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中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌,,,,,,,,,胃癌診斷概述,胃的動靜脈,胃的神經(jīng),胃周淋巴結(jié)及淋巴管,世界·胃癌,胃癌是全球發(fā)病率較高的癌癥之一，目前發(fā)病率排在第四位(肺、乳腺、結(jié)直腸)，死亡率排在第二位 全球每年新發(fā)胃癌98.96萬例，占所有腫瘤的8%；每年約有73.8萬例死于胃癌，占所有腫瘤死亡人數(shù)的10% 2010年美國新發(fā)胃癌病例估計21000例，死亡10570例。發(fā)病率存在明顯的地域差異，亞洲國家、歐洲中部、美國中部和南非發(fā)病率較高,??2010年全球癌癥事實和數(shù)據(jù),全球超過50%的胃癌患者分布在亞洲各地,GLOBOCAN 2002,2004,Sasako M, et al. Jpn J Clin Oncol 2010; 40(S1):i28-i37.,中國·胃癌,中國、日本胃癌發(fā)病率最高，約占全球胃癌發(fā)病例數(shù)的52% 我國胃癌發(fā)病率以西北地區(qū)和東南沿海地區(qū)最高，在城市僅次于肺癌，在農(nóng)村居于首位 我國每年胃癌死亡患者約占全世界胃癌死亡者的50％,病 因,化學(xué)致癌物：亞硝胺類化合物、多環(huán)芳烴類化合物、石棉纖維 不良飲食習(xí)慣，喜吃燙食、進食過快、喜吃熏腌食品 飲食中微量元素鎳、鋅含量增高 遺傳因素：胃癌患者親屬中發(fā)病率比普通人群高四倍 癌前期疾?。郝晕s性胃炎、胃息肉、胃潰瘍、胃大部切除術(shù)后殘胃,胃癌癌前病變：是一個病理學(xué)的概念，主要包括胃黏膜不典型增生和胃黏膜腸上皮化生 胃癌癌前期疾病：慢性萎縮性胃炎、胃息肉、胃潰瘍、胃大部切除術(shù)后殘胃 胃癌癌前病變主要見于胃癌癌前期疾病,臨床表現(xiàn):早期胃癌,無消化道癥狀者占1/4，出現(xiàn)癥狀時無特異性表現(xiàn)，誤認(rèn)為胃部良性疾?。ㄔ诔霈F(xiàn)癥狀后三個月內(nèi)確診為胃癌的不到1/3，一年后確診者占1/3） 凡出現(xiàn)下列情況應(yīng)進行相關(guān)檢查除外胃癌： 中年以上患者出現(xiàn)原因不明食欲不振、上腹不適、消瘦 嘔血、黑便或大便潛血陽性病因不明者 有長期胃病病史，近期癥狀明顯加重者 癌前期疾病應(yīng)定期檢查與隨訪,臨床表現(xiàn):進展期胃癌,上腹部持續(xù)不適：疼痛、飽脹 厭食、惡心、嘔吐、進食哽咽感、嘔血 黑便、便潛血陽性 消瘦、乏力、浮腫、黃疸等 體征： 上腹壓痛、胃區(qū)包塊、腹水征、鎖骨上淋巴結(jié)腫大 魏爾嘯淋巴結(jié)（Virchow node)：臨床上對單個腫大的鎖骨上淋巴結(jié)稱為魏爾嘯淋巴結(jié)，通常指左側(cè)鎖骨上腫大的淋巴結(jié)?；夹?、腹、盆部的腫瘤，尤其是食管腹段癌和胃癌時，癌細(xì)胞栓子可經(jīng)胸導(dǎo)管、左頸淋巴干逆流至左鎖骨上淋巴結(jié)，常發(fā)生左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是胃癌的晚期癥狀，?？稍谛劓i乳突肌后緣與鎖骨上緣形成的夾角處觸摸到腫大的淋巴結(jié),轉(zhuǎn)移方式,血行轉(zhuǎn)移 淋巴轉(zhuǎn)移 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例18.6% 進展期胃癌為66.9% 其中T3：69.4%，T4a：72.5%, T4b：78.2% 腹腔種植,影像學(xué)檢查,胃鏡 超聲內(nèi)鏡（EUS） 腹腔鏡：指南推薦對T3以上或N+患者診斷性術(shù)前腹腔鏡檢查 CT： B型超聲： PET-CT：,CT示胃大彎腫物、胃左淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,CT示胃左淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,PET-CT,PET正電子發(fā)射計算機斷層顯像生化顯像，分子顯像 PET：把微量放射性核素標(biāo)記到人體生命活動必需物質(zhì)如水、葡萄糖、氨基酸上來顯示人體生命活動的生化過程。 是生化狀態(tài)的代謝顯像，反映人體內(nèi)生化代謝過程，不是反映人體解剖形態(tài)學(xué)的變化 人們把CT跟PET結(jié)合起來作同機掃描，形成一個融合圖像，這樣使PET所反映的生命活動更加精確，定位更加準(zhǔn)確 示蹤劑18F-FDG（糖代謝）和18F-NaF（親骨性代謝顯像劑，骨鹽代謝）,組織學(xué)診斷,胃鏡組織細(xì)胞學(xué)檢查 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)活檢 腹腔鏡組織病理學(xué)檢查 術(shù)中術(shù)后病理,胃癌分型 Macroscopic Types,早期胃癌分型 Early gastric cancer Ⅰ型 隆起型；Ⅱ型 平坦型；Ⅲ型 凹陷型 進展期癌分型 Advanced gastric cancer 息肉樣型(相當(dāng)于Borrmann Ⅰ型) 潰瘍型：局限潰瘍型(相當(dāng)于Borrmann Ⅱ型) 潰瘍浸潤型(相當(dāng)于Borrmann Ⅲ型) 彌漫浸潤型(相當(dāng)于Borrmann Ⅳ型),早期癌 進展期癌,組織學(xué)分型（2004年WHO）,普通型 Common type 乳頭狀腺癌 Papillary adenocarcinoma 管狀腺癌 Tubular adenocarcinoma 高分化腺癌 Well-differentiated type 中分化腺癌 Moderately differentiated type 低分化腺癌 Poorly differentiated adenocarcinoma 粘液腺癌 Mucinous adenocarcinoma 印戒細(xì)胞癌 Signet-ring cell carcinoma 特殊型 Special type 鱗狀細(xì)胞癌 Squamous cell carcinoma 腺鱗癌 Adenosquamous carcinoma 類癌 Carcinoid tumor 小細(xì)胞癌 Small cell carcinoma 絨毛膜上皮癌 Choriocarcinoma 肝樣腺癌 hepatoid adenocarcinoma or AFP-producing carcinoma 未分化癌 Undifferentiated carcinoma,普通類型胃癌(lauren在1965年),腸型：一般都有腺腔形成，癌細(xì)胞為柱狀或立方形，游離緣?？梢娝罹?，似腸上皮的吸收細(xì)胞，有的癌細(xì)胞似腸化生的杯狀細(xì)胞，癌旁黏膜常伴有廣泛的萎縮性胃炎和腸上皮化生 彌漫型：無腺腔形成，癌細(xì)胞為分化差的小圓形細(xì)胞，細(xì)胞之間黏著力差，彌漫散在。癌旁黏膜無或僅有小片萎縮性胃炎和腸上皮化生 不能分型：難以劃分為腸型或彌漫型或在同一腫瘤內(nèi)含有兩種類型,腸型胃癌,與彌漫型胃癌相比，腸型胃癌HER2、胸苷酸合成酶（TS）表達更顯著 胸苷酸合成酶（TS）高表達與5 -Fu 為主化療方案敏感性下降有關(guān),,Munoz等在哥倫比亞、美國等地對兩型胃癌分布研究發(fā)現(xiàn)腸型胃癌在胃癌高發(fā)區(qū)占優(yōu)勢，多見于男性及高年齡組；低發(fā)區(qū)以彌漫型為主，低年齡組常見 correa等此病理分型與移民關(guān)系研究顯示，日本miyagi居民與夏威夷日本移民彌漫型胃癌發(fā)病率相似，腸型胃癌發(fā)病率不同，后者顯著低于前者，提示移民發(fā)病率下降主要是腸型發(fā)病率降低 Munoz等對挪威三個時期不同類型胃癌分析表明腸型隨時間推移迅速下降，而彌漫型下降緩慢。腸型常伴有萎縮性胃炎及胃粘膜上皮化生，其發(fā)病與環(huán)境因素相關(guān)。彌漫性胃癌一般不伴萎縮性胃炎和胃粘膜上皮化生，與遺傳因素關(guān)系更密切,腫瘤標(biāo)記物,腫瘤標(biāo)志 癌細(xì)胞分泌脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是宿主對于新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進入體液或組織中的物質(zhì) 腫瘤由單一腫瘤細(xì)胞分化而來，大部分腫瘤細(xì)胞倍增時間約40～180天。直徑1cm腫瘤約含109個腫瘤細(xì)胞，是原始腫瘤細(xì)胞倍增30次的結(jié)果。實體瘤從1個腫瘤細(xì)胞到109個腫瘤細(xì)胞約需8～18年。物理儀器最低檢測限是1cm，生化標(biāo)志最低檢測為108個細(xì)胞，而用免疫學(xué)方法測定靈敏度為106個細(xì)胞,腫瘤標(biāo)志臨床應(yīng)用價值和意義,,CEA、 CA72.4 CA125、CA199 AFP,腫瘤高危人群的普查 原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)和探查 腫瘤診斷與鑒別診斷 療效觀察與預(yù)后判斷 腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移監(jiān)測 免疫顯像與靶向治療,TNM分期：原發(fā)腫瘤（T）分期,Tx 原發(fā)腫瘤無法評估 T0 沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù) Tis 腫瘤位于黏膜上皮內(nèi)，未侵犯粘膜固有層 T1??腫瘤侵犯粘膜固有層或粘膜下層 ? T1a腫瘤侵犯粘膜固有層 ? T1b腫瘤侵犯粘膜下層 T2? ?腫瘤侵犯固有肌層 T3? 腫瘤穿透漿膜下層結(jié)締組織，未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu) T4a：腫瘤侵透漿膜（臟層腹膜） T4b：腫瘤侵及鄰近器官,TNM分期：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）分期,Nx ?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無法判斷 N0 ?無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 ?1-2個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2 ?3-6個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N3 ?7個及7個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移? N3a：7-15個區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移 N3b：16個（含）以上區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移,TNM分期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）分期,M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1：存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 包括腹膜轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移（如肝、肺、腦、骨、骨髓等）,UICC胃癌TNM分期第七版(2010.1.1正式推廣),,0期 TisN0M0 IA期 T1N0M0 IB期 T1N1M0、T2N0M0 IIA期 T1N2M0、T2N1M0、T3N0M0 IIB期 T1N3M0、T2N2M0、T3N1M0、T4aN0M0 IIIA期 T2N3M0、T3N2M0、T4aN1M0 IIIB期 T3N3M0、T4aN2M0、T4bN0M0、T4bN1M0 IIIC期 T4aN3M0、T4bN2M0、T4bN3M0 IV期 任何T任何NM1,我國胃癌確診時分期情況： Ⅰ期占4.1%、Ⅱ期占21.8% Ⅲ期占31.7%、Ⅳ期占42.4% 五年生存率： Ⅰ期83.3%、Ⅱ期59.3%、Ⅲ期22.1%、Ⅳ期1.8%,,,,,,,胃癌診斷概述,西醫(yī)治療,,胃癌治療應(yīng)“根據(jù)患者的身心狀況、腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，結(jié)合細(xì)胞分子生物學(xué)改變，有計劃、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段，以最適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟費用取得最好的治療效果，同時最大限度地改善患者生活質(zhì)量”,各期治療方案,I期主要以手術(shù)切除為主 Ⅱ期主要以手術(shù)切除為主，高危者輔助化療 Ⅲ期多侵及周圍組織并出現(xiàn)較廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雖以手術(shù)切除為主，但應(yīng)配合化療、放療、免疫治療和中醫(yī)中藥治療 Ⅳ期已屬晚期，多采用非手術(shù)療法，以化療、靶向治療為主，配合放療、免疫、中醫(yī)中藥綜合療法,西醫(yī)治療,外科治療 放射治療 輔助治療手段 化學(xué)治療 根治性化療；姑息性化療；新輔助化療 輔助化療；局部化療；增敏化療 靶向治療,手術(shù),手術(shù)是目前最有效的根治手段 25-40%的初診患者可以接受根治性手術(shù)治療 對于Ⅰb 期、Ⅱ期、Ⅲa及部分Ⅲb期胃癌病人的推薦標(biāo)準(zhǔn)D2術(shù)式 ，根據(jù)癌灶位置，選做胃大部切除或全胃切除，清掃第1、第2站淋巴結(jié)或部分第3站淋巴結(jié)，即D2或D2+手術(shù),LD/L,Regional LN Group According to Location of Tumor,胃癌術(shù)后5年生存率,Cancer 2000, 88:921-32,,,R0：切緣無肉眼和顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陰性） R1：切緣顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陽性） R2：切緣肉眼腫瘤殘留（切緣陽性），但無遠(yuǎn)處病灶,,D0：第1站淋巴結(jié)未全部清除的治愈性胃切除術(shù) D1：第1站淋巴結(jié)全部清除為D1胃癌根治切除術(shù) D2：第1、2站淋巴結(jié)全部清除為D2胃癌根治切除術(shù) D3：第1、2、3站淋巴結(jié)全部清除為D3胃癌根治切除術(shù),R （Residual）指術(shù)后腫瘤殘留情況 D （Dissection）表示淋巴結(jié)清掃程度,胃腸道解剖,胃：臟器比鄰復(fù)雜 十二指腸和小腸：惡性腫瘤少見；空回腸解剖差別，應(yīng)仔細(xì)區(qū)分 結(jié)直腸：闌尾炎和結(jié)腸癌；結(jié)腸管壁薄血運差；細(xì)菌多 胰腺：部位深在，不易發(fā)現(xiàn)腫瘤,根治手術(shù)術(shù)式分類,全胃切除術(shù) 胃次全切除術(shù) 遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù),胃底,胃體,胃竇,,胃區(qū)域淋巴結(jié)分組,1.賁門右淋巴結(jié)2.賁門左后淋巴結(jié)3.小彎淋巴結(jié)4.大彎淋巴結(jié)5.幽門上淋巴結(jié)6.幽門下淋巴結(jié)7.胃左動脈干淋巴結(jié)8.肝總動脈干淋巴結(jié)9.腹腔動脈周圍淋巴結(jié)10.脾門淋巴結(jié)11脾動脈干淋巴結(jié)12.肝、十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)13.胰后淋巴結(jié)14.腸系膜根部淋巴結(jié)15.結(jié)腸中動脈周圍淋巴結(jié)16.腹主動脈周圍淋巴結(jié)17.胸下食管旁淋巴結(jié)18.橫膈膜淋巴結(jié),胃區(qū)域淋巴結(jié)分組,遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)1,連同癌腫整塊地切除胃的遠(yuǎn)端大部，以及大小網(wǎng)膜和局屬淋巴結(jié)，并重建消化道,遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)2,畢Ⅰ式： 胃與十二指腸直接吻合，符合生理，術(shù)后并發(fā)癥少，可行ERCP檢查,遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)3,畢Ⅱ式：胃空腸吻合，不符合生理，術(shù)后并發(fā)癥多，不能行ERCP檢查,化學(xué)治療,根治性化療 姑息性化療 主要用于晚期胃癌，特點延遲病變發(fā)展，減少患者癥狀，提高生 存質(zhì)量，延長生存時間 新輔助化療 指術(shù)前化療，通過化療使病變轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)，同時期望通過減少 微轉(zhuǎn)移而提高長期生存率 輔助化療 是完全切除后的化療，期望通過減少微轉(zhuǎn)移而提高長期生存率，特別是提高無瘤生存時間,新輔助化療,適應(yīng)癥：局部進展期胃癌 目前已獲得臨床試驗證實的新輔助化療方案很少 最有影響力的MAGIC研究： 術(shù)前三周期ECF方案化療組患者的5年總生存率顯著高于單純手術(shù)組（36%-23%，HR 0.75，P=0.009） 其他還在進行中的研究：日本JCOG0405 JCOG0501，中國RESOLVE研究,MAGIC研究,術(shù)前ECFx3,手術(shù)在3–6 周內(nèi),術(shù)后 ECFx3 6–12 周內(nèi),手術(shù)在 3–6 周內(nèi),R,,,,,,Peri-operative chemotherapy,Surgery alone,72,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,,,20,24,,Overall survival,HR for death: 0.75;95% CI: 0.60–0.93; p=0.009 中位生存: 24 vs 20 月 5年生存率: 36 vs 23% 術(shù)前化療耐受好 (5% 患者未完成術(shù)前化療) 不增加術(shù)后并發(fā)癥,,,Months,Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20,可切除胃癌, 食管胃交界處癌 或食管下段癌 (n=503),輔助化療,胃癌根治術(shù)后仍有較高的局部復(fù)發(fā)率，T3-4分期以及N1-3分期患者術(shù)后瘤床、區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)、殘端和吻合口總復(fù)發(fā)率達60%，5年生存率僅20%-30%，因此應(yīng)進行術(shù)后輔助治療 輔助化療來自ACTs-GC（2007年，日本，S-1單藥，1059例）和CLASSIC（2011年韓國Xelox，1035例）研究證據(jù)，顯示Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者D2術(shù)后輔助化療可以提高3年DFS10% （ACTs-GC）至14% （CLASSIC） 分期較早，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、耐受性差的患者選擇單藥（S-1，80-120mg/d，連服4周，休2周，q6周，持續(xù)1年） 分期較晚、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高者更多考慮聯(lián)合化療（XELOX，OXA130mg/m2,d1,xeloda 1000mg/m2,d1-14,q21天，共8周期）,近十年里胃癌術(shù)后的關(guān)鍵性研究,,,,,,,,,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,,,,,,,74%,60%,HR=0.56 (95% CI 0.44–0.72) P<0.0001,Time (months),,,Observation, n=515,,520,410,333,246,166,74,30,10,443,515,352,286,209,147,58,22,6,414,XELOX,No. left,0,6,12,18,24,30,36,42,48,Bang et al. ASCO 2011,ITT population; DFS = disease-free survival Median follow-up 34.4 months (range 16–51),3-year DFS,CLASSIC trial: 主要研究目標(biāo) (3-年 DFS),3-Year 生存率: ACTS-GC vs. CLASSIC,晚期胃癌的藥物治療發(fā)展史,傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌療效,III期試驗中聯(lián)合方案療效一覽表,CF方案：CDDP 80-100mg/m2,iv,d1；5-FU 1000mg/m2,civ,d1-5 q28d ECF方案:EPI50mg/m2,iv,d1;DDP60mg/m2,iv,d1;5-FU 200mg/m2,civd1-21,q21d,晚期胃癌化療中的新藥,氟尿嘧啶衍生物 希羅達 S-1 紫杉類 紫杉醇 多西紫杉醇 第三代鉑類 奧沙利鉑 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑 羥基喜樹堿 伊立替康,晚期胃癌III期隨機臨床試驗結(jié)果,REAL2試驗:EOX優(yōu)于ECF,,,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv C 順鉑 60 mg/m2 iv F CIV5-FU 200 mg/m2/d*,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv C 順鉑 60 mg/m2 iv X 卡培他濱 625 mg/m2 bid 14d,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv O 奧沙利鉑 130 mg/m2 ivF CIV 5-FU 200 mg/m2/d*,E 表阿霉素 50 mg/m2 iv O 奧沙利鉑130 mg/m2 ivX 卡培他濱 625 mg/m2 bid 14d,REAL2 : 2 x 2 隨機,Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46,,,REAL-2: 不同方案的生存期(ITT),,隨機分組后時間(年),Cunningham et al. ASCO 2006.,化學(xué)治療（晚期胃癌）,一線化療：無標(biāo)準(zhǔn)方案 常用藥物：5-Fu類、蒽環(huán)類、鉑類 、紫杉類 臨床療效：任一組合方案有效率均低于50%,OS：9-11月 二線治療： 接受過5-Fu類藥物或聯(lián)合鉑類治療失敗的患者，采用多西他賽或伊立替康，較支持治療明顯改善生存期(5.1月/3.8月，P?=0.009),S-1各組分名稱及其作用,20mg*42粒(以替加氟計)含F(xiàn)T20mg、CDHP 5.8mg、Oxo19.6mg； 25mg*36粒(以替加氟計) 含F(xiàn)T25mg、CDHP 7.25mg、Oxo24.5mg,CAP主要代謝產(chǎn)物（52%）是其HFS發(fā)生率較高的主要原因,二氫嘧啶脫氫酶,S-1作用機理,F-β-丙氨酸,S-1,,,S-1: 4 weeks on 2 week off,按體表面積計算給藥量，下限40mg/次，上限75mg/次，按照40、50、60、75mg/次的順序依次加減劑量。一天兩次，早晚飯后各1次，避免空腹服藥，d1-28 ，q6w,G0期（休止期）,T，D,,細(xì)胞周期,DNA合成期 10-30h,有絲分裂期 1h,DNA合成前期,DNA合成后期 1-12h,,G1-S-G2-M- 一個細(xì)胞周期（一代時間）,,周期非特異性CDDP、 OXA、5-FU,周期特異性,個體化治療（individualized therapy）,主要包括個體化化療和分子靶向治療 胃癌發(fā)生發(fā)展不僅在病理，而且在遺傳及基因表型等方面也具有異質(zhì)性，病理類型可能僅是影響治療選擇的一項潛在因素，病理類型結(jié)合分子生物學(xué)標(biāo)記等預(yù)測指標(biāo)，可更好地指導(dǎo)臨床個體化治療 以每位患者的信息為基礎(chǔ)而決定治療方針，從基因組成或表達變化的差異來把握治療效果或毒副反應(yīng)等的差異性，對每位患者進行最適宜藥物療法的治療,個體化化療進展,分子標(biāo)志指導(dǎo)：（手術(shù)或活檢所得腫瘤組織） ERCC1mRNA水平與鉑類化療生存時間存在明顯相關(guān)性，低表達者平均生存時間15.8月，高表達為6.2月； BRAC1參與DNA多條修復(fù)途徑，具有核心的作用，高表達者接受DOC化療生存時間24.9月，低表達者9.5月 實時個體化：（外周血游離mRNA，新型生物標(biāo)志，容易獲取，實時追蹤） 外周血漿游離BRAC1mRNA，預(yù)測DOC療效 外周血漿游離TSmRNA，預(yù)測Pem療效,靶向治療,隨著胃癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中分子生物學(xué)、分子病理學(xué)的研究深入發(fā)展，胃癌的靶向治療或化療聯(lián)合靶向治療逐漸成為未來主要的發(fā)展方向 胃癌發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中受多種分子調(diào)控、細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用、各種生長因子和細(xì)胞因子都可以作為信號來源，這些信號與細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，最終影響胃癌的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移,靶向治療,表皮生長因子通路：靶向EGFR2；靶向EGFR 血管內(nèi)皮生長因子通路：靶向VEGF 其他潛在靶點：c-MET、mTOR（RAD001）、NF-Kb(PS341）、IGF,EGFR與腫瘤高度相關(guān)性,erBb在腫瘤中表達,EGFR 單克隆抗體的作用機制,Anti-EGFR-Mab(Her1),,,,p21ras,Raf,,Nucleus,Mek,,,Membrane,,,,,MAPK,P,P,,,,,p21ras,Raf,Nucleus,Mek,,,Membrane,,,c-jun,c-fos,MAPK,P,P,,,,EGFR2 / HER2,,,,,,185KDa跨膜糖蛋白,胞外配體結(jié)合區(qū),跨膜疏水區(qū),胞內(nèi)酪氨酸激酶酸區(qū),,EGFR2 / HER2,Her-2是原癌基因，該基因與許多癌細(xì)胞增殖有關(guān)，配體觸發(fā)的異二聚復(fù)合物的形成激活下游的信號分子 乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（4-30%）、胃癌（25%）、肺癌（20-30% ）、頭頸部癌（33-76% ）等均有Her-2過度表達 Her-2過度表達與腫瘤的分級、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤的治療與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān),赫賽汀? (曲妥珠單抗),高度親和性 (Kd=0.1nM) 和特異性 人源化抗HER2單克隆抗體95%人源化, 5%鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA),與HER2受體結(jié)合，阻斷HER2功能，抑制下游MAPK和PI3K途徑，抑制細(xì)胞生長,ToGA研究（靶向治療里程碑）,第一項靶向治療無法手術(shù)的局部晚期、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌患者國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究 研究從3807例晚期胃癌患者中篩選入組594例HER2免疫組化+++或FISH陽性患者，包括胃食管連接部和胃腺癌患者，隨機分為聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑及5-FU或卡培他濱）和單純化療組，進行6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng)用至疾病進展，中位隨訪時間17.1個月,Primary end point: OS,Time (months),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,No. at risk,11.1,13.8,,,,,,,,0.0,,0.1,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,,14,,16,,18,,20,,22,,24,,26,,28,,30,,32,,34,,36,Event,FC + T,FC,,,,,Events 167182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p value 0.0046,,MedianOS 13.811.1,T, trastuzumab,Secondary end point: PFS,,,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,,14,,16,,18,,20,,22,,24,,26,,28,,30,,32,,34,,,Event,294 290,258 238,201 182,141 99,95 62,60 33,41 17,28 7,21 5,13 3,9 3,8 2,6 2,6 1,6 1,4 0,2 0,0 0,5.5,6.7,,,No. at risk,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time (months),,,,,,,,,,,,,FC + T,FC,,,Events 226235,HR 0.71,95% CI 0.59, 0.85,p value 0.0002,,MedianPFS 6.75.5,2.4%,5.4%,32.1%,41.8%,34.5%,47.3%,Intent to treat,p=0.0599,p=0.0145,,,F+C,p=0.0017,Patients (%),CR,PR,ORR,,,Secondary end point: tumor response rate,F+C + trastuzumab,ORR= CR + PRCR, complete response; PR, partial response,ToGA研究（靶向治療里程碑）,總生存延長2.7個月 （11.1個月 vs. 13.8月，P＝0.0048） 無進展生存時間延長1.2個月 （5.5月vs.6.7月，P=0.0002） 臨床反應(yīng)率提高12.8% （34.5% vs. 47.3%，P=0.0017）,HER2陽性與曲妥珠單抗,HER2在腸型胃癌及胃食管連接部癌中表應(yīng)達水平較高，故對此類型應(yīng)重視HER2檢測 HER2檢測方法首選免疫組化法，當(dāng)IHC結(jié)果為2+時，則進行FISH檢測；IHC結(jié)果為0或3+時均不需再進行FISH檢測 FISH通過合探針雜交HER2基因和17號染色體著絲粒(CEP17),選擇擴增程度最高的區(qū)域，連續(xù)計數(shù)20個腫瘤細(xì)胞核內(nèi)HER2和CEP17信號數(shù)，通過此比值判斷HER2基因擴增情況,FISH,曲妥珠單抗,禁忌：禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或?qū)θ魏卧撍幬锲渌M分過敏的患者 不推薦使用：充血性心力衰竭病史，治療前左室射血分?jǐn)?shù)小于50%，透壁性心肌梗死病史，需要藥物治療的心絞痛，有臨床意義的瓣膜疾病，高危未控制的的心律失常、未控制的高血壓(曲妥珠單抗可不同程度增加患者心臟相關(guān)不良事件的發(fā)生比率) 慎用：存在嚴(yán)重肺部原發(fā)疾病或腫瘤廣泛侵犯而導(dǎo)致靜息時呼吸困難者（肺毒性） 使用：負(fù)荷劑量8mg/kg（靜滴，90分鐘），維持劑量6mg/kg（靜滴，30-90分鐘），每三周重復(fù),曲妥珠單抗,注意：3月進行一次超聲心動檢查，如LVEF較治療前下降16%或低于正常范圍且較治療前下降10%，應(yīng)推遲曲妥珠單抗治療4周，并復(fù)查超聲心動。若恢復(fù)至正常范圍或較治療前下降小于15%，重新開始其治療，若累積推遲超過8周或中斷治療3次以上，徹底停止其治療 中斷或推遲的處理：未超過計劃治療時間1周，可直接使用維持量，無需等到下一個周期開始，后續(xù)治療不受影響。若超過一周，重新導(dǎo)入負(fù)荷量8mg/kg（靜滴，90分鐘），后續(xù)治療給予維持劑量,RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)(2000),靶病灶評價 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失 部分緩解（PR）：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比 較，至少減少30% 病變進展（PD）：靶病灶最長徑之和與治療開始之 前所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加 20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶 病變穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和疾病進展之間,RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)(2000),非靶病灶評價 完全緩解（CR）：所有非靶病灶消失和腫瘤標(biāo)志物恢 復(fù)正常 未完全緩解/穩(wěn)定（IR/SD）：存在一個或多個非靶病 灶和/或腫瘤標(biāo)志物持續(xù)高于正常值 病變進展（PD）：出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或已有非 靶病灶明確進展,療效判定WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1981）,完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月 部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小達50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1月 病變穩(wěn)定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月 病變進展(PD)：病變兩徑乘積增大超過25%,,,,,,,胃癌診斷概述,中醫(yī)腫瘤學(xué),中醫(yī)腫瘤學(xué)是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，研究各類腫瘤性疾病的病因病機、臨床特點、辨證論治規(guī)律及預(yù)防康復(fù)保健等的一門臨床學(xué)科。涵蓋了中醫(yī)腫瘤病因?qū)W、發(fā)病學(xué)、病機學(xué)、辨證學(xué)、治療學(xué)、護理學(xué)、預(yù)防學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域，系統(tǒng)反映出中醫(yī)腫瘤獨特的理論體系和辨證論治規(guī)律,源流述要,殷周時代，甲骨文中已有”瘤"的病名。 《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·刺節(jié)真邪篇》瘤的分類記載，如昔瘤、筋瘤、腸覃、石瘕、積聚等?！拔袅觥敝∫虿C“已有所結(jié)，氣歸之，津液留之，邪氣中之，凝結(jié)日以易甚，連以聚居” 晉·葛洪在《肘后備急方》：“凡堅之起，多以漸生，如有卒覺，便牢大，自難治也。腹中癥有結(jié)節(jié)，便害飲食，轉(zhuǎn)羸瘦?！? 宋代《圣濟總錄·癭瘤門》：“瘤之為義，留滯而不去也。氣血流行不失其常，則形體和平，無或余贅。及郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所以生。初為小核，寢以長大?！?《仁齋直指附遺方論》：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂…毒根深藏，穿孔透里，男則多發(fā)于腹，女則多發(fā)于乳，或項或肩或臂，外癥令人昏迷”,源流述要,東漢（公元25年～220年）華佗 首創(chuàng)麻醉下手術(shù)治療體內(nèi)“結(jié)積”（包括腫瘤疾?。?“便飲其麻沸散，須臾便如醉死，無所知，因破?。ǜ骨荒[物）”,源流述要,張仲景《傷寒雜病論》《金匱要略》中有許多類似腫瘤性疾病的診治，記載鱉甲煎丸、大黃蜇蟲丸、抵當(dāng)丸、抵當(dāng)湯、麥門冬湯、旋復(fù)代赭湯、桂枝茯苓丸等行之有效的方劑 唐代孫思邈在《千金要方》中分瘤為癭瘤、骨瘤、脂瘤、肉瘤、膿瘤及血瘤。首載腫瘤專方五十余首，方中突出蟲類藥、毒劇藥及攻痰化瘀藥的使用,蜣螂,鼠婦,蟄蟲,蜂房,源流述要,明代,張介賓指出凡積聚之治,不過四法,曰攻,曰消,曰散,曰補?！爸畏e之要，在知攻補之宜。而攻補之宜，當(dāng)于孰緩孰急中辨之，凡積聚未久而元氣未損者，治不宜緩，蓋緩之則養(yǎng)成其勢，反以難制，此所急在積，速攻可也。若積聚漸久，元氣日虛，此而攻之，則積氣本遠(yuǎn)，攻不易及，胃氣切近，先受其傷，愈攻愈虛?！?李中梓《醫(yī)宗必讀》認(rèn)為：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”，他在治療上把攻、補兩大治法與積聚病程中的初中末三期有機地結(jié)合起來，謂：“初者病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻；中者受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補；末者病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補?！?辨證論治（treatment based on syndrome differentiation ）,根據(jù)四診收集的資料，通過分析綜合，辨清疾病病因、性質(zhì)、部位以及邪正之間的關(guān)系，概括判斷為某種性質(zhì)的證，然后根據(jù)辨證結(jié)果，確定相應(yīng)治療大法,量體裁衣，為每一位患者提供一個適合于自身特點的個體化治療方案,治則治法,,扶正培本治則,術(shù)后調(diào)理 晚期腫瘤 腫瘤穩(wěn)定 體質(zhì)虛弱,扶正培本藥物,,,,人參、黨參、黃芪、黃精 當(dāng)歸、阿膠、白芍、大棗 鱉甲、熟地、龜板、山藥 鹿茸、鹿角、胎盤、蟲草,健脾益腎沖劑 貞芪扶正膠囊 十全大補丸 六味地黃丸 補中益氣丸 康萊特注射液 參芪扶正注射液 參附注射液 生脈注射液,,祛邪解毒治則,早期腫瘤 緩解急癥 腫瘤進展 邪氣亢盛 體質(zhì)較強,治則治法,,祛邪解毒藥物,,,蟾酥、三棱、莪術(shù)、蜈蚣 青黛、全蝎、蜣螂、鼠婦 乳香、沒藥、斑蝥、虎杖 半枝蓮、山慈菇、土貝母 白花蛇舌草,梅花點舌丹 西黃膠囊 小金膠囊 欖香烯注射液 鴉膽子注射液,,,扶正祛邪治則,增效減毒效應(yīng) 放療后的鞏固 化療后的鞏固 消除殘留癌癥 正氣虛邪氣實,源流述要,在中醫(yī)“胃脘痛”、“伏梁”、 “反胃”、“心積”、“翻胃” 等病證中對本病有類似描述 《素問·通評虛實論》謂：“隔塞閉絕，上下不通” 《素問·腹中論》謂：“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名曰伏梁?！游改c之外，不可治，治之每切按之致死。” 《靈樞·邪氣臟腑病形篇》謂：“胃病者腹脹，胃脘當(dāng)心而痛……膈咽不通，食飲不下?！? 《難經(jīng)》謂：“心之積，名曰伏梁，起臍上，大如臂，上至心下，久不愈，令人病煩心?！? 《金匱要略》曰： “食朝吐宿谷不化，名曰胃反，脈緊而澀，其病難治?！?,《丹溪心法》“其槁在上，近咽之下，水引可飲，食物難入，名之曰噎，其槁在下，與胃為近，食雖可入，良久復(fù)出，名之曰膈?！?《醫(yī)宗金鑒》謂：“三陽熱結(jié)，謂胃、小腸、大腸三府熱結(jié)不散，灼傷津液也。胃之上口為賁門，小腸之上口為幽門，大腸之下口為魄門。三府津液既傷，三門自然干枯，而水谷出入之道不得流通矣，賁門干枯，則納入水谷之道路狹隘，故食不能下，為噎塞也。幽門干枯，則放出腐化之道路狹窄，故食入反出為翻胃也。二證留連日久，則大腸傳導(dǎo)之路狹隘，故魄門自應(yīng)爆澀難行也，胸痛如刺，胃脘傷也，便如羊糞、津液枯也，吐沫嘔血，血液不行，皆死證也?！? 《景岳全書發(fā)揮》謂：“膈者在胸膈胃口之間，或痰或瘀血或食積阻滯不通，食物入胃不得下達而嘔出，漸至食下即吐而反胃矣?！? 清代陳夢雷《醫(yī)部全錄》云：“胃反為病，朝食暮吐，心下堅如杯升，往來寒熱，四逆不下食，此為關(guān)上寒僻所做，將成肺痿”,肝胃不和型,,疏肝和胃，降逆止痛 逍遙散合參赭培氣湯 柴胡12g 當(dāng)歸12g 赤芍15g 白芍15g 焦白術(shù)15g 茯苓20g 炙甘草15g 生姜6g 黨參12g 天門冬15g代赭石30g 清半夏10g 知母10g 川楝子10g 郁金15g 半枝蓮30g 黃藥子15g 焦三仙各10g,張錫純：參赭培氣湯,此證者，當(dāng)以大補中氣為主，方中之人參是也。以降逆安沖為佐，以清痰理氣為使，方中之赭石、半夏、柿霜是也。又慮人參性熱、半夏性燥，故又加知母、天冬、當(dāng)歸、柿霜以清熱潤燥、生津生血也。用蓯蓉者，以其能補腎，即能斂沖，沖氣不上沖，則胃氣易于下降。且患此證者，多有便難之虞，蓯蓉與當(dāng)歸、赭石并用，其潤便通結(jié)之功，又甚效也。若服數(shù)劑無大效，當(dāng)系賁門有瘀血，宜加三棱、桃仁各二錢,胃熱陰傷型,,養(yǎng)陰和胃 麥門冬湯合玉女煎 麥門冬20g 半夏10g 黨參10g 炙甘草15g 海螵蛸10g 煅瓦楞15g 刺猬皮15g 元胡10g 菝葜30g 白屈菜30g 半枝蓮30g 干蟾皮8g,痰濕凝結(jié)型,,健脾燥濕，化痰散結(jié) 平胃散合苓桂術(shù)甘湯 蒼術(shù)15g 厚樸10g 陳皮12g 甘草10g 茯苓20g 桂枝10g 白術(shù)15g 半夏10g 生薏苡仁30g 龍葵14g 野葡萄藤30g 急性子15g 萊菔子15g 黃藥子15g 硇砂0.6g 藿香15g 砂仁6g,瘀毒內(nèi)阻型,,活血化瘀，解毒止痛 失笑散合膈下逐淤湯 五靈脂10g 蒲黃6g 當(dāng)歸15g 桃仁10g 水紅花子15g 元胡12g 香附12g 甘草10g 枳殼10g 莪術(shù)15g 水蛭3g 陳皮12g 香櫞10g 夏枯草30g 八月扎15g 干蟾皮8g 雞內(nèi)金10g,脾胃虛寒型,,健脾和胃，溫中散寒 附子理中湯合旋覆代赭湯 附子6g 干姜9g 焦白術(shù)15g 黨參15g 甘草10g 旋復(fù)花10g 代赭石30g 茯苓20g， 半夏10g 陳皮12g 補骨脂15g 生薏苡仁30g 土貝母30g 菝葜30g 藤梨根30g 半枝蓮30g,氣血雙虧型,,補氣養(yǎng)血 十全大補湯型 人參6g 茯苓20g 焦白術(shù)15g 炙甘草10g 當(dāng)歸12g 白芍15g 熟地黃12g 川芎10g 黃芪15g 肉桂6g 生姜3g 雞血藤30g 生薏苡仁30g 菝葜30g 白花蛇舌草30g 焦三仙各10g,常用藥物,健脾利濕類：黃芪、薏苡仁、黨參、白術(shù)、茯苓、豬苓等 疏肝理脾類：橘皮、陳皮、枳殼、厚樸、香櫞、木香、香附等 化痰散結(jié)類：半夏、瓜蔞、膽星、貝母、夏枯草、牡蠣等 活血化瘀類：莪術(shù)、三棱、赤芍、穿山甲、桃仁、急性子等 清熱解毒類：半枝蓮、藤梨根、白屈菜、苦參、龍葵、干蟾皮等 消導(dǎo)散結(jié)類：焦四仙、砂仁、萊菔子等 溫補脾腎類：附子、干姜、補骨脂、鹿角膠、仙茅、仙靈脾等,辨證要點,分清虛實關(guān)系 虛是以脾胃氣虛為主，還是胃陰不足為主，氣血雙虧為主，脾虛是否及腎 實則需分清食積、氣結(jié)、熱蘊、痰凝、血瘀，何者為患？或協(xié)同為患,科室特點,胃癌發(fā)病過程中胃部腫塊、疼痛（疼痛有時、固定不移），遇寒加重，得溫則舒，食欲減退、噯氣或嘔吐、疲乏、形體消瘦、便血等臨床主要特征 發(fā)病關(guān)鍵是由“肝郁氣滯、胃陽不振”病因?qū)е隆皻鉁?、寒凝胃脈”的動態(tài)病機變化過程 確立“疏肝理氣，溫胃散寒，活血止痛”治療原則 擬定“新加良附方”（高良姜、香附、穿山龍）單獨或輔助化療治療中晚期胃癌,胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，輔助化療受益率有限，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率至關(guān)重要（？） 晚期胃癌化療有效率低（如何提高有效率？減少化療毒副作用？），化療有效病人終將疾病進展，如何延長疾病無進展時間？ 高齡患者、KPS評分低于60分、諸多合并癥不宜接受手術(shù)、化療患者（？）,晚期胃癌,,綜合治療,,穩(wěn)定腫 瘤病灶,改善臨 床癥狀,提高生 活質(zhì)量,延長生 存時間,中醫(yī)干預(yù)治療 具有明顯優(yōu)勢,讓患者真正從 臨床獲得受益,,,,,,,胃癌診斷概述,主要成分抗腫瘤現(xiàn)代研究,新加良附方研究,藥物血清藥 理學(xué)的研究,體外部分,移植性胃癌動 物模型的研究,體內(nèi)部分,,,,,,,,,,,,,臺盼藍染色,,制備含藥血清,,胃癌細(xì)胞,倒置顯微鏡 透射電鏡,流式細(xì)胞儀,MTT法,細(xì) 胞 抑制率,細(xì)胞形態(tài),細(xì) 胞 凋亡率,空白對照組 CTX 組 新加良附高劑量 新加良附中劑量 新加良附低劑量,細(xì)胞生 長曲線,,,,,15d,,,稱瘤重,模型對照組 5-Fu組 新加良附高劑量 新加良附中劑量 新加良附低劑量,分 組,給 藥,造胃癌裸鼠 移植瘤模型,處 死,檢測 蛋白,,石蠟包埋,,凋亡相關(guān)蛋白,血管生成相關(guān)蛋白,,病灶穩(wěn)定率、生存時間 、生存質(zhì)量,抑瘤率,,,,,,,,,,FasL,,,,,Fas,+,FADD,Bcl-2,,,DED,DD,,,Procaspase-8,,Activecaspase-8,,,procaspase-3,,,,,,Activecaspase-3,,,酶解,Bax,Bcl-2家族,,,,Survivin,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cell shrinkage Membrane blebbing,,DNA fragmentation,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cytokines,Apoptosis,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,各種致癌因素,Nucleus,,,,,,,c-fos,C-Jun,AP-1,VEGF,MMPs,整合素,JNK－AP1－MMPs/VEGF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),bFGF,抗新生血管生成可能途徑,新生血管形成參與腫瘤生長及轉(zhuǎn)移整個過程,Thank you,