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.,1,抑郁性精神障礙的治療,,1,.,2,抑郁性精神障礙的治療,精神治療 軀體疾病或癥狀的治療 抗抑郁障礙藥物應(yīng)用,2,.,3,抗抑郁藥的應(yīng)用,在生化方面,抑郁性精神障礙以單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)為主。主要包括5-羥色胺、去甲腎上腺素的水平下降，乙酰膽堿水平上升，氨基丁酸水平下降等密切相關(guān); 臨床應(yīng)用亦顯示具有緩解癥狀的療效。,3,.,4,目前常用抗抑郁藥即為 ⑴單胺氧化酶抑制劑 MAOI ⑵三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑 TCAs ⑶雜環(huán)類(lèi)抗抑郁劑 ⑷選擇性 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI。 各種精神癥在具有抑郁性精神障礙時(shí)均可應(yīng)用抗抑郁藥對(duì)癥治療。 對(duì)焦慮障礙、恐懼癥、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、疑病癥等亦有效。,抗抑郁藥的應(yīng)用,4,.,5,如何選擇抗抑郁劑,抗抑郁藥物的療效大體相當(dāng)，又各具特點(diǎn)，其療效和不良反應(yīng)也存在個(gè)體差異，這種差異在治療前很難預(yù)測(cè)。故藥物選擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類(lèi)型和藥物不良反應(yīng) 中國(guó)抑郁障礙防治指南起草小組,5,.,6,⑴單胺氧化酶抑制劑 MAOI —嗎氯貝胺、異丙肼、環(huán)苯丙胺,抑制神經(jīng)突觸內(nèi)單胺氧化酶的活性，使單胺類(lèi)物質(zhì)降解減少，從而使突觸間隙濃度增高而發(fā)揮療效。 # 服用期禁用富含酪胺的物品。 對(duì)非典型抑郁 如伴有焦慮癥狀的抑郁障礙，功能反轉(zhuǎn)性抑郁(癥狀晨輕暮重，入睡困難，但無(wú)凌晨早醒、食欲增加等)及非內(nèi)源性抑郁(心理源性抑郁) 療效較好。,6,.,7,換、撤或合并用藥注意事項(xiàng),①不宜與TCAs或SSRIs合并使用; 如先用TCAs無(wú)效，可減量后加MA0Is； 如先用SSRIs無(wú)效，則應(yīng)仃藥兩周后再用MA0Is； 如先用MA0Is無(wú)效，則應(yīng)仃用兩周后再用TCAs或SSRIs 。 ②與擬交感藥物如腎上腺素、苯而胺、左旋多巴等有協(xié)同作用，不宜或慎重迭擇合并用藥。 ③不宜與泮生丁、度冷丁和可待因合用。 ④MA0Is能增加降糖藥作用，延長(zhǎng)巴比妥、水化氯醛及酒精的作用。,7,.,8,⑵三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥,阻斷突觸前膜NE和5—HT的重?cái)z取，使突觸間隙中NE和5一HT水平增高。 口服后1—4h達(dá)血藥峰值 半衰期30h以上 應(yīng)注意 ①.藥代謝快慢和肝酶活性有關(guān)，而后者系由遺傳調(diào)控。 ②.苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等藥為肝酶誘導(dǎo)劑，可供TCAs代謝加快，血藥濃度下降；而利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇等為肝酶抑制劑，使TCAs代謝減慢，血藥濃度上升； ③.老年的血藥濃度高于年輕人； ④.吸煙可剌激肝酶，血藥濃度下降 ⑤.肝腎功能不良，肝酶活性下降，血藥濃度上升.,8,.,9,各種類(lèi)型抑郁障礙均適應(yīng); 改善心境，調(diào)節(jié)睡眠，增加食欲，緩解焦慮；有效率約75%-80%，。對(duì)強(qiáng)迫癥、貪食癥亦可有改善。 不良反應(yīng)： ①抗膽鹼作用如外周型的口干、瞳孔散大、腹脹、尿便排解障礙、面潮紅等阿托品樣作用。中樞型的膽鹼能危象。 ②神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜作用，頭暈、失眠、震顫、共濟(jì)失調(diào)，重癥致癲癇發(fā)作。 ③心血官系統(tǒng)：體位性低血壓、心速、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯等。 禁忌癥: 嚴(yán)重心、肝、腎病右、急性閉角型青光眼。孕、老者慎用。,9,.,10,⑶選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑——SSRI,抑制突觸前膜攝取泵功能，使5-HT不能重?cái)z取，而存留于突觸間歇中，使突觸間隙內(nèi)5-HT含量增加，便于與突觸后膜受體有最充分的結(jié)合。,10,.,11,適應(yīng)癥：抑郁障礙，有效率65%-70%,依從性較TCAS好7倍。但起效經(jīng)常在起服3-4周后。慢于TCAs. 強(qiáng)迫癥服用量應(yīng)大，持續(xù)時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)。 其他如驚恐發(fā)作、貪食癥、酒精依賴(lài)、經(jīng)前緊張、疑病癥等。 SSRIs與MAOIs合用，或少數(shù)與TCAS合用時(shí)，可能出現(xiàn)中樞性5-HT綜合癥#，表現(xiàn)5-HT受體過(guò)分激動(dòng)現(xiàn)象。一般兩藥不合用。,⑶選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑——SSRI,11,.,12,目前應(yīng)用的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI,西酞普蘭 Citalopram 喜普妙Cipramil 氟西汀 Fluoxetine 百憂(yōu)解 Prozac 帕羅西汀 Paroxetine 賽樂(lè)特 Seroxat 舍曲林 Sertraline 左洛復(fù) Zoloft 氟伏沙明 Fluvoxamine 蘭釋 Luvox,12,.,13,選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 SSRI 共同特點(diǎn),不良反應(yīng)小，安全性好 Safety 耐受性好，依從性佳 Tolerability 療效在70以上 Efficacy 單劑量藥貴 Payment 用法簡(jiǎn)單 Simplicity STEPS,13,.,14,不同SSRI的藥代動(dòng)力學(xué)比較,氟西汀 氟伏沙明 帕羅西汀 舍曲林 西酞普蘭 藥物代謝的自我抑制作用 有 有( 弱 ) 有 無(wú) 無(wú) 半衰期(天) 2~4 ( 7~15 )a 0.5~1 < 1 1 1.5 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間(天) 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7 是否為線性動(dòng)力學(xué) No No No Yesb Yes a. 去甲氟西汀為活性代謝產(chǎn)物能明顯加強(qiáng)氟西汀對(duì)CYP酶的阻滯作用，使得半衰期延長(zhǎng) b. 高劑量<200mg時(shí),,14,.,15,抗抑郁藥的“五朵金花”劑量和用法,藥 名 劑量mg/d 用法 常用量mg/d 最高量mg/d 血藥濃度ng/ml 西酞普蘭 20 qd 20-60 120 60 帕羅西汀 20 qd 20-30 50 30-100 氟西汀 20 qd 20-40 60 100-300 舍曲林 50 qd 50-100 200 25-50 氟伏沙明 50 qd or Bid 100-200 300 250,15,.,16,理想的SSRI受體作用模式,16,.,17,SSRI實(shí)際作用的受體,SRI: 5-羥色胺再攝取抑制,NRI: 去甲腎上腺素再攝取抑制,DRI: 多巴胺再攝取抑制,m-ACh: 膽堿能m受體拮抗,5HT2c:5-羥色胺 2c激動(dòng),NOS: 一氧化氮合成酶抑制,CYP: 細(xì)胞色素P450 1A2, 2D6或3A4抑制,s: Sigma ( CYP 2D6 高劑量時(shí),17,.,18,五種SSRI的藥理,18,.,19,喜普妙是純粹的SSRI,西酞普蘭對(duì)5-羥色胺再攝取抑制的選擇性最強(qiáng),Stahl SM, J Clin Psychiatry 1998,,19,.,20,選擇性的臨床意義,西酞普蘭的高度選擇性可以解 釋其超出其它SSRI更為優(yōu)越的 耐受性和安全性。,20,.,21,抗抑郁藥之相互作用,0=少或無(wú)抑制; + = 輕度抑制; ++ = 中度抑制; +++ = 強(qiáng)抑制; -=不詳,21,.,22,五種SSRI的不良反應(yīng),━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 氟西汀* 氟伏草胺 帕羅西汀 舍曲林 西肽普蘭 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 神經(jīng)質(zhì) 惡心 性功能障礙 腹瀉 惡心 呼吸道癥狀 嗜睡 尿頻等 震顫 嘔吐 頭痛 便秘 疲乏 口干 口干 惡心 厭食 眩暈 出汗 口干 出汗 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ * 每種SSRI的副反應(yīng)至少比其他SSRI高1%,22,.,23,數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG & Anderson I, 1999,喜普妙的不良反應(yīng)少于其他SSRI(1),,西酞普蘭,舍曲林,帕羅西汀,氟伏沙明,氟西汀,胃腸道反應(yīng)包括腹痛、惡心、口干、嘔吐,1000 750 500 250 0,n=945,,,,,,,,,,,,,,,,,n=143,n=196,n=255,n=49,發(fā)生胃腸道反應(yīng)的患者數(shù),,,,,,氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕羅西汀 西酞普蘭,23,.,24,喜普妙的不良反應(yīng)少于其他SSRI(2),全身反應(yīng)包括頭暈、疲勞、興奮、鎮(zhèn)靜、失眠,西酞普蘭,舍曲林,帕羅西汀,氟伏沙明,氟西汀,1000 750 500 250 0,發(fā)生全身反應(yīng)的患者數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,n=563,n=113,n=129,n=276,n=42,,,,,,,氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕羅西汀 西酞普蘭,數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG & Anderson I, 1999,,24,.,25,喜普妙的不良反應(yīng)少于其他SSRI(3),,神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭痛、震顫、感覺(jué)異常,西酞普蘭,1000 750 500 250 0,,,,,,舍曲林,帕羅西汀,氟伏沙明,氟西汀,氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕羅西汀 西酞普蘭,發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的患者數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,n=307,n=116,n=103,n=206,n=54,,數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG & Anderson I, 1999,25,.,26,喜普妙的不良反應(yīng)少于其他SSRI(4),,精神反應(yīng)包括攻擊、激越、焦慮、精神錯(cuò)亂,1000 750 500 250 0,,,,,,西酞普蘭,舍曲林,帕羅西汀,氟伏沙明,氟西汀,氟伏沙明 氟西汀 舍曲林 帕羅西汀 西酞普蘭,發(fā)生精神反應(yīng)的患者數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,n=222,n=96,n=67,n=114,n=19,,數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)藥物安全委員會(huì) Edwards JG & Anderson I, 1999,26,.,27,與苯二氮卓類(lèi)及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑,SSRI和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用，引起迭加CNS抑制的可能性相對(duì)小： 喜普妙和酒精無(wú)相互作用或作用極??； 氟西汀、氟伏沙明通過(guò)抑制CYP2C19和CYP3A4，可能延緩地西泮、阿普唑侖、溴西泮氨化代謝； 苯二氮卓治療指數(shù)寬，相互作用可能性有限。,27,.,28,與抗精神病藥聯(lián)用,精神病患者往往伴有抑郁癥狀，兩種藥聯(lián)用屢見(jiàn)不鮮： 氟西汀、帕羅西汀因抑制CYP2D6，可以引起氟哌啶醇、氟奮乃靜和奮乃靜血藥濃度水平明顯升高，加劇錐體外系癥狀和精神運(yùn)動(dòng)功能不良反應(yīng)。,28,.,29,SSRI與其他藥物聯(lián)用的注意點(diǎn),苯二氮卓類(lèi)：氟西汀、氟伏沙明可延緩地西泮、阿普唑侖等代謝 抗精神病藥：氟西汀、帕羅西汀可加劇氟哌啶醇等EPS；氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀可升高氯氮平的血藥濃度 其他抗抑郁劑：氟西汀、帕羅西汀與TCA聯(lián)用可增加TCA血濃度，引起中毒；氟伏沙明與阿米替林聯(lián)用可出現(xiàn)抗膽堿能癥狀；SSRI不可與MAOI聯(lián)用；米氮平與阿米替林聯(lián)用可增加相互的血濃度 抗凝劑：氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀可升高華法令的血濃度，出血的發(fā)生率升高 鈣拮抗劑：氟西汀與維拉帕米、硝苯地平聯(lián)用會(huì)出現(xiàn)惡心、潮紅、水腫等中毒癥狀,29,.,30,失眠的處理策略,等待一段時(shí)間，逐漸會(huì)耐受改變服藥的時(shí)間（如：白天服藥）降低劑量 (限制: 可能會(huì)喪失療效) 換用其他抗抑郁劑輔助藥物: 苯二氮卓類(lèi) 佐匹克隆Zopiclone(憶夢(mèng)返Imovane) 色氨酸,30,.,31,新一代助眠藥,思諾思 StiLnox 唑吡坦 10mg 5-10mg 睡前15min 一過(guò)性失眠 短期失眠 不應(yīng)與苯二氮卓合用 忌酒 重癥肌無(wú)力與 65歲以上者慎用 連繼服用不適宜超過(guò)二周 小于15歲禁用 佐匹克隆Zopiclone 吡嗪哌酯 憶夢(mèng)返Imovane 3.5mg 3.5-7.5mg 睡前服 不宜長(zhǎng)期服用 禁酒與同時(shí)服其它中樞抑制藥 孕、哺乳、小于15歲者不宜,31,.,32,苯二氯卓類(lèi)(安定系列),品名 一次用量 抗焦/抑郁用量 其他常用名 短效苯二氯卓類(lèi) 半衰期 <1Oh 15min起效 維持2-3h 無(wú)延續(xù)反應(yīng) 咪噠唑侖 Midazolem 7.5-15mg 咪咪安定 三唑侖 Trizolam 海樂(lè)神 0. 25-0.5mg 三唑安定 溴替唑侖 Brotizolum 0.25mg # 去甲羥安定 Oxazepm 15-30mg 15-30mg 3/D 奧沙西泮 中效 半衰期 10-2Oh 2O-3Omin起效 維持4-6h # 羥基安定 Temazepam 10-30mg 10mg 3/D 替馬西泮 # 氯羥安定 Lorazepam 羅拉 2-4mg 0.5-2mg 3/D 勞拉西泮 # 舒樂(lè)安定 Surazepam, Estazolam 1-2mg 0.5-2mg 3/D 艾司唑侖 ## 阿普唑侖 Alprazolam 0.4-0.8mg 0.2-0.4mg 3/D 佳靜安定 氯氟卓Chlordizepoxide Libriun 10-20mg 5-10mg 3/D 利眠寧 長(zhǎng)效 半衰期2O-5Oh 3Omin以上起效 維持6-8h # 安定 Diazepam 5-10mg 2.5-5mg 3/D 地西泮 硝基安定 Nitrazepam 5-10mg 硝西泮 ## 氯硝安定 Clozepam 0.5-2mg 0.25-1mg 3/D 氯硝西泮 氟硝安定 Flunitrazepam 1-2mg 氟硝西泮 氟安定Flurazepam 15-30mg 氟西泮,,,#兼有抗焦慮效,## 兼有抗抑郁效,32,.,33,抗抑郁劑SSRI可能引起的不良反應(yīng),口干 尿潴留,視力模糊 發(fā)汗,心臟 直立性低血壓 心傳導(dǎo)阻滯心動(dòng)過(guò)速 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 眩暈 頭痛 震顫鎮(zhèn)靜 嗜睡 失眠認(rèn)知損害 神經(jīng)質(zhì) 食欲不振 飽感 胃腸道 惡心 便秘嘔吐 消化不良腹瀉便秘嘔吐 消化不良腹瀉 泌尿生殖器 勃起障礙 射精困難 性感缺乏 持續(xù)勃起,自主神經(jīng)系統(tǒng),,,,,,33,.,34,小結(jié),抗抑郁藥可廣泛應(yīng)用于情感性精神障礙，如驚恐、疑病、焦慮、強(qiáng)迫、恐懼和軀體疾病伴發(fā)的相應(yīng)精神障礙。 抗抑郁藥目前首選SSRI. 為彌補(bǔ) SSRI 起效慢的缺點(diǎn)，可合用苯二氮卓類(lèi)或其他快速起效的抗抑郁藥輔助； 為改善睡眠，可并用助睡藥。 所有抗抑郁藥均應(yīng)注意不良反應(yīng)，隨癥調(diào)整服法、劑量，甚至換藥. 抗抑郁藥起效后至少持續(xù)服用3-6個(gè)月，撤藥應(yīng)緩慢。,34,