《阿帕替尼在晚期肺癌中的應(yīng)用》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《阿帕替尼在晚期肺癌中的應(yīng)用（47頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、阿 帕 替 尼 在 非 小 細(xì) 胞 肺 癌 中 的抗 血 管 生 成 治 療 探 索 內(nèi) 容二、阿帕替尼臨床研究進(jìn)展一、研究背景三、阿帕替尼治療晚期肺癌期四、阿帕替尼臨床實(shí)踐分享 研 究 背 景 3 血 管 生 成 是 腫 瘤 生 長(zhǎng) 的 關(guān) 鍵 機(jī) 制 Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一 持續(xù)血管生成 侵襲19:1207-1225. 腫瘤前期 惡性腫瘤 腫瘤生長(zhǎng) 血管侵犯 靜息微轉(zhuǎn)移 明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無(wú)血管期 血管形成開(kāi)關(guān)開(kāi)啟 腫瘤血管化 腫瘤細(xì)胞侵犯血管 遠(yuǎn)端器

2、官種植 繼發(fā)血管形成 抗 血 管 生 成 是 腫 瘤 治 療 的 重 要 方 法細(xì)胞癌變 小腫瘤 分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管 血管新生血管向腫瘤供養(yǎng) 血管 血管癌細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管腫瘤生長(zhǎng)腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖 阻斷血管生成 Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6. VEGF/VEGFR2是 血 管 生 成 的 重 要 通 路l VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透 性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cel

3、l Biology 7, 359-371 (May 2006)VEGFR1 VEGFR3VEGFR2 l VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。 VEGFR2在 血 管 生 成 中 起 首 要 作 用 VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 與 傳 統(tǒng) 治 療 相 比 ， 通 過(guò) 多 項(xiàng) 作 用 從 而提 高 化 療 療 效退

4、化 現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)13 抑制新生血管生長(zhǎng)13,8持續(xù)提高緩解率持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)減少胸水和滲出液 抗通透性現(xiàn)存血管系統(tǒng)1113 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-63

5、6.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et

6、 al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153

7、(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F,

8、et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds

9、. Cancer: Principles 2005.28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963. 抗 VEGF/VEGFR的 主 要 藥 物 概 覽制劑類(lèi)型 作用 主要靶點(diǎn) 代表制劑抗VEGF抗體 結(jié)合和中和游離的 VEGF VEGF Bevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體 通過(guò)與受體結(jié)合阻斷 VEGF VEGFR-2 IMC-1121B

10、 （Ramucirumab)可溶性VEGFR 結(jié)合和中和游離的 VEGF VEGF, PIGFVEGF-B VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) 小分子TKIs 直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞 VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3 BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼） 血 管 靶 向 藥 治 療 非 小 細(xì) 胞 肺 癌藥物 獲批時(shí)間 人群 研究設(shè)計(jì) 主要終點(diǎn) 試驗(yàn)結(jié)果貝伐單抗 Oct, 2006 一線治療 貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 v

11、s. 卡鉑+紫杉醇 總生存期 (OS) PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92); p = 0.003尼達(dá)尼布 Sep, 2014 二線肺腺癌 尼達(dá)尼布+多西他賽vs. 多西他賽 無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 HR 0.79 (95% CI 0.680.92); p10 M阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制 14激酶 IC50（nM）阿帕替尼 索拉菲尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 阿西

12、替尼VEGFR-1 70 - 2 10 1.0VEGFR-2 2 90 9 30 0.1VEGFR-3 - - 17 47 -PDGFR- 537 - 8 84 28.6c-kit 420 68 - 74 9.8FGFR-1 10000 580 - - -FLT-3 - 58 - - - 阿 帕 替 尼 對(duì) EGFR野 生 型 肺 癌 的 抗 腫 瘤 活 性人肺癌A549裸鼠移植瘤 0246810 12141618 0 2 4 6 8 10 12 14時(shí) 間 （ 天 ）相對(duì)腫瘤體積 （RTV） 對(duì) 照YN968D1 100mg/kgYN968D1 200mg/kgAMG706 100mg/kg

13、AMG706 200mg/kg人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼 200 mg/kg 阿帕替尼 200 mg/kg l 阿帕替尼體內(nèi)抗腫瘤作用強(qiáng) 注 ： A549、 NCI-H441為EGFR野 生 型 肺 腺 癌 細(xì) 胞 15 p 阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開(kāi)其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）p 體外細(xì)胞毒性低，預(yù)示臨床中骨髓抑制作用可能較低p 體內(nèi)對(duì)EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗腫瘤作用顯著p 通過(guò)抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用小 結(jié) 16 阿帕替尼在肺癌中的臨床研究介紹 17 期臨床研究p 臨床前有效性及安全性

14、結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究p 期的臨床研究設(shè)計(jì)耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究：考察人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 實(shí)體瘤患者 單次給藥 多次給藥 進(jìn)食影響 健康受試者 單次給藥 代謝、排泄 18 期 耐 受 性 研 究MTD未 出 現(xiàn) DLT 850mg/天 ,N=6750mg/天 ,N=3500mg/天 ,N=3 250mg/天 ， N=4*DLT：高 血 壓 3度 1例 、 4度 1例 ； 手 足 綜 合 征 3度 1例 。 1000mg/天 ,N=3l 晚期實(shí)體瘤患者，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度；l 主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)

15、胞降低、血小板降低、疼痛腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度.起 始 劑 量 改良Fibonacci法 *： 1例 患 者 服 藥 后 第 10天 即 進(jìn) 展 而 出 組 ，故 增 入 1例 。 19 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 治 療 晚 期 非 鱗 、 非 小 細(xì) 胞肺 癌 II期 臨 床 研 究 20 試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì) （EGFR-TKI、化療）二線或二線以上治療失敗 具有可測(cè)量的病灶 ECOG0-1 (N=136) 安慰劑模擬片POQD(N=45)l 主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival

16、，PFS)l 次要研究終點(diǎn)：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等隨機(jī) 阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心期臨床研究21 II期 試 驗(yàn) 的 療 效 數(shù) 據(jù)l 期試驗(yàn)的無(wú)進(jìn)展生存期mPFS（月）(FAS)HR: 0.27895% CI: (0.170, 0.455)P0.0001mPFS (月） 95% CI阿帕替尼 4.7 3.9-6.3安慰劑對(duì)照 1.9 1.7-2.0 藥物試驗(yàn)名稱(chēng) 靶點(diǎn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR) 無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)阿帕替尼 VEG

17、FR-2 IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī):阿帕替尼 ( n= 91); 安慰劑 (n= 45)主要終點(diǎn): PFS 阿帕替尼 : 12.2%安慰劑：0 阿帕替尼: 61.1%安慰劑: 22.2% 阿帕替尼：4.7 月安慰劑：1.9月;HR: 0.28；p 0.001索拉菲尼; MISSION VEGFR-2 -3, PDGFR-, c-kit,Raf and flt-3 IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī): 索拉菲尼 ( n= 350); 安慰劑 (n= 353)主要終點(diǎn): OS 索拉菲尼: 4.9% 安慰劑: 0.9%; 索拉菲尼: 47% 安慰劑: 25% 索拉菲尼:

18、 2.8 月安慰劑: 1.4 月；HR 0.61; p= 0.0001與安慰劑對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組的中位PFS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月. 22阿 帕 替 尼 療 效 優(yōu) 于 其 他 TKI，可 能 會(huì) 成 為 第 一 個(gè) 獲 得 肺 癌單 藥 Indication的 抗 血 管 生 成TKI 組別 發(fā)生率(%)不良事件（所有級(jí)別） 試驗(yàn)組 86.8 對(duì)照組 68.9 、度不良事件 試驗(yàn)組 19.8 對(duì)照組 4.4 嚴(yán)重不良事件 試驗(yàn)組 17.6 對(duì)照組 2.2 肺癌期臨床試驗(yàn)不良事件發(fā)生情況 阿帕替尼 帕唑帕尼 舒尼替尼 阿西替尼 索拉菲尼劑量下調(diào) 25.6% 44.0% 51.0% 31.0% 52.

19、0%因不良事件退出 6.7% 24.0% 20.0% 4.0% 8.0%II期試驗(yàn)期間的劑量調(diào)整情況 期 試 驗(yàn) 期 間 發(fā) 生 的 不 良 事 件 23 高血壓 蛋白尿試驗(yàn)組vs.對(duì)照組 試驗(yàn)組vs.對(duì)照組所有級(jí)別 3級(jí) 所有級(jí)別 3級(jí)阿帕替尼 肺癌期 VEGFR-2 46% vs.8.9% 4.4% vs.0 51% vs.22% 2.2% vs.2.2%舒尼替尼 VEGF-13, PDGFR- /, and RET 34% vs. 4.0% 13% vs. 1%阿西替尼 VEGFR-13, PDGFR-, c-kit, and flt-3 40% 16% 11% 3.0%索拉菲尼 VEG

20、FR-2 3, PDGFR-, c-kit, Raf and flt-3 29% 11% 7.0% 2.0%尼達(dá)尼布; LUME-Lung 1 VEGF-13, PDGF- /and FGFR-13 3.5% vs. 0.9% 0.6% vs. 0.3% 范德替尼；ZEPHYR VEGFR-1 and -2, RET and EGFR 26% vs. 3.0% 5.0% vs. 0Bevacizumab; AVAiL VEGF 31% vs. 7.6% 9.0% vs. 2.0% 3.1% vs.0Ramucirumab; REVEL VEGFR-2 11% vs. 5.0% 6% vs. 2

21、% 3% vs. 1% 1% vs. 0 與 同 類(lèi) 藥 不 良 反 應(yīng) 的 對(duì) 比 分 析l阿 帕 替 尼 治 療 晚 期 肺 癌 期 試 驗(yàn) 中 ， 高 血 壓 、 蛋 白 尿 發(fā) 生 較 安 慰 劑顯 著 升 高 24 中性粒細(xì)胞減少 血小板減少 轉(zhuǎn)氨酶升高試驗(yàn)組vs.對(duì)照組 試驗(yàn)組vs.對(duì)照組 試驗(yàn)組vs.對(duì)照組所有級(jí)別 3級(jí) 所有級(jí)別 3級(jí) 所有級(jí)別 3級(jí)阿帕替尼 肺癌期 8.8% vs. 2.2% 0 vs. 0 21% vs. 2.2% 1.1% vs. 0 20% vs. 2.2% 1.1% vs. 0舒尼替尼 36% vs. 7.3% 4.6% vs. 0.7% 39% vs

22、.8.0% 2.4% vs. 0.6% 40% vs.33% 1.4% vs.1.3%阿西替尼 33% 3.0% 15% 1% 22% 9月選擇二線化療進(jìn)展的EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌病人以O(shè)S為主要臨床終點(diǎn) 29 試 驗(yàn) 目 的觀 察 和 評(píng) 價(jià) 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 對(duì) 二 線 治 療 失 敗 的晚 期 EGFR野 生 型 、 非 鱗 、 非 小 細(xì) 胞 肺 癌 患 者 的有 效 性 和 安 全 性 30 31 主要療效指標(biāo)： 總生存期 OS；次要療效指標(biāo)： 無(wú)進(jìn)展生存期 PFS 客觀緩解率 ORR； 緩解持續(xù)時(shí)間 DOR; 疾病控制率 DCR； 生活質(zhì)量評(píng)分 QoL；

23、探索性分子標(biāo)志物有 效 性 評(píng) 價(jià) 安 全 性 評(píng) 價(jià) 32 不良事件 開(kāi)始治療至療后30天內(nèi) NCI-CTC AE 4.0嚴(yán)重不良事件 開(kāi)始治療至療后30天內(nèi) 記錄：癥狀描述、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取措施、最終結(jié)果和轉(zhuǎn)歸 試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心 期臨床試驗(yàn) 組長(zhǎng)單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國(guó)46家單位 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲 EGFR野生型、非鱗、NSCLC 2線化療失敗或復(fù)發(fā) 有可測(cè)量的靶病灶 ECOG 評(píng)分0 -1 肝腎、心功能正常 疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=27

24、8)阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=139) 隨訪至死亡 80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分層：年齡、性別含鉑類(lèi)化療療效(n=417)2:1 RANDOMIZATION 33 III期 臨 床 試 驗(yàn) 進(jìn) 行 狀 況 入 組 情 況 ： 201/417 常 見(jiàn) 不 良 反 應(yīng) ， 蛋 白 尿 ， 手 足 皮 膚 反 應(yīng) ， 高 血 壓 等 ，與 其 他 抗 血 管 生 成 藥 物 類(lèi) 似 可 耐 受 ， 可 預(yù) 期 ， 可 控 制 34 總 結(jié) 阿 帕 替 尼 高 度 選 擇 性 結(jié) 合 VEGFR2， 對(duì) 多種 實(shí) 體 瘤 有 療 效 阿 帕 替 尼 II期 肺 癌 臨 床 試 驗(yàn) 陽(yáng)

25、 性 ， 安 全 性 較好 阿 帕 替 尼 III期 臨 床 試 驗(yàn) 正 在 積 極 開(kāi) 展 ， 可 能成 為 國(guó) 內(nèi) 第 一 個(gè) 有 肺 癌 適 應(yīng) 癥 的 抗 血 管 生成 小 分 子 TKI 阿 帕 替 尼 臨 床 實(shí) 踐 分 享 患 者 ， 女 性 ， 41歲 ， 2013.2.19因 “ 咳 嗽 1個(gè)月 ” 就 診 ， 無(wú) 吸 煙 史 ， 無(wú) 家 族 史 既 往 史 ： 20年 前 有 “ 硬 皮 病 ” 史 胸 部 CT檢 查 ： 右 下 肺 斑 塊 影 2013.2.21行 氣 管 鏡 （ -） 肺 穿 刺 （ -） 肺 掃 描 ： 右 下 肺 異 常 放 射 性 濃 聚 影 ，

26、 考 慮 良 性病 變 腫 瘤 標(biāo) 志 物 CEA, CA99， CY211， SCC陰 性 予 頭 孢 類(lèi) 抗 炎 治 療 2周 ， 患 者 自 覺(jué) 癥 狀 無(wú) 好 轉(zhuǎn) 2013.4.12復(fù) 查 胸 CT見(jiàn) 右 下 肺 斑 塊 影 增 多 變 實(shí) 2013.2.20 2013.4.19 病 史 2013.4.17CT引 導(dǎo) 下 經(jīng) 皮 肺 穿 術(shù) ， 術(shù) 后 病 理示 ： 異 型 細(xì) 胞 ， 疑 粘 液 腺 癌 2013.4.26全 麻 下 行 右 下 肺 切 除 術(shù) 術(shù) 后 診 斷 ： 右 肺 粘 液 腺 癌 pT3N0M0-IIb期 術(shù) 后 于 2013.5.29、 2013.6.25、

27、 2013.7.24、2013.8.21予 TP-T4（ 多 西 他 賽 120mg d1+順鉑 60mg d1-2） 方 案 術(shù) 后 輔 助 化 療 2013.5.28術(shù) 后 1月 術(shù) 后 治 療 經(jīng) 過(guò) 于 2013.11.15復(fù) 查 胸 部 CT提 示 出 現(xiàn) 兩 肺 多 發(fā) 新 病 灶 ，于 2013.11.20CT引 導(dǎo) 下 行 經(jīng) 皮 肺 穿 術(shù) ， 術(shù) 后 病 理 示 ：異 型 ， 傾 向 腺 癌 診 斷 ： 右 肺 腺 癌 T4N2M1a-IV期 （ 對(duì) 肺 ） ECOG:1分 ，EGFR(-)ALK（ -） 輔 助 化 療 duration6months， PFS：10.2m

28、onths 三 線 化 療 ： 于 2014.10.15、 2014.11.10、2014.12.11、 2015.1.8、 2015.2.10予 A-T5（ 總 T14） （ 培 美 曲 塞 0.8 d1） ， 療 效 SD 毒 副 反 應(yīng) ： I度 乏 力 ， I度 白 細(xì) 胞 下 降 2014.10.152015.2.9 2015.3.13 三 線 治 療 ： 培 美 曲 塞 0.8 d1， 療 效 SD,毒 副 反 應(yīng) ： I度 乏 力 ， I度 白 細(xì) 胞 下 降 下 一 步 治 療 女 性 ， 41歲 ， 診 斷 ： 右 肺 腺 癌 T4N2M1a-IV期 （ 對(duì) 肺 ） ECOG

29、:1分 ， EGFR(-)ALK（ -） ， 經(jīng) 歷 三 線 化 療 ， 療 效 SD,毒 副 反 應(yīng) 可 耐 受 a.更 改 化 療 方 案 ？ b.EGFR-TKI治 療 ？ c.化 療 聯(lián) 合 血 管 靶 向 ？ d.臨 床 研 究 ？ 2015.3.14參 加 臨 床 研 究 ： 口 服 阿 帕 替 尼 2015.3.13 2015.4.13 2015.5.12 2015.7.16 小 結(jié) （ EGFR野 生 型 晚 期 腺 癌 治 療 新 選 擇 ） 阿 帕 替 尼 :療 效 :SD,毒 副 反 應(yīng) ： I度 高 血 壓 ， II度 手 足 綜 合 征 Date Regimen Be

30、st response Side effect PFS(m)2013.5.29-2013.11.20 一 線 化 療 -TP (多 西 他 賽120mg d1+順鉑 60mg d1-2) I度 白 細(xì)胞 下 降 5.72013.12.4-2014.10.11 二 線 化 療 -A(培 美 曲 塞0.8 d1)-A4周期 SD I度 乏 力 10.22014.10.15- 2015.3.13 三 線 化 療 -A(培 美 曲 塞0.8 d1)-A5周期 SD I度 乏 力 ，I度 白 細(xì)胞 下 降 5 2015.3.13- 至 今 （ 末 次 隨訪 CT 2015.7.16） 四 線 治 療Clinical trial阿 帕 替 尼 SD（ Recist標(biāo)準(zhǔn) ） 病 灶 空洞 化 I度 高 血壓 ， II度 手 足綜 合 征 隨 訪 中(至 少 4m） 謝謝！