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PAH – Where do we stand in 2015?,第5屆肺高壓國際研討會(huì): PH進(jìn)展的影響因素,在適當(dāng)?shù)倪z傳背景下，基因表型與病理生理學(xué)損傷的相互作用，可能放大PH的嚴(yán)重程度，通常伴隨著更深層次的重塑和更糟糕的臨床預(yù)后,Tuder RM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D4-12.,時(shí)間,肺血管功能異常的嚴(yán)重程度,,,遺傳非易感性,病毒 炎癥 缺氧 藥物/毒素等,,,,,,遺傳易感性,,表型改變,第5屆肺高壓國際研討會(huì): PH的改良分類法,1. 肺動(dòng)脈高壓 1.1 特發(fā)性PAH 1.2 遺傳性PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 未知 1.3 藥物和毒素誘導(dǎo)的 1.4 相關(guān)因素的 1.4.1 結(jié)締組織疾病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 門脈高壓 1.4.4 先天性心臟病 1.4.5 血吸蟲病 1’ 肺靜脈阻塞性疾病和／或肺毛細(xì)血管瘤 1’’ 新生兒持續(xù)性PH (PPHN) 2. LHD導(dǎo)致的PH 2.1 左室收縮功能異常 2.2 左室舒張功能異常 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻,3. 肺病和／或缺氧導(dǎo)致的PH 3.1 COPD 3.2 間質(zhì)性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障礙 3.5 肺泡低通氣障礙 3.6 慢性高原病 3.7 發(fā)育不良性肺病 4. CTEPH 5. 多因素機(jī)制不明的PH 5.1 血液?。郝匀苎载氀? 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系統(tǒng)性疾病: 結(jié)節(jié)病, 肺組織細(xì)胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代謝性疾病: 糖原儲(chǔ)積癥, 戈謝病, 甲狀腺疾病 5.4 其他: 腫瘤壓迫, 纖維素性縱膈炎, 慢性腎衰, 節(jié)段性PH,Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; LHD: 左心疾病; LV: 左心室,第5屆肺高壓國際研討會(huì):PAH-CHD的最新臨床分類,Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,*可以通過手術(shù)或血管介入術(shù)矯正。CHD: 先天性心臟病; IPAH: 特發(fā)性PAH; PVR: 肺血管阻力,第5屆肺高壓國際研討會(huì): PAH的血流動(dòng)力學(xué)定義,,PAWP ≤ 15 mmHg,平均PAP ≥ 25 mmHg,,PVR > 3 Wood units,PAP: 肺動(dòng)脈高壓; PAWP: 肺動(dòng)脈楔壓; PVR: 肺血管阻力,PH的定義,PAH的定義,平均PAP ≥ 25 mmHg,Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.,是,是,第5屆肺高壓國際研討會(huì): PAH的診斷,Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.,癥狀，體征，提示肺高壓的病史,考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺病）,超聲心動(dòng)圖符合肺高壓表現(xiàn)?,不太可能是PH,病史，體征，風(fēng)險(xiǎn)因素，ECG，X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血?dú)夥治?，HR-CT,考慮其他原因或復(fù)查,確診心臟或肺部疾病?,沒有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象,有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象,V/Q掃描 不符合（unmatched）灌注缺損?,治療潛在疾病,轉(zhuǎn)診給肺高壓專家／中心,可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA (PEA專家／中心),RHCmPAP ≥ 25 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg, PVR > 3 Wood units,可能是PAH特殊診斷學(xué)檢查,考慮其他原因,否,是,否,CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; DLCO: 一氧化碳彌散量; ECG: 心電圖; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺動(dòng)脈壓; PA:肺動(dòng)脈造影; PAWP: 肺動(dòng)脈楔壓; PEA: 肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù); PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心導(dǎo)管; RV: 右心室; V/Q: 通氣/灌注比,第5屆肺高壓國際研討會(huì)： PAH 篩選建議,Adapted from Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50. *Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; 73:1340-9.,CTD: 結(jié)締組織疾病; DLCO: 一氧化氮彌散度; RHC: 右心導(dǎo)管; SSc:系統(tǒng)性硬化癥,第5屆肺高壓國際研討會(huì)： 提高治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn),單個(gè)參數(shù)并不是可靠的預(yù)后指標(biāo)，需綜合考慮多個(gè)指標(biāo)，方可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期結(jié)果,6MWD: 六分鐘步行距離; BNP: 腦鈉肽; CI: 心臟指數(shù); CMR: 心臟核磁共振; CPET: 心肺運(yùn)動(dòng)功能檢查; EqCO2: CO2通氣當(dāng)量; FC功能分級(jí); RAP: 右房壓力 ; RV: 右室; VO2: 耗氧量,第5屆肺高壓國際研討會(huì): 臨床實(shí)踐中使用的變量,建議考慮多個(gè)指標(biāo) 來自大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo),Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.,表中顯示了研究每個(gè)指標(biāo)預(yù)后意義的研究項(xiàng)目數(shù)（基線或隨訪）(+ = 一項(xiàng)研究, ++ = 兩項(xiàng)研究, +++ = 三項(xiàng)研究, ++++ = 四項(xiàng)或更多項(xiàng)研究).,第5屆肺高壓國際研討會(huì): 臨床實(shí)踐中使用的變量,Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.,建議考慮多個(gè)指標(biāo) 來自大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo),表中顯示了研究每個(gè)指標(biāo)預(yù)后意義的研究項(xiàng)目數(shù)（基線或隨訪）(+ = 一項(xiàng)研究, ++ = 兩項(xiàng)研究, +++ = 三項(xiàng)研究, ++++ = 四項(xiàng)或更多項(xiàng)研究).,第5屆肺高壓國際研討會(huì): 終點(diǎn)分類（根據(jù)證據(jù)水平）,,證據(jù),Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,全因死亡和患病率及死亡率終點(diǎn),6MWD的改變不作為已經(jīng)得到驗(yàn)證的替代指標(biāo)，可以分類為3級(jí)或4級(jí),,6MWD: 6分鐘步行距離,第5屆肺高壓國際研討會(huì): 循證醫(yī)學(xué)的治療原則一般措施和支持療法,Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(I-A) 社會(huì)心理支持(I-C) 避免過度激烈的軀體活動(dòng) (I-C) 避免妊娠 (I-C) 流感和肺炎球菌免疫接種 (I-C),一般措施和支持療法,口服抗凝劑: IPAH, 遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH (IIa-C) APAH (IIb-C) 利尿劑 (I-C) 吸氧 (I-C) 地高辛(IIb-C),?？妻D(zhuǎn)診 (I-C),急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)(對(duì)于IPAH為I-C級(jí)) (對(duì)于APAH為IIb-C級(jí)),開始使用獲得批準(zhǔn)的PAH用藥,血管反應(yīng)性陰性,FC I-III CCB (I-C),持續(xù)陽性 (FC I-II),持續(xù)使用CCB,否,血管反應(yīng)性陽性,是,APAH: 疾病相關(guān)的PAH; CCB: 鈣通道阻滯劑; FC: 功能分級(jí); IPAH: 特發(fā)性PAH,,,,,獲得批準(zhǔn)的PAH治療方法,,波生坦 (Tracleer) 2001 – 美國2002 – 歐洲,依前列醇i.v. (Flolan) 1995 – 美國 2001 – 歐洲,曲前列尼爾 i.v.或 s.c. (Remodulin) 2002 – 美國 2005 – 歐洲,2013 Macitentan? (Opsumit) 曲前列尼爾口服制劑? (Orenitram) 美國 Riociguat? (Adempas),伊洛前列素吸入劑 (Ventavis) 2004 – 美國 2003 – 歐洲 伊洛前列素i.v. (Ilomedin) 僅在新西蘭獲得批準(zhǔn),,,,,,,,,2009 曲前列尼爾吸入劑? (Tyvaso) 他達(dá)拉非 (Adcirca),,,西地那非(Revatio) 2005,,,貝前列素(Careload?) 2007,安立生坦 (Letairis – 美國; Volibris – 歐洲/加拿大) 2007 – 美國 2008 – 歐洲,依前列醇i.v. (Veletri – 美國和歐洲; Caripul – 加拿大和意大利; 依前列醇ACT – 日本) 2012 – 美國, 瑞士* & 加拿大 2013 – 日本,,,藥物治療進(jìn)展,Adapted from Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.,Prostacyclin receptor agonists 前列腺素受體激動(dòng)劑,,Pre-pro-ET ? pro-ET,ET-1,Vasoconstriction Proliferation 血管收縮增殖,ETA,ETB,Endothelin receptorantagonists (ERA) ET受體拮抗劑,,L-精氨酸→L-瓜氨酸,Vasodilation Anti-proliferation 血管擴(kuò)張抗增殖,cGMP,Phosphodiesterase 5 inhibitors (PDE-5i)磷酸二酯酶抑制劑 (PDE-5i),,,,,VasodilationAnti-proliferation 血管擴(kuò)張抗增殖,cAMP,PGI2,NO,,,,,Endothelin (ET) pathway 內(nèi)皮縮血管肽（ET）,Prostacyclin (PGI2) pathway 前列環(huán)素（ PGI2 ）,Nitric oxide (NO)-cGMP pathway NO- cGMP,,,,,,,,,,花生四烯酸?前列環(huán)素PGI2,,sGC,GMP,,,+,,+,,,sGC 刺激物,sGC: 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶; cAMP:環(huán)腺苷酸; cGMP:環(huán)鳥苷酸,IP 受體,馬西替坦,利奧西胍,Selexipag,藥物治療進(jìn)展,RiociguatPATENT-1；CHEST-1,New Engl Med 2013；369（4）：330 –340 New Engl Med 2013；369（4）：319 –329,Macitentan(馬西替坦),阻斷ER作用比波生坦強(qiáng)10倍，時(shí)間長2倍,優(yōu)化物理化學(xué)性質(zhì),促進(jìn)滲入組織,對(duì)比波生坦，臨床活體療效更好,對(duì)膽鹽排出泵無阻斷作用,Bolli M, et al. J Med Chem 2012; 55:7849-61. Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327:736-45. 3. Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662. 4. Iglarz M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:A6445. 5. Iglarz M, et al. Eur Respir J 2012; 40: Suppl. 56:717s. 6. Treiber A, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014; 350:130-43. 7. Bruderer S, et al. AAPS J 2012; 14:68-78. 8. Dingemanse J, et al. Expert Opin Drug Saf 2014; 13:391-405.,MacitentanSERAPHIN研究:以患病/死亡事件為一級(jí)聯(lián)合終點(diǎn),Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.,6MWD: 分鐘步行距離; ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; FC: 功能分級(jí); PDE-5:磷酸二酯酶-5,或,或,或,242 208 187 171 155 91 41 馬西替坦 10 mg 250 188 160 135 122 64 23 安慰劑,治療時(shí)間 （月）,馬西替坦 10 mg,安慰劑,病?；颊?,Patients without an event (%),服用馬西替坦，患病率/死亡率（聯(lián)合終點(diǎn)）降低45% （危險(xiǎn)率0.55; p < 0.001 ）,MacitentanSERAPHIN研究:以患病/死亡事件為一級(jí)聯(lián)合終點(diǎn),Macitentan SERAPHIN研究二級(jí)聯(lián)合終點(diǎn)：PAH/HPAH住院治療致死,,Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.,服用馬西替坦，PAH/ HPAH住院治療死亡率的風(fēng)險(xiǎn)降低50%（聯(lián)合終點(diǎn)） （危險(xiǎn)率 0.50; p < 0.001）,病?；颊?Selexipag：GRIPHON,治療17周，PVR降低30.3%， 6MWD增加24.2m,Eur Respir J 2012; 40: 874–880,第5屆肺高壓國際研討會(huì)： 循證醫(yī)學(xué)的治療原則  獲得批準(zhǔn)的初始 PAH治療藥物,*證據(jù)級(jí)別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(jí)(FC) ?獲得批準(zhǔn)的僅有: FDA批準(zhǔn)(macitentan, riociguat, 曲前列尼爾吸入劑); 新西蘭批準(zhǔn) (伊洛前列素i.v.); 日本和南韓(貝前列素) ?EMA的CHMP審批獲得正面意見**,Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,第5屆肺高壓國際研討會(huì)：循證醫(yī)學(xué)的治療原則  聯(lián)合治療和干預(yù)措施,BAS: 球囊房間隔造口術(shù); ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制劑; sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑,結(jié)語,已經(jīng)提出了最新的肺高壓臨床分類，現(xiàn)在既適合成人也適合兒童患者 新的PAH的血流動(dòng)力學(xué)定義，現(xiàn)在包括PVR在內(nèi) 已經(jīng)提出了新的篩查SSc患者的推薦意見，包括使用兩個(gè)步驟的DETECT篩選原則 已經(jīng)更新了治療目標(biāo)，還需要分析多個(gè)目標(biāo)，以便與前面強(qiáng)調(diào)的長期結(jié)局聯(lián)系起來 提供了最新的治療原則： 1. 強(qiáng)調(diào)了以RCT患病率和死亡率作為一級(jí)終點(diǎn)評(píng)估的藥物，或證明可降低全因死亡率的藥物； 2. 單一療法不見效的患者建議采用序貫聯(lián)合治療,PVR: 肺血管阻力; RCT: 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn); SSc: 系統(tǒng)性硬化癥,,感 謝 聆 聽 !,