yǎng)物質(zhì)， 如果 已知生物量與產(chǎn)物之間的特殊表達(dá)關(guān)系，就可以計(jì)算獲得一定產(chǎn)量的最小底物濃 度?？蓞⒖嘉⑸锏幕瘜W(xué)組成，初步計(jì)算培養(yǎng)基配方。 10-8空氣過濾滅菌的原理及其工藝過程是什么？分析影響滅菌效率的主要因素。 答：原理：空氣通過過濾介質(zhì)時(shí)，顆粒在離心場(chǎng)蟬聲沉降，同時(shí)慣性碰撞蟬 聲摩擦黏附，顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)使威力之間相互集聚成大顆粒， 顆粒接觸介質(zhì)表面, 直接被截留。氣流速度越大，截留效果越好。 工藝過程： ① 提高空氣的潔凈度 ② 出去空氣中油和水 ③ 獲得無菌空氣 主要因素：空氣預(yù)處理，油水分離、空氣

39、過濾介質(zhì)與設(shè)備。 10-9比較分析培養(yǎng)基的簡(jiǎn)寫和連續(xù)滅菌工藝的優(yōu)缺點(diǎn)及操作要點(diǎn)。 答：間歇滅菌的特點(diǎn)是不需要其他的附屬設(shè)備，操作漸變，國內(nèi)外常用。缺 點(diǎn)是加熱和冷卻時(shí)間較長(zhǎng)，營養(yǎng)成分有一定損失，罐利用低，為中小型生產(chǎn)企業(yè) 采用、操作要點(diǎn)主要在滅菌過程的保溫階段。 連續(xù)滅菌的有點(diǎn)是采用高溫快速滅菌工藝，營養(yǎng)成分破壞的少；熱能利用合理， 易于自動(dòng)化控制。缺點(diǎn)是發(fā)酵罐利用率低，怎加了連續(xù)滅菌滅菌設(shè)備及操作環(huán)節(jié)， 增加染菌概率；對(duì)壓力要求高，不適合黏度大或形物含量高的培養(yǎng)基滅菌。 10-10比較各種發(fā)酵操作方式的異同點(diǎn)，如何選擇應(yīng)用？ 答：(1)分批式操作：分批式操作又稱間歇示操作，是指把菌

40、體和培養(yǎng)液一 次裝入發(fā)酵罐，在最佳條件下進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)。有點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單期短，污染機(jī)會(huì)少， 產(chǎn)品質(zhì)量容易控制。 (2) 流加式操作：流加式操作又稱補(bǔ)料-分批式操作，是指在分批式操作起初上， 連續(xù)不斷補(bǔ)充新培養(yǎng)基，但不取出培養(yǎng)液，該方法的有點(diǎn)是解除了底物抑制， 產(chǎn) 物的反饋抑制和葡萄糖效應(yīng)，可用于理論研究。 (3) 半連續(xù)性操作 半連續(xù)性操作又稱反復(fù)分批式操作或換液培養(yǎng)，是指菌體 和培養(yǎng)液一起裝入發(fā)酵罐，在菌體成長(zhǎng)過程中，每隔一定時(shí)間，去除部分發(fā)酵培 養(yǎng)物，同時(shí)在一定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充同等數(shù)量的新培養(yǎng)基； 半連續(xù)性操作是抗生素生產(chǎn) 的主要方式，缺點(diǎn)是失去了部分生長(zhǎng)旺盛的菌體和一些前體， 發(fā)生非生產(chǎn)菌

41、突變。 (4) 連續(xù)性操作 連續(xù)性操作是指菌體與培養(yǎng)液一起裝入發(fā)酵罐，在菌體培 養(yǎng)過程中，不斷補(bǔ)充新培養(yǎng)基，同時(shí)取出包括培養(yǎng)液和菌體在內(nèi)的發(fā)酵液， 發(fā)酵 體積和菌體濃度等不變，使菌體處于恒定狀態(tài)，促進(jìn)了菌體的生長(zhǎng)和產(chǎn)物的積累。 它的優(yōu)點(diǎn)是所需設(shè)備和投資少；提高產(chǎn)率和效率，產(chǎn)量穩(wěn)定性優(yōu)越，缺點(diǎn)是雜菌 污染機(jī)會(huì)增多，菌體易發(fā)生變異和退化，有毒代謝產(chǎn)物積累等。 10-11發(fā)酵過程污染的原因及其控制途徑有哪些？ 答：原因：主要有種子污染，設(shè)備機(jī)器附件滲漏，培養(yǎng)基滅菌不徹底，空氣 帶菌，技術(shù)管理不善等幾方面。 控制途徑：（1）培養(yǎng)基滅菌不徹底的控制途徑：保證滅菌所需的蒸汽壓力，用量 和時(shí)間，開

42、溫時(shí)間不宜太快，要適當(dāng)，滅菌時(shí)進(jìn)氣和排氣閥們開啟要緩慢。 （2） 空氣帶菌的控制途徑：通過定期檢查管件，跟換過濾介質(zhì)和加強(qiáng)檢修來解 決。 （3） 設(shè)備及其附件滲漏的控制途徑：要建立并執(zhí)行完善的管理制度，操作制度 與規(guī)程，加強(qiáng)技術(shù)設(shè)備管理，定期檢修和維護(hù)發(fā)酵設(shè)備及各個(gè)環(huán)節(jié)， 杜絕雜菌污 染。 （4） 噬菌體的污染及控制途徑：對(duì)于污染噬菌體的發(fā)酵液，不能隨意排放，必 須徹底高壓滅菌后，在排放，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行消毒，定期對(duì)生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境進(jìn)行化 學(xué)消毒，改善環(huán)境衛(wèi)生，嚴(yán)謹(jǐn)排放活菌體。 10-12發(fā)酵過程中溫度和攪拌有何影響，如何控制？ 答：發(fā)酵溫度對(duì)菌體生長(zhǎng)的影響存在一個(gè)最適溫度范圍和最佳溫度

43、點(diǎn)， 溫度 對(duì)呼吸代謝強(qiáng)度，物質(zhì)代謝方向，產(chǎn)物合成速率等等影響是不一致的， 溫度還影 響產(chǎn)物的穩(wěn)定性。攪拌時(shí)影響溫度的一個(gè)因素，攪拌可以達(dá)到散熱的效果，平衡 溫度。 發(fā)酵溫度的控制：發(fā)酵溫度采取反饋開關(guān)控制策略，當(dāng)發(fā)酵溫度低于設(shè)定值時(shí)， 冷水閥關(guān)閉，蒸汽或熱水閥打開。當(dāng)發(fā)酵溫度高于設(shè)定值時(shí)，蒸汽或熱水閥關(guān)閉， 冷水閥打開。 10-13發(fā)酵過程中PH和溶解氧有何影響，控制策略有哪些？為什么？ 答：發(fā)酵PH的影響及其控制：PH對(duì)微生物生長(zhǎng)的影響很明顯，PH不當(dāng)，將 嚴(yán)重影響菌體生長(zhǎng)和產(chǎn)物合成。由于細(xì)胞膜的選擇透過性，培養(yǎng)環(huán)境中 PH的變 化雖然不會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)同等的變化，但必然引起細(xì)胞內(nèi) PH

44、的同方向變化。 PH的控制：（1）培養(yǎng)基方案考慮；（2）酸堿調(diào)節(jié)；（3）補(bǔ)料流加；（4）提高通 氣量 溶解氧的影響與控制：氧是細(xì)胞呼吸的底物，氧濃度的變化對(duì)細(xì)胞影響很大也反 映了設(shè)備的性能 溶解氧控制：（1）增加氧推動(dòng)力；（2）控制攪拌；（3）增加傳氧中間介質(zhì)；（4） 控制菌體濃度；（5）綜合控制 10-14分析發(fā)酵中泡沫形成的原因及其對(duì)發(fā)酵的影響，提出消沫措施和方式 答：在發(fā)酵過程中，由于培養(yǎng)基中存在蛋白質(zhì)類，糖類等發(fā)泡性物質(zhì)，在通 氣條件下，容易形成泡沫。微生物代謝過程也會(huì)產(chǎn)生一些物質(zhì)，引起發(fā)泡。除了 培養(yǎng)基成分外，其他發(fā)泡的因素包括通氣攪拌強(qiáng)度， 滅菌條件等，快速攪拌會(huì)引

45、起很多泡沫，滅菌體積太大或不徹底也容易引起發(fā)泡。發(fā)泡對(duì)發(fā)酵帶來諸多不利， 減少裝料量，降低氧傳遞。過多泡沫造成大量逃液，從排氣管線逃出增加了污染 的概率，甚至使攪拌無法進(jìn)行，泡沫使菌體呼吸受阻，代謝異常或自溶。 泡沫控制：（1）機(jī)械消沫；（2）化學(xué)消沫；（3）分散劑 10-15微生物發(fā)酵制藥的基本過程是什么？各階段的主要任務(wù)是什么 ？ 答：（1）身材菌種選育與保存階段 采用各種選育技術(shù)，獲得高產(chǎn)，性能穩(wěn) 定，容易培養(yǎng)的優(yōu)良菌種，并進(jìn)行有效的妥善保藏，為生產(chǎn)提供源泉。 （2） 發(fā)酵階段 發(fā)酵階段包括生產(chǎn)菌活化，種子制備，發(fā)酵培養(yǎng)，是生物加工 過程控制 （3） 分離純化階段 分離純化階段

46、包括發(fā)酵液預(yù)處理與過濾， 分離提取，精制, 成品檢驗(yàn)，包裝出廠檢驗(yàn)，是生物分離過程控制。 10-16如何確定發(fā)酵終點(diǎn)？如何實(shí)現(xiàn)發(fā)酵過程的最優(yōu)化控制？ 答：發(fā)酵重點(diǎn)是結(jié)束發(fā)酵的時(shí)間，控制發(fā)酵終點(diǎn)的一般原則是高產(chǎn)量， 低成 本，可計(jì)算相關(guān)的參數(shù)，如發(fā)酵率，單位發(fā)酵液體積，單位發(fā)酵時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)量， 發(fā)酵轉(zhuǎn)化率或得率，單位發(fā)酵底物生產(chǎn)的生產(chǎn)量，發(fā)酵系數(shù)，單位發(fā)酵罐體積， 單位發(fā)酵周期內(nèi)的產(chǎn)量。 最優(yōu)化控制：（1）經(jīng)濟(jì)因素；（2）下游工序；（3）其他因素 第十一章抗生素發(fā)酵生產(chǎn)工藝 11-1,目前抗生素生產(chǎn)工藝有幾種？從技術(shù)革新角度，探討未來抗生素生產(chǎn)工藝 發(fā)展方向。 答：目前抗生素生產(chǎn)工藝有

47、3條途徑。第一條途徑是微生物發(fā)酵生產(chǎn)工藝， 即生物合成途徑。目前大多數(shù)抗生素品種采用發(fā)酵生產(chǎn)工藝，其特點(diǎn)是成本較低， 周期較長(zhǎng)。第二條途徑是化學(xué)全合成生產(chǎn)工藝，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單得抗生素可采用此 途徑，如氯霉素和磷霉素。第三條途徑是半合成生產(chǎn)工藝，利用化學(xué)方法修飾改 良生物合成的抗生素?cái)U(kuò)大抗生素，提高療效和降低毒副作用等，獲得新抗生素。 11-2，抗生素發(fā)酵生產(chǎn)工藝的共性技術(shù)需求是什么？有什么特點(diǎn)？ 答：發(fā)酵過程普遍流加一種碳源，氮源，如葡萄糖和硫酸銨，ph值通過流加 氨水進(jìn)行調(diào)節(jié)，很多抗生素在發(fā)酵中后期流入前體， 對(duì)提高產(chǎn)量非常有益。抗生 素發(fā)酵絕大多數(shù)為好氧培養(yǎng)，必須連續(xù)通入大量無菌空氣。全

48、過程大功率攪拌。 發(fā)酵液得預(yù)處手里，一般加絮凝劑沉淀蛋白，過濾去除菌絲體發(fā)酵濾液的提取常 用溶劑萃取法，離子交換樹脂法，沉淀法，吸附法等提純濃縮，然后結(jié)晶干燥得 純品。 11-3，青霉素發(fā)酵工藝的建立對(duì)抗生素工業(yè)有什么意義？ 答：青霉素是發(fā)現(xiàn)最早，最卓越的一種 B-內(nèi)酰胺類抗生素，它是抗生素工 業(yè)的首要產(chǎn)品，青霉素是各種半合成抗生素的原料。青霉素的缺點(diǎn)是對(duì)酸不穩(wěn)定， 不能口服，排泄快，對(duì)革蘭陰性菌無效。青霉素經(jīng)過擴(kuò)環(huán)后，形成頭抱菌素母核， 成為半合成頭抱菌素的原料。 11-4，如何根據(jù)青霉素生產(chǎn)菌特性進(jìn)行發(fā)酵過程控制？ 答：青霉素在深層培養(yǎng)條件下，經(jīng)歷7個(gè)不同的時(shí)期，每個(gè)時(shí)期有其菌體形

49、 態(tài)特性，在規(guī)定時(shí)間取樣，通過顯鏡檢查這些形態(tài)變化，用于工程控制。 第一期，分生抱子萌發(fā)，形成芽管，原生質(zhì)未分化，具有小泡。 第二期，菌絲繁殖，原生質(zhì)體具有嗜堿性，類脂肪小顆粒。 第三期，形成脂肪包含體，積累儲(chǔ)蓄物，沒有空洞，嗜堿性很強(qiáng)。 第四期，脂肪包含體形成小滴并減少，中小空泡，原生質(zhì)體嗜堿性減弱，開始 產(chǎn)生抗生素。 第五期，形成大空泡，有中性染色大顆粒，菌絲呈桶狀。脂肪包含體消失，青 霉素產(chǎn)量提高。 第六期，出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)無顆粒，仍然桶狀，釋放游離氨，ph上升。 第七期，菌絲完全自溶，僅有空細(xì)胞壁。 一到四期為菌絲生長(zhǎng)期，三期的菌體適宜為種子。四到五期為生產(chǎn)期，生

50、產(chǎn)能力 最強(qiáng)，通過工藝措施，延長(zhǎng)此期，獲得高產(chǎn)。在第六期到來之前發(fā)束發(fā)酵。 11-5,青霉素發(fā)酵生產(chǎn)工藝過程是什么？發(fā)酵控制原理及其關(guān)鍵控制點(diǎn)是什么？ 答：發(fā)酵工藝過程，1.生產(chǎn)抱子的制備。2.種子罐培養(yǎng)工藝。3.發(fā)酵罐培養(yǎng) 工藝 控制原理，發(fā)酵過程需連續(xù)流加葡萄糖，硫酸銨以及前提物質(zhì)苯乙酸鹽，補(bǔ)糖率 是最關(guān)鍵的控制指標(biāo)，不同時(shí)期分段控制。在青霉素的生產(chǎn)中，及時(shí)調(diào)節(jié)各個(gè)因 素減少對(duì)產(chǎn)量的影響，如培養(yǎng)基，補(bǔ)充碳源，氮源，無機(jī)鹽流加控制，添加前體 等；控制適宜的溫度和ph,菌體濃度。最后要注意消沫，影響呼吸代謝。 11-6，比較分析鏈霉素，紅霉素，四環(huán)素發(fā)酵工藝控制的異同及其原理。 答：

51、鏈霉素的發(fā)酵工藝過程；1.生產(chǎn)菌種特性 2.種子制備3.發(fā)酵培養(yǎng) 鏈霉素高度好氧，對(duì)溫度敏感，鏈霉菌菌絲過長(zhǎng)的最適 ph為6.5-7.0,鏈霉素的 發(fā)酵周期約7-8d，必須補(bǔ)料葡萄糖，硫酸銨和氨水，提高發(fā)酵產(chǎn)量。 紅霉素；1.紅霉素生產(chǎn)菌體 2.種子制備 3.發(fā)酵培養(yǎng) 紅霉素生產(chǎn)菌對(duì)溫度敏感，最適 ph為6.7-6.9，發(fā)酵周期約150-160h，必須中 間補(bǔ)料。還原糖控制在1.2 % -1.6 %，每隔6h加入葡萄糖。及時(shí)補(bǔ)充氮源。 四環(huán)素；1.生產(chǎn)菌體 2. 種子制備 3. 發(fā)酵培養(yǎng)工藝 溫度對(duì)四環(huán)素的生產(chǎn)產(chǎn)量影響和改變生物合成途徑的影響較大，菌體生長(zhǎng)最適 ph為6.2-6.8，而四環(huán)素合成最適ph為5.8-6.0，發(fā)酵過程對(duì)溶解氧敏感，應(yīng) 該采取措施，增加溶解氧水平。 23