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1、 譚紅專 中南大學第四章 隊列研究（Cohort Study）引言 病因和危險因素研究是流行病學研究的重要任務(wù)，病因研究的邏輯順序應(yīng)該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生，即先因后果。 那么，怎樣的研究滿足先因后果的邏輯順序，能更有效地證實因果關(guān)系呢？ 隊列研究。引言 隊列研究（cohort study）是分析流行病學研究中兩大重要方法之一。 它通過直接觀察暴露于某因素不同狀況人群的結(jié)局來探討該因素與所觀察結(jié)局的關(guān)系。 目錄 第一節(jié)：概述第二節(jié)：研究設(shè)計與實施第三節(jié)：資料的整理與分析第四節(jié)：常見偏倚及其控制第五節(jié)：優(yōu)缺點及其他實踐類型0102030405第一節(jié) 概述概述 概念 基本原理 研究目的 研

2、究類型1.暴露(exposure) 指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)2.隊列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人 分為固定隊列和動態(tài)隊列3.危險因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良結(jié)局（outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素（一）概念第一節(jié) 概述第一節(jié) 概述固定隊列 Fixed Cohort 出現(xiàn)結(jié)局 未出現(xiàn)結(jié)局研究開始 研究結(jié)束第一節(jié) 概述動態(tài)隊列 Dynamic Cohort 出現(xiàn)結(jié)局研究開始 研究結(jié)束失訪根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組（E）與非暴露組（）隨

3、訪一定時間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率的差異，以分析暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系（二）基本原理第一節(jié) 概述第一節(jié) 概述目標人群 代表性樣本 暴露 E 結(jié)局Y時間順序 （二）基本原理 YNN主要特點觀察法設(shè)立對照由因到果，符合時間順序檢驗暴露與結(jié)局的因果聯(lián)系能力較強（二）基本原理第一節(jié) 概述（三）研究目的第一節(jié) 概述1.檢驗病因假設(shè) ( hypothesis)2.評價預防措施效果 (effect of prevention)3.研究疾病的自然史( natural history of disease)4.新藥的上市后監(jiān)測 前瞻性隊列研究(prospective cohort

4、study)歷史性隊列研究(historical cohort study）雙向性隊列研究(ambispective cohort study)（四）研究類型第一節(jié) 概述第一節(jié) 概述 （四）研究類型過去 現(xiàn)在 將來 歷史性隊列繼續(xù)前瞻性收集資料 雙向性隊列前瞻性收集資料 前瞻性隊列時間順序 前瞻性隊列研究（prospective cohort study）研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn)（四）研究類型第一節(jié) 概述前瞻性隊列研究（prospective cohort study）優(yōu)點 時間順序增強了病因推斷的

5、可信度 直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信 能獲得發(fā)病率缺點 所需樣本量大，花費大，時間長 影響可行性 （四）研究類型第一節(jié) 概述前瞻性隊列研究的應(yīng)用條件有明確的檢驗假設(shè)所研究疾病的發(fā)生率較高，一般不低于5明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量有可靠的測量手段能獲得足夠的觀察人群和他們的暴露情況大部分人群能完成隨訪有足夠的人力、財力、物力（四）研究類型第一節(jié) 概述歷史性（回顧性）隊列研究 historical (retrospective) cohort study根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去某時刻的暴露情 況的歷史材料分組。不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)。（四）研究類型第一節(jié) 概述歷史性

6、（回顧性）隊列研究historical (retrospective) cohort study 優(yōu)點 短期內(nèi)完成資料的收集和分析 時間順序仍是由因到果 省時、省力、出結(jié)果快缺點 資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求 需要足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料 （四）研究類型第一節(jié) 概述雙向性隊列研究 mixed (ambispective) cohort study研究隊列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)（四）研究類型第一節(jié) 概述雙向性隊列研究 mixed (ambispective) cohort stu

7、dy優(yōu)點 是將前瞻性隊列研究與歷史性隊列研究結(jié)合起來的一種設(shè)計模式，因此兼有上述二類的優(yōu)點 。應(yīng)用 當基本具備進行歷史性隊列研究的條件下，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察時間還不能滿足研究的要求（人時不夠，未滿足效應(yīng)期），還需繼續(xù)前瞻性觀察一段時間時，則選用雙向性隊列研究。（四）研究類型第一節(jié) 概述第二節(jié) 研究設(shè)計與實施設(shè)計和實施 確定研究因素 確定研究結(jié)局 確定研究現(xiàn)場與研究人群 確定樣本量 資料的收集與隨訪 質(zhì)量控制主要暴露因素 在描述和病例對照研究的基礎(chǔ)上確定可能影響結(jié)局的因素 混雜因素 人口學特征等因素的測量 需測量暴露的水平，暴露的時間，及暴露的方式。暴露的測量應(yīng)采用敏感、精確、簡單和可靠的方

8、法性質(zhì) 定性(quality)，定量(quantity)方法 訪談，實驗室檢查，查閱記錄（一）確定研究因素第二節(jié) 研究設(shè)計與實施結(jié)局是研究隊列中預期結(jié)果事件，是隊列研究的自然終點（natural end）。研究結(jié)局的確定應(yīng)全面、具體、客觀?？砂ǎ喊l(fā)病、死亡、健康狀況和生命質(zhì)量終極結(jié)果（發(fā)?。┗蛑虚g結(jié)局（血清變化）正面（生命延長）和負面（發(fā)病）定性或定量可多個或多方面 （二）確定研究結(jié)局第二節(jié) 研究設(shè)計與實施 一次研究可有多個結(jié)局（二）確定研究結(jié)局第二節(jié) 研究設(shè)計與實施吸煙 慢性支氣管炎肺癌冠心病結(jié)局的測量 采用國際或國內(nèi)通用的標準研究現(xiàn)場有足夠符合條件的研究對象領(lǐng)導重視、群眾支持醫(yī)療條件較好

9、，交通較便利發(fā)病率較高有代表性 （三）確定研究現(xiàn)場與研究人群第二節(jié) 研究設(shè)計與實施研究人群從目標人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病 分為暴露人群和非暴露人群（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群第二節(jié) 研究設(shè)計與實施暴露人群選擇職業(yè)人群特殊暴露人群一般人群有組織的人群團體（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群第二節(jié) 研究設(shè)計與實施非暴露人群選擇內(nèi)對照(internal controls) 一群研究對象內(nèi)部外對照(external controls) 一群研究對象外部總?cè)丝趯φ?total population controls) 整個地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對照(multiple controls) 兩

10、種或以上的對照形式（三）確定研究現(xiàn)場與研究人群第二節(jié) 研究設(shè)計與實施計算樣本量時需考慮的問題 抽樣方法暴露組與非暴露組的比例(1:1)失訪率 （四）確定樣本量第二節(jié) 研究設(shè)計與實施影響樣本量的因素 非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率p0 暴露人群與對照人群疾病發(fā)病率之差p1-p0 第一類錯誤概率 把握度(power) 1-（四）確定樣本量第二節(jié) 研究設(shè)計與實施樣本大小的估計查表公式計算（條件 暴露組和對照組樣本含量相等）（四）確定樣本量第二節(jié) 研究設(shè)計與實施 201 20011 1112 PP PPPPZPPZN ：兩個發(fā)病率的平均值P1：暴露組預期發(fā)病率P0：對照組預期發(fā)病率P樣本大小的

11、估計 （四）確定樣本量第二節(jié) 研究設(shè)計與實施 已知 p0=0.003，RR=2.5，=0.05，=0.1 計算樣本量 根據(jù)上述條件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.997 p1=p0RR=0.0075，q1=0.9925 代入公式得 N=5420 考慮到失訪，實際上每組再擴大10%，即每組需5962人 基線資料 隨 訪 資料收集 （五）資料的收集與隨訪第二節(jié) 研究設(shè)計與實施 基線資料 暴露的資料 個體的其他信息 （五）資料的收集與隨訪第二節(jié) 研究設(shè)計與實施 基線資料 隨訪(follow-up)隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點（研究對象出現(xiàn)了預期的結(jié)果）觀察終止時間（整個研

12、究工作截止的時間）（五）資料的收集與隨訪第二節(jié) 研究設(shè)計與實施 基線資料 隨訪(follow-up) 資料收集方式查閱紀錄調(diào)查詢問 健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測等 （五）資料的收集與隨訪第二節(jié) 研究設(shè)計與實施調(diào)查員選擇 調(diào)查員培訓 制定調(diào)查員手冊 監(jiān)督 （六）質(zhì)量控制第二節(jié) 研究設(shè)計與實施第三節(jié) 資料的整理與分析資料的整理與分析 資料的基本整理模式 人時的計算 率的計算 顯著性檢驗 效應(yīng)估計（一）資料的基本整理模式第三節(jié) 資料的整理與分析隊列研究資料歸納整理表病例 非病例 合計暴露組 a b a+b=n1對照組 c d c+d=n0合計 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=t暴露組發(fā)病率=a

13、/n1對照組發(fā)病率=c/n0 精確法：逐日相加 近似法：年頭和年尾人數(shù)之和除以2 壽命表法：當年內(nèi)進入或退出隊列的個人均作1/2人年計算 （二）人時的計算第三節(jié) 資料的整理與分析 累積發(fā)病率 發(fā)病密度 標化死亡比 標化比例死亡比 （三）率和比的計算第三節(jié) 資料的整理與分析累積發(fā)病率 (cumulative incidence)（三）率和比的計算第三節(jié) 資料的整理與分析CI= 觀察期內(nèi)發(fā)病（或死亡）人數(shù)觀察開始時的人口數(shù) 變化范圍 01 適用條件 樣本大 人口穩(wěn)定 整齊的資料（固定隊列） 報告時必須注明時間長短發(fā)病密度 (incidence density)（三）率和比的計算第三節(jié) 資料的整理與

14、分析ID = 觀察人時數(shù)觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù) 變化范圍 0 適用條件 觀察時間長 人口不穩(wěn)定 存在失訪 標化死亡比 (standardized mortality ratio ,SMR)（三）率和比的計算第三節(jié) 資料的整理與分析變化范圍 0 適用條件 結(jié)局事件的發(fā)生率低 不宜直接計算率時 以全人群為對照 預期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)的計算： 全人口某病的發(fā)?。ㄋ劳觯┞视^察人口數(shù)標化死亡比 (standardized mortality ratio ,SMR)（三）率和比的計算第三節(jié) 資料的整理與分析SMR 的意義 被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險性是標準人群的多少倍 SMR=1 研究人群某病發(fā)?。?/p>

15、死亡）危險=標準人群SMR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU標準人 群，是標準人群的SMR倍SMR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU標準人群標化比例死亡比 （standardized proportional mortality ratio, SPMR）（三）率和比的計算第三節(jié) 資料的整理與分析變化范圍 0 適用條件 不能得到歷年人口資料（無分母） 僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡 預期死亡數(shù)計算= 全人口中某病因死亡數(shù)全部死亡數(shù) 某單位實際全部死亡數(shù) U檢驗：當研究樣本量較大，p和1-p都不太小 直接概率法：率比較低，樣本較小時 二項分布檢驗 泊松（Poisson）分布檢驗 檢驗：居中 計分檢驗（

16、score test）（四）顯著性檢驗第三節(jié) 資料的整理與分析2 相對危險度 歸因危險度 歸因危險度百分比 人群歸因危險度 人群歸因危險度百分比 劑量反應(yīng)關(guān)系 （五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析相對危險度（relative risk，RR ） 通常包括了危險度比（risk ratio）或率比(rate ratio, RR)（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析010 nc naIIRR e 暴露組率 對照組率 意義 E發(fā)病或死亡的危險是的多少倍 RR值 暴露的效應(yīng) 暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強度第三節(jié) 資料的整理與分析實例 乙肝病毒感染與PHCC關(guān)系的隊列研究結(jié)果 累積發(fā)病率 7.749 75.2

17、5暴露組 5.10對照組 14.75RR（五）效應(yīng)的估計發(fā)病密度 0.4959 15.63意義 乙肝病毒感染者發(fā)生PHCC的危險是非乙肝病毒感染者的14.75倍相對危險度（relative risk，RR ） （五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析RR與關(guān)聯(lián)強度很強100.1 強3.09.90.10.3 中1.52.90.40.6 弱1.21.40.70.8 無1.01.10.91.0 關(guān)聯(lián)強度RR相對危險度（relative risk，RR ）（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析相對危險度（relative risk，RR ）RR95%CI Woolf法lnRR的95%CIln反自然對

18、數(shù)即為RR95%CI（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析歸因危險度 (attributable risk, AR )a c 意義 E與 人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR 值 暴露因素消除后在暴露人群中所減少的疾病數(shù)量（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析RR 與AR 的比較 （1/10萬人年）心血管疾病肺癌疾病 1.710.7RR 126.43170.32296.75 45.434.6950.12 AR非吸煙者吸煙者 意義 RR 吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR 戒煙對心血管疾病的預防作用較大 即公共衛(wèi)生意義較大歸因危險度百分比AR %（病因分值EF）（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與

19、分析RR 意義 暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比人群歸因危險度 (population attributable risk, PAR )（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析PAR= ItI0 It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率 意義 暴露導致一般人群所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR 值 暴露因素消除后在總?cè)巳褐兴鶞p少的疾病數(shù)量人群歸因危險度百分比 PAR %（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析%100% 0 tt I IIPAR %10011 1% RRP RRPPARe e 或 Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤?意義 PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直龋ㄎ澹┬?yīng)的

20、估計第三節(jié) 資料的整理與分析已知Ie=75.25 , I0=5.10，全人群的PHCC死亡率It=16.25，則： AR=70.15 , AR%=93.2% PAR= 11.15, PAR%= 68.6% 從計算結(jié)果可知，雖然HBV導致PHCC的AR%93.2%，但因人群中只有部分人感染了HBV，故其PAR%僅為68.6%。實例劑量反應(yīng)關(guān)系分析方法列出不同暴露水平下的發(fā)病率以最低暴露水平組為對照，計算各暴露水平的RR和危險度差(RD)必要時，應(yīng)對率的變化作率的趨勢性檢驗（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析（五）效應(yīng)的估計第三節(jié) 資料的整理與分析結(jié)果 血清膽固醇水平 患冠心病的RR 說明存在

21、劑量效應(yīng)關(guān)系第四節(jié) 常見偏倚及其控制偏倚 選擇偏倚 信息偏倚 混雜偏倚 研究人群在一些重要因素方面與一般人群或待研究的總體人群存在差異，而導致研究結(jié)果的偏倚。（一）選擇偏倚（selection bias）第四節(jié) 常見偏倚及其控制產(chǎn)生原因選擇對象的方法不當最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加或失訪歷史性隊列研究中部分檔案丟失或記錄不全志愿者隊列研究開始時未能發(fā)現(xiàn)早期病人等控 制預防為主，抽樣方法正確，嚴格按規(guī)定標準選擇對象（一）選擇偏倚（selection bias）第四節(jié) 常見偏倚及其控制 研究對象因遷移、外出、死于非終點疾病或拒絕繼續(xù)參加觀察而退出隊列所引起的偏倚。本質(zhì)上屬于選擇性偏倚。失訪

22、偏倚（lost to follow-up ）第四節(jié) 常見偏倚及其控制控 制設(shè)計 選擇便于隨訪的人群 在計算的研究樣本的基礎(chǔ)上擴大10% 實施 加強對隨訪員的管理 制定隨訪計劃和監(jiān)測措施 期中分析 整理資料 對于有缺項或漏項的對象進行補查失訪偏倚（lost to follow-up ）第四節(jié) 常見偏倚及其控制在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差。產(chǎn)生原因疾病、暴露標準不明確檢驗儀器不精確、檢驗技術(shù)不熟詢問技巧不佳、記錄錯誤，造假等（二）信息偏倚（information bias）第四節(jié) 常見偏倚及其控制控 制提高臨床診斷技術(shù)、明確各項標準選擇精確穩(wěn)定的測量方法事前調(diào)準儀器嚴格實驗操

23、作規(guī)程同等對待每個研究對象培訓調(diào)查員，提高技巧，統(tǒng)一標準 （二）信息偏倚（information bias）第四節(jié) 常見偏倚及其控制與所研究因素和結(jié)果均有聯(lián)系的第三因素在暴露組與對照組的分布不均衡，混淆了研究因素和結(jié)果間的真實聯(lián)系?？?制設(shè)計階段限制研究對象，匹配分析階段分層分析、標準化或多因素分析（三）混雜偏倚（confounding bias）第四節(jié) 常見偏倚及其控制第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型直接獲得暴露組和非暴露組的發(fā)病率或死亡率直接估計危險度符合時間順序，驗證病因的能力較強獲得一種暴露與多種結(jié)局的關(guān)系收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚可研究疾病的自然史 （一）優(yōu) 點第五節(jié) 優(yōu)缺點及其

24、他實踐類型不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究 易發(fā)生失訪偏倚 耗時，耗人力、物力、財力 設(shè)計要求嚴密，資料的收集和分析難度較大 隨訪過程中，已知變量的變化或未知變量的引入增加分析難度（二）局限性第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型在充分考慮隊列研究的優(yōu)點，克服其局限性的基礎(chǔ)上，在流行病學實踐中，提出和實施了下列改良類型：l基于一個綜合隊列的隊列研究l基于大數(shù)據(jù)的隊列研究 （三）其他類型第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型（三）其他類型1.基于一個綜合隊列的隊列研究 在研究開始時不按某一暴露因素選擇對象，而是選擇一定范圍內(nèi)符合某種條件的全部人群組成一個綜合隊列，收集隊列人群的基線資料

25、前瞻性觀察各種可疑因素暴露的變化及多種健康結(jié)局的發(fā)生 資料整理分析時，按隊列成員在研究開始時對某種可疑因素的暴露情況分為不同的暴露組和對照組進行分析 該類研究，雖然在研究開始時沒有選擇一個特異的研究（暴露）因素，并根據(jù)該因素組；但在資料分析時還是按暴露因素有無而分組的第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型（三）其他類型1. 基于一個綜合隊列的隊列研究 該類研究是前瞻性的，是從因求果的，暴露也是自然發(fā)生的，因而，本質(zhì)上還是隊列研究 一個如此設(shè)計的綜合隊列研究可理解為多個隊列研究的綜合體 適合于對某一類疾病進行綜合病因研究，特別是當病因還不十分明確時，各種疾病可能有一些共同病因或復雜關(guān)系時更適用 這種設(shè)計非

26、常適合于研究多因多病的關(guān)系，能降低單個研究的成本，提高了研究效率，有效地克服了傳統(tǒng)隊列研究的某些局限性。第五節(jié) 優(yōu)缺點及其他實踐類型（三）其他類型2. 基于大數(shù)據(jù)的隊列研究基本的思路是： 先提出研究問題（如肥胖與高血壓的關(guān)系） 從大數(shù)據(jù)中找出暴露組和對照組（如10年前血壓正常有肥胖者為暴露組，同期血壓和體重均正常者為對照組） 查閱兩組人群目前的結(jié)局（血壓）信息 分析暴露與結(jié)局的關(guān)系 這種研究本質(zhì)上是以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的歷史性隊列研究。 1. 隊列研究的基本原理是什么？2. 隊列研究與病例對照研究比較有何異同？與實驗性研究比較有何異同？3. 隊列研究的主要用途是什么？4. 隊列研究中的“暴露”包括哪些？思考題