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病毒性肝炎,病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多種肝炎病毒引起的，以肝 臟損害為主的一組全身性傳染病 病原分型 傳播途徑 臨床上以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸 治療及疫苗,概 述,病原學,HBsAg與抗-HBs HBsAg是HBV存在的間接指標，存在于各種 分泌物和體液中 抗-HBs是一種保護性抗體,在疾病的恢復期 出現(xiàn) HBcAg與抗-HBc HBcAg：HBV復制的指標，主要存在于受 感染的肝細胞核內(nèi) 抗-HBc：HBV感染的標記 IgM型抗體:有鑒別診斷意義 IgG型抗體 :保持多年,過去感染的標志,HBV的抗原-抗體系統(tǒng),HBeAg與抗-HBe HBeAg：在血清中出現(xiàn)稍后于HBsAg，消失 早，HBV活動、復制和有傳染性的重要標記 前C區(qū)變異時HBeAg陰性，而HBV仍在活動復制 抗-HBe陽轉(zhuǎn)后，病毒復制多處于靜止狀態(tài)，傳 染性降低,,,HBV的抗原-抗體系統(tǒng),HBVDNA聚合酶：（HBV DNAP） 位于HBV核心部位，血清中HBV DNAP活力是判斷病毒復制，傳染性高低的直接標志 HBV DNA：是病毒復制和傳染性的直接標志,HBV的分子生物學標記,黃病毒科丙型肝炎病毒屬 單股正鏈RNA，全長約9.4kb HCV基因組具有顯著的異質(zhì)性：準種特性（quasispecies) 基因分型 HCV抗原抗體系統(tǒng),丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus,HCV),,,,甲型肝炎，戊型肝炎 傳染源：急性期患者和隱性感染者 傳播途徑：糞-口途徑傳播 易感人群：抗HAV陰性者,流行病學,乙型肝炎 傳染源：急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者 傳播途徑：母嬰傳播；血液、體液傳播；其他傳播途徑 易感人群：抗HBV陰性者 流行特征,流行病學,丙型肝炎 傳染源：急、慢性患者和無癥狀病毒攜帶者 傳播途徑：輸血及血制品；注射、針刺器官移植、血液透析傳播；生活密切接觸；性傳播；母嬰傳播 易感人群：普遍易感,流行病學,,,,,,,<,<,>,>,HBeAg陽性,HBeAg陰性/抗HBe陽性,ALT,HBV-DNA,,正常/ 輕度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/輕度慢性乙肝,無活動的攜帶者 狀態(tài),HBeAg陰性 的慢性乙肝,HBeAg陽性 的慢性乙肝,,,,免疫耐受階段,低病毒復制階段,再激活階段,,,,,肝硬化,,,無活動的肝硬化,,,免疫清除階段,慢性乙肝感染的過程,,,,中/重度慢性乙肝,肝硬化,疾病進展,急性HBV感染,,90% 新生兒,25–30% 兒童,<10%成人,進展的慢性肝炎,肝硬化,肝細胞癌,死亡,失代償肝硬化,靜止的攜帶者,EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),,,,,,,慢性感染,,15–40%,爆發(fā)性肝衰竭,,~2%,,臨床分型 急性肝炎：急性黃疸型;急性無黃疸型 慢性肝炎：輕、中、重度慢性肝炎 重型肝炎：急性重型肝炎 亞急性重型肝炎 慢性重型肝炎 淤膽型肝炎 肝炎后肝硬化,臨床表現(xiàn),潛伏期 甲型肝炎：4周（2~6周） 乙型肝炎：3個月天（1~6月） 丙型肝炎：40天（2~6周） 丁型肝炎：4~20周 戊型肝炎：6周（2~9周）,臨床表現(xiàn),急性黃疸型肝炎（2-4個月） 黃疸前期：1~21天，平均5~7天 黃疸期：2~6周 ⑴自覺癥狀好轉(zhuǎn)；⑵黃疸加深； ⑶梗阻黃疸表現(xiàn)；⑷肝脾腫大 恢復期：2周~4個月，平均一個月 急性無黃疸型肝炎,臨床表現(xiàn),輕度慢性肝炎； 中度慢性肝炎； 重度慢性肝炎,慢性肝炎,慢性肝炎的實驗室檢查異常程度參考指標,,,,項 目,輕,中,重,ALT和或AST(U/L) 膽紅素(μmol/L) 白蛋白(g/L) A/G γ-球蛋白(%) 凝血酶原活動度(%) 膽堿酯酶(U/L),≤正常3倍 ≤正常2倍 ≥35 ≥1.4 ≤21 >70 >5400,>正常3倍 >正常2倍～正常5倍 32 1.0 >21～4500,>正常3倍 >正常5倍 ≤32 ≤1.0 ≥26 40 >4500,約占全部肝炎中的0.2%～0.5% 病因及誘因復雜:重疊感染;機體免疫狀況;妊娠;HBV前C區(qū)突變;過度疲勞;精神刺激;飲酒;應用肝損害藥物;合并細菌感染;有其他合并癥等,重型肝炎,急性重型肝炎:2周內(nèi)，病程在三周內(nèi)，病死率高 亞急性重型肝炎：15d-24周，病程超過3周至數(shù)月 慢性重型肝炎,重型肝炎,肝內(nèi)淤膽，又稱毛細膽管炎型肝炎 臨床特點,淤膽型肝炎,代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。可有輕度 乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)?？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。 失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度 (PTA) <60%。,肝炎肝硬化,血常規(guī) 尿常規(guī) 肝功能 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 天東氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) 乳酸脫氫酶(LDH) γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT) 膽堿酯酶 堿性磷酸酶(ALP) 血清蛋白 膽紅素,實驗室檢查,凝血酶原活動度(PTA) 血氨 血糖 血漿膽固醇 補體 甲胎蛋白(AFP) 膽汁酸 肝纖維化指標,實驗室檢查,甲性肝炎 抗HAV IgM；抗HAV IgG 乙型肝炎 丙型肝炎 抗HCV IgM和抗HCV IgG HCV RNA 丁型肝炎 HDAg、抗HD IgM和抗HD IgG HDV RNA 戊型肝炎 抗HEV IgM和抗HEV IgG HEV RNA,病原學檢查,,,HBsAg：感染的一般性標志物；最早出現(xiàn)的血清學 標志物；持續(xù)時間>6月=慢性感染; 抗-HBs:中和抗體；恢復期和/或?qū)BV具有免疫 力；HBV疫苗接種產(chǎn)生免疫保護作用的標 志物； HBeAg ：提示病毒復制活躍并有傳染的危險性,前C 區(qū)/C區(qū)啟動子變異的HBV感染時表現(xiàn)為陰性; 抗-HBe:提示病毒不再復制；傳染性降低和疾病恢 復期；前C區(qū)/C區(qū)啟動子變異;,實驗室診斷,HBV血清學檢測,,,抗－HBC: ?急性感染時可出現(xiàn)高滴度IgM 型抗-HBc，通常 在6個月內(nèi)消失 ?15％–20%慢性乙型肝炎再活動的病人可以出現(xiàn) 低滴度的IgM型抗HBc陽性 ?乙型肝炎恢復后或慢性HBV感染的病人可以檢 測出IgG 型抗-HBc ?單項 IgG型抗-HBc陽性可能提示HBV隱性感染,實驗室診斷,HBV血清學檢測,,,血清HBV免疫標志幾種常見組合和釋義: (1)“大三陽”：如果HBV DNA陰性，需要復查 (2)“小三陽”：①HBV DNA陽性；②HBV DNA陰性 (3)三抗體陽性：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc (4)HBsAg和HBeAg陽性 (5)血清轉(zhuǎn)換：①e抗原血清轉(zhuǎn)換；②s抗原血清轉(zhuǎn)換 (6)抗-HBs陽性：①中和抗體；②s基因變異后？,實驗室診斷,HBV血清學檢測,,,（1）HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診 斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效,實驗室診斷,HBV DNA、基因型和變異檢測,,,（2）HBV基因分型。常用的方法有： 1)基因型特異性引物PCR法； 2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)； 3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)； 4)PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法； 5)基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng) 國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批 準的HBV基因分型試劑盒。,實驗室診斷,HBV DNA、基因型和變異檢測,,,可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、電子計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。,影像學診斷,,,明確診斷、衡量炎癥活動度、纖維化程度及評估療效的金標準 肝組織中原位檢測病毒抗原或核酸，以確定病毒復制狀態(tài),肝組織病理檢查,,,肝性腦病 上消化道出血 肝腎綜合征(hepatorenal syndrome) 感染,重型肝炎并發(fā)癥,,,流行病學資料 臨床診斷 病原學診斷,診 斷,,,其他原因引起的黃疸 溶血性黃疸 肝外梗阻性黃疸,鑒 別 診 斷,,,其他原因引起的肝炎 其他病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 藥物性肝損害 酒精性肝損害 自身免疫性肝炎 脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝 肝豆狀核變性(Wilson?。?鑒 別 診 斷,,急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤膽型肝炎 肝炎后肝硬化 慢性乙型和丙型肝炎病毒攜帶者,治 療,,急性肝炎 急性甲型,戊型,乙型 急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCV RNA陽性，即應開始抗病毒治療目前對急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應同時服用利巴韋林800～1000 mg/d,治 療,,,免疫耐受期 無臨床癥狀 ALT正常 HBV DNA高水平 HBeAg陽性 肝組織學無明顯異常 HBeAg年自然清 除率2%-3% 發(fā)生HCC危險性0.5% 抗病毒治療效果不佳,免疫清除期 HBeAg陽性慢乙肝 臨床癥狀 ALT升高 HBV DNA低水平 HBeAg陽性 HBeAg年清除率 10-20% 肝硬化年發(fā)生率 10-20% 15-25%最終死于 肝硬化或肝細胞癌 抗病毒治療效果佳,非活動性攜帶狀態(tài) 年齡>35 ALT持續(xù)正常 低水平HBsAg, HBeAg (-) HBV DNA低水平或(-) 肝細胞內(nèi)HBcAg (-) 無活動性炎癥反應 及纖維化 有些病例可能 為肝硬化 不需要治療,HBeAg陰性慢乙肝 年齡>35 ALT升高 低水平HBsAg, HBeAg (-) 抗HBe (+) HBV DNA(+) 肝細胞內(nèi)HBcAg(+) 活動性炎癥反應 及纖維化 病情反復自發(fā)緩解少 需要治療,,,,,,,慢性HBV感染的自然史,,一般治療 適當休息 合理營養(yǎng) 心理平衡 藥物治療 改善和恢復肝功能：非特異性護肝藥；降酶藥；退黃藥物 免疫調(diào)節(jié) 抗肝纖維化,治 療,慢性乙型肝炎的總體治療目標是： 最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。,總體治療目標,慢乙肝抗病毒治療的一般適應證,HBV DNA≥105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎癥壞死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應進行抗病毒治療； 對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療 (III)。 應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常。,,,干擾素抗病毒療效的預測因素,治療前高ALT水平； HBV DNA< 2?108 拷貝／ml； 女性； 病程短； 非母嬰傳播； 肝臟纖維化程度輕； 對治療的依從性好； 無HCV、HDV或HIV合并感染者； 基因型； 治療12周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要,聚乙二醇干擾素Pegylated Interferons,,PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ?) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ?),,干擾素治療慢性乙型肝炎,普通?干擾素 PEG-IFN ? -2a PEG-IFN ? -2b,干擾素不良反應及處理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干擾素治療的禁忌證,核苷 (酸) 類似物,拉米夫定 阿德福韋酯 恩替卡韋,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋,,A(n),有感染性的乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,,,,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因組 mRNA,,核苷(酸)類似物的作用機制,,(一) 拉米夫定 （lamivudine）,,(二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil),,(三) 恩替卡韋 (entecavir),慢丙肝抗病毒治療的一般適應證,ALT或AST持續(xù)或反復升高，或肝組織學有明顯炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者，易進展為肝硬化，應給予積極治療 ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應根據(jù)肝活檢病理學結(jié)果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應給予抗病毒治療；對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔3～6個月應檢測肝功能,慢丙肝抗病毒治療的一般適應證,ALT水平并不是預測患者對IFNα應答的重要指標。對于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進行治療，但尚須積累更多病例作進一步臨床研究。,丙型肝炎肝硬化抗病毒治療的一般適應證,代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療 失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應，有條件者應行肝臟移植術(shù),重 型 肝 炎,一般支持療法 促進肝細胞再生 并發(fā)癥的防治 肝性腦病 上消化道出血 繼發(fā)感染 肝腎綜合征,重 型 肝 炎,人工肝支持系統(tǒng) 肝移植,預 防,乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。,預 防,乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%,預 防,對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果,預 防,也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。,預 防,對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。 對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1-2個月檢測血清中抗-HBs。,