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2015肺癌腦轉(zhuǎn)移 綜合治療臨床試驗(yàn)及總結(jié),概述,腦轉(zhuǎn)移瘤是成人顱內(nèi)腫瘤最常見(jiàn)的腫瘤 發(fā)病率比原發(fā)腫瘤高10倍 中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤發(fā)生播散，累及腦組織，形成轉(zhuǎn)移,概述,20~40%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移 肺癌18~64%、乳癌2~21%、黑色素瘤3~16%、腎癌7%、結(jié)腸癌2~11%等 多種因素導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率↑ 1.診斷技術(shù)提高 2.系統(tǒng)化療后生存率提高,概述,肺癌發(fā)病率↑ 肺癌腦轉(zhuǎn)移↑ 腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。,概述,肺癌腦轉(zhuǎn)移 -出現(xiàn)在肺癌原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)之前 -肺癌原發(fā)灶同時(shí)發(fā)現(xiàn) -發(fā)現(xiàn)之后 近來(lái)報(bào)道，約81%的肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺癌診斷后，其中位數(shù)為17個(gè)月,概述,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約20-40%，高到低：腺癌 〉大細(xì)胞未分化癌〉鱗癌 肺小細(xì)胞未分化癌首次就診，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率10%，診療過(guò)程中為40-50%，存活2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)80%。,概況,腦轉(zhuǎn)移自然病程1-2個(gè)月；單純化療為2.5-3個(gè)月,全腦照射4-6月 腦轉(zhuǎn)移是原發(fā)瘤治療失敗的常見(jiàn)原因。,腦轉(zhuǎn)移途徑和部位,最常見(jiàn)途徑-動(dòng)脈循環(huán)的血源性轉(zhuǎn)移。 腦內(nèi)灰白質(zhì)交界以下區(qū)域血管管徑變細(xì)，狹窄的血管內(nèi)血流變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的最常見(jiàn)部位。 腦轉(zhuǎn)移瘤的分布與其重量（及血流量）有關(guān)，約80%的腦轉(zhuǎn)移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。,腦轉(zhuǎn)移途徑和部位,腦轉(zhuǎn)移可單發(fā)也可多發(fā) 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移：?jiǎn)蝹€(gè)病灶、其他部位無(wú)轉(zhuǎn)移 肺癌腦轉(zhuǎn)移則以多發(fā)常見(jiàn) CT：?jiǎn)伟l(fā)多見(jiàn)約53%，多發(fā)47% MRI：?jiǎn)伟l(fā)腦轉(zhuǎn)移僅占25~33%而多發(fā)為66~75%，建議增強(qiáng)掃描,臨床表現(xiàn),2/3有神經(jīng)癥狀 先于肺癌出現(xiàn) 同時(shí)出現(xiàn) 肺癌后出現(xiàn) 原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑,臨床表現(xiàn),無(wú)特異性 漸進(jìn)或急性發(fā)病 四大癥狀：頭疼（50%）、局灶性肌無(wú)力（20%-40%）、認(rèn)知障礙（1/3）、癲癇（10%首發(fā)，40%） 其次：步態(tài)、言語(yǔ)、視力障礙等,診斷,腫瘤病史及單發(fā)或多發(fā)腦部病灶 手段-強(qiáng)化MRI。優(yōu)于強(qiáng)化CT及平掃M(jìn)RI,增強(qiáng)MRI>平掃M(jìn)RI,CT 20%↑ 強(qiáng)化MRI后仍有疑問(wèn)-活檢是唯一可靠手段,診斷,影像表現(xiàn)：灰白質(zhì)交界處病變，邊界不規(guī)則，腫瘤較小伴大片水腫 MRI :T1像顯示低于正常腦組織信號(hào) T2加權(quán)像顯示水腫，表現(xiàn)高信號(hào) 小于5mm病變，位于顳葉或在皮質(zhì)和皮層下區(qū)域或與較大病灶相鄰,診斷,鑒別診斷 原發(fā)腦腫瘤（良或惡性） 腦膿腫 腦梗塞或腦出血 增強(qiáng)MRI鑒別,T1W,T2W,,,,,edema,tumor,FLAIR,C+ T1W,,,,,,,M,M,,??,T1W,C+ T1W,治療,手術(shù)治療 立體定向放療 全腦放射治療 化學(xué)治療 同步放化療的應(yīng)用,手術(shù)治療,考慮病人PS、病理分類(lèi)、轉(zhuǎn)移瘤的位置與數(shù)量 最適當(dāng)?shù)闹委熓侄稳杂袪?zhēng)議 單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射比較,手術(shù)治療,原發(fā)瘤-影響術(shù)后生存的重要因素 70%-全身惡化而非中樞系統(tǒng) 術(shù)前檢查-CT，ECT，Marker。,手術(shù)治療,手術(shù)適應(yīng)癥: 原發(fā)灶已得到控制，顱內(nèi)為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，全身狀態(tài)尚好及年輕患者（KPS≥70）。預(yù)計(jì)生存?4個(gè)月。,手術(shù)治療,選擇：腫瘤位于手術(shù)可切除的部位 單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤 不宜手術(shù)：腦深部及重要功能區(qū) 如丘腦、基底節(jié)、腦干等,手術(shù)治療,療效較明確. 療效:生存期10-14月,手術(shù)治療,腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（recursive partitioning analysis RPA） RPA I級(jí)：≤ 65歲，KPS≥70，原發(fā)灶控制，無(wú)顱外M ; RPA II級(jí)：原發(fā)灶控制不理想，有顱外M 或KPS>70等不符I，III條件 RPA III級(jí)： KPS< 70,手術(shù)治療合并WBRT,殺滅手術(shù)部位殘存癌細(xì)胞 其它微小轉(zhuǎn)移灶 延長(zhǎng)生命,,,表一 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的隨機(jī)研究（中位生存期）,,表二單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的非隨機(jī)研究（中位生存期）,,,,手術(shù)治療,單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射的隨機(jī)分組研究，對(duì)生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制率、腫瘤進(jìn)展的類(lèi)型及生存質(zhì)量的比較，結(jié)果顯示后者明顯優(yōu)于前者。,手術(shù)治療,一組回顧性研究結(jié)果: 術(shù)后觀察組與術(shù)后放療組比較:兩者的復(fù)發(fā)率分別為:85%與21%.中位生存期分別為11.5與21月. JCO 19:2074-2083,2001,Table,WBRT with or without surgery: randomized trials,立體定向治療,技術(shù)—采用立體照射技術(shù)，確定一個(gè)很小的三維顱內(nèi)靶體積，給予高劑量照射，其特點(diǎn)是靶區(qū)邊緣劑量迅速下降。 單次治療：立體定向外科（SRS） 分次治療：立體放射治療（SRT）,立體定向治療,SRS：病變劑量高，靶周正常組織受累很小，達(dá)到高劑量集中殺滅腫瘤的效果，腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的抗拒已不能影響療效,立體定向治療,體積較大或分次治療 分次放射生物效應(yīng)（1）腫瘤組織乏氧細(xì)胞再氧合。（2）小劑量分次放射利于↓晚反應(yīng)組織損傷（周邊組織），早反應(yīng)組織Tumor給予大劑量。 近年來(lái)腦轉(zhuǎn)移治療最突出進(jìn)展,,FIGURE 1. An axial, T1-weighted MR image with double-dose gadolinium-based contrast is illustrated through a metastasis in a patient with nonsmall cell lung cancer. The size, demarcation, and location of this metastasis make it ideally suited for radiosurgery.,,FIGURE. T1 weighted with contrast (A) and T2 axial (B) MR images of the same patient with metastatic nonsmall cell lung cancer now 12 months after radiosurgery. The patient has had a marked decrease in tumor size (A) and has minimal cerebral edema associated with the tumor location (B).,立體定向治療,適應(yīng)證（1）無(wú)顱外病變，年紀(jì)較輕，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移（孤立、較小、球形、外形較規(guī)則的病灶），直徑20mm~35mm。（2）單發(fā)腦m,或m灶較小,少于2-3個(gè)。（3）拒絕手術(shù)或手術(shù)難度大,立體定向治療,不宜SRS： A 病灶位敏感或重要結(jié)構(gòu)，如視神經(jīng)、視交叉、 > 5mm。 B 急性出血，邊界不清。 C 病變嚴(yán)重水腫，伴顱高壓。 D 有囊性變 E 原發(fā)未控的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,立體定向治療,總療效:局部控制率73-98% Flickinger等(94年):劑量17.5Gy, 局控率85% Shiau等:劑量≥18Gy,1年局控77-90%,立體定向治療,尸檢多發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高 單一病灶,應(yīng)視為有多發(fā)微小灶 放射外科+全腦照射:局控率 ↑ 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶潛在復(fù)發(fā) 合并WBRT的理由,立體定向治療,立體定向放療和全腦照射的聯(lián)合應(yīng)用仍在進(jìn)一步研究中 Kondziolka等及Pirzkall等認(rèn)為SRS的劑量應(yīng)達(dá)15或16Gy后，聯(lián)合全腦放射,1ys60-80%,立體定向治療,70例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，WBRT，SRS ，WBRT+SRS ，3組結(jié)果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期長(zhǎng)。 WBRT+SRS比WBRTnew m 時(shí)間間隔延長(zhǎng) INT J Cancer，2000，90（1）,,,,,,Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1),,,,,,,Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2),Table. Results of the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastases,,NA:not applicable; NR:not reported; +:p<0.05,Table. SRS with or without WBRT,,,,Table. SRS with or without WBRT,NA:not applicable; NR:not reported; +:p<0.05,,,,,立體定向治療,存在問(wèn)題: 顱外轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶控制 治療野外新灶出現(xiàn) 治療費(fèi)用高,立體定向治療,結(jié)論 SRS is a useful tool in treatment of BM For a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT. SRS+WBRT improvement in KPS,local control and decreased use of stroids in select pts 1~3 BM. The appropriate SRS dose following WBRT is 20Gy<2cm,18Gy 2~3cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.,全腦照射,是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段 目的:緩解神經(jīng)癥狀和體征,延長(zhǎng)生存期 有效率:70-90%,全腦照射,RTOG的隨機(jī)研究: 40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比較:治療結(jié)果,療效維持時(shí)間, 及病情進(jìn)展時(shí)間相仿,全腦照射,方法 全腦照射：擺位、面罩固定、射野、 側(cè)臥垂照與水平照射差異 整體擋鉛,全腦照射,建議 不增加腦損傷前提，提高劑量 40GY，15~16次 單發(fā)灶或病變集中，局部加量，提高局部控制率,,Table. Radiologic response of brain metastase at 30 day,Table. Radiologic response of brain metastase at 90 day,,全腦照射,全腦照射+手術(shù) 全腦照射+r（x）刀 全腦照射+外照射補(bǔ)量或SRS補(bǔ)量,Table. WBRT with or without surgery: randomized trials,,,,Table. WBRT with or without surgery: randomized trials,復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療,單發(fā)腦轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)40~50%，包括原部位和其它部位復(fù)發(fā)，考慮再手術(shù)， SRS等。 WBRT后復(fù)發(fā)，根據(jù)時(shí)間，部位，范圍等，考慮適形，SRS，外照射等。 SRS后復(fù)發(fā)，有作者建議，再次r-刀，結(jié)果好。 （Osaka City Med J，1999，45（1）,降顱壓,激素 利尿劑 甘露醇 甘露醇+激素 -注意電解質(zhì)平衡 顱高壓者 – 補(bǔ)液速度慢及少補(bǔ)液,降顱壓,激素：減輕及防止組織炎癥反應(yīng)，↓毛細(xì)血管擴(kuò)張及通透性， ↓水腫形成。 利尿劑：排泄體內(nèi)過(guò)多納和水， ↓細(xì)胞外液容量，消除水腫。 甘露醇：組織脫水藥，↑血漿膠體滲透壓，組織水份進(jìn)入血管內(nèi)， ↓組織水腫。,化學(xué)治療,單藥化療 聯(lián)合化療 同步放療化療,關(guān)于化療藥物能否透過(guò)BBB的問(wèn)題,傳統(tǒng)觀點(diǎn): 大分子水溶性藥物難通過(guò)BBB 化療+放療降低NSCLC腦外轉(zhuǎn)移率,而腦內(nèi)轉(zhuǎn)移率無(wú)明顯影響 SCLC化療后,生存時(shí)間↑,但腦轉(zhuǎn)移率↑,關(guān)于化療藥物能否透過(guò)BBB的問(wèn)題,現(xiàn)在觀點(diǎn): 八十年代,藥代動(dòng)力學(xué)顯示腦轉(zhuǎn)移瘤的病灶區(qū)BBB部分/全部破壞 Green及Stewart分別靜點(diǎn)MTX或Vm26后,切除腦腫瘤,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織藥物濃度明顯高于腦組織,單藥化療,Vm26:脂溶性,可通過(guò)BBB 靜脈注射：腦原發(fā)瘤及轉(zhuǎn)移瘤中較高 濃度 是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥 作用DNA拓?fù)洚惷窱I，抗瘤譜廣,單藥化療,Toptecan 為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，動(dòng)物模型顯示能很好的透過(guò)BBB，注射后CSF濃度>血漿藥物濃度40%,少數(shù)學(xué)者將其應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療。研究較少,病例少,單藥化療,Postmus 的II期臨床研究表明，單藥Vm26治療后，顱內(nèi)病灶的有效率為33% Schutte分析了22例腦轉(zhuǎn)移病例，單藥Topotecan平均 化療周期數(shù)4周期，顱內(nèi)病灶有效率為50%。,聯(lián)合化療,多藥化療有效率:NSCLC 16-50% SCLC 30-85%, 常用方案: Vm26+DDP, IFO+DDP CTX+DDP+阿霉素,聯(lián)合化療,近來(lái)MVP（MMC+DDP+長(zhǎng)春花減酰胺）方案有效率30%~60%。 Paclitaxel+DDP 27%~44% 健擇+DDP 28%~54%,聯(lián)合化療,PDD+VP16 –BM from NSCLE（43Pts） P 100mg/ m2 （d1），E 100mg/ m2 （d1，3，5） CR3（7%）PR10，NS15 ，PD7， CR+PR（30%） MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）,聯(lián)合化療,聯(lián)合化療的有效率較單藥提高了近20% 文獻(xiàn)報(bào)道肺癌腦轉(zhuǎn)移聯(lián)合化療的中位生存時(shí)間與全腦放射相仿 骨髓抑制等并發(fā)癥也相應(yīng)加大，需要很好的支持治療,同步放化療,研究較少 有效率56-80% ↑ 中位生存〉WBRT，CT Furuse等33例NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療,VDS+DDP +MMC 聯(lián)合化療2周期,給藥第2天,全腦照射,DT40Gy/20f/4w,有效率76%,中位生存9.4月,同步放化療,根據(jù)： 藥代動(dòng)力學(xué)顯示腦轉(zhuǎn)移瘤的病灶區(qū)BBB部分/全部破壞 秦教授研究-放療增加BBB通透性 化療藥物增敏 協(xié)同作用,同步放化療,Postmus等一組EORTC 三期臨床研究(Sclc腦轉(zhuǎn)移) 單藥Vm26化療與Vm26+WBRT Vm26 :120mg/m2,1,3,5天給藥;合并放療組DT30Gy/10f/2w 兩組有效率:21%,57%;中位生存3.2月及3.5月 失敗原因:顱外病變,單藥Vm26不夠 副作用:骨髓抑制,同步放化療,每周給藥一次，發(fā)揮Vm-26的放射增敏作用，探討國(guó)人在同期放化療中對(duì)化療藥物的耐受性，觀察其毒性及臨床可行性。,同步放化療,療后一個(gè)月行增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT掃描。 50mg/m2組 CR 1例，PR 8例，SD 3例。 75mg/m2 劑量組CR 2例，PR1例，SD 1例無(wú)一例病變進(jìn)展。 所有病例于2-3月后再行檢查，腦轉(zhuǎn)移病變均有縮小。,同步放化療,肺癌腦轉(zhuǎn)移采用全腦照射合并Vm-26的綜合治療是可行的 主要毒付反應(yīng)為骨髓抑制 Vm-26最大耐受劑量為75mg/m2，推薦II期臨床用藥為50mg/m2 中華放射腫瘤雜志（2003年第4期）。,展望,放療:如何進(jìn)行劑量分割及加速分割,放射增敏劑 神經(jīng)外科和SRS適合者少,聯(lián)合放和/或化療 綜合治療:有效化療藥物,放射增敏劑,與全腦照射,PCI,Meta-analysis：1000 pts（randomized） -total survival gain 5% R:50% and 25% （Seminars in Oncology Vol30，NO1，2003）,謝 謝!,