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免疫、結締組織病,,1,.,講課內(nèi)容,免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases 川崎病Kawasaki Disease皮膚粘膜淋巴結綜合征Mucocutaneous lymphnode Syndrome,2,.,,免疫缺陷病Immunodeficiency Diseases,3,.,小兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育及特點,免疫系統(tǒng)構成：免疫器官、免疫細胞和免疫分子免疫器官 免疫細胞 免疫分子 中樞 周圍 膜型分子 分泌型分子 胸腺 脾臟 干細胞系 T細胞抗原 免疫球蛋白分子 骨髓 淋巴結 淋巴細胞系 識別受體（TCR）粘膜免疫系統(tǒng) 單核吞噬細胞系 B細胞抗原 補體分子其它免疫細胞 識別受體（BCR）分化抗原皮膚免疫系統(tǒng) 粒細胞系 主要組織相容性 細胞因子肥大細胞系 分子（MHC）紅細胞血小板 其它受體分子,,,,,,4,.,,免疫系統(tǒng)功能：免疫應答構成肌體防御機制：體液、細胞免疫 吞噬、補體系統(tǒng),5,.,,免疫系統(tǒng)發(fā)育:胚胎早期開始，出生時尚未發(fā)育完善小兒（尤其嬰幼兒）處于生理免疫低下狀態(tài)隨年齡的增長趨于成熟,6,.,特異性細胞免疫（T細胞免疫）,胸腺thymus： T細胞成熟的場所第3、4對咽囊上皮細胞↓ 胚6周胸腺雛形↓ 胚8周出現(xiàn)淋巴細胞↓ 胚10周皮、髓質形成↓出生時重10~15g (X-ray: + ）↓ 3~4歲(X-ray: -)6~13歲 30g20歲 20g 逐漸萎縮老年 10g,,7,.,,T Cell：標志： CD3 亞群： CD4----與 T輔助/誘導活性相關CD8----與 T抑制/細胞毒性相關 CD4+T細胞：與表達MHC II的細胞結合Th1：炎癥性T細胞。分泌IL-2，IFN- ?，IL-12等，活化巨噬細 胞----- 細胞免疫/遲發(fā)性超敏反應，殺死胞內(nèi)菌Th2：輔助性T細胞。分泌IL-4，5，10等，輔助B細胞產(chǎn)生抗體--- --體液免疫 CD8+T細胞： Tc：殺傷性T細胞。與表達MHC I和抗原肽片段的細胞結合，與 抗病毒、腫瘤免疫及移植排斥反應有關Ts：抑制性T細胞。抑制Th和B細胞,8,.,,小兒特點：13周胚齡：出現(xiàn)排斥反應和增殖反應40周胚齡：具備對各種Ag的特異性細胞免疫應答足月兒：外周血T細胞絕對計數(shù)達成人水平CD4主導， CD4/CD8比值升高，2歲達成 人水平cytokines均明顯低，約3歲達成人水平,9,.,特異性體液免疫（B細胞免疫）,骨髓bone marrow： B Cell成熟的場所胚胎9周骨髓中出現(xiàn)，成熟后可移居周圍淋巴器官lymph nodes：頸、腸系膜淋巴結發(fā)育最早：胎齡10周腹股溝淋巴結：出生時已捫及扁桃體tonsils：2歲后增大，6~7歲再大12~13歲淋巴結發(fā)育達頂點 標志：CD19，20，21 作用：對Ag刺激產(chǎn)生Ab（免疫球蛋白）--體液免疫,10,.,,免疫球蛋白（Immunoglobin, Ig)B Cell的產(chǎn)物，為具有抗體活性的球蛋白分為：IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 五類小兒特點：胎兒：Ag刺激B細胞可產(chǎn)生相應IgM抗體生后3月：出現(xiàn)有效的IgG抗體應答2歲：分泌IgG的B細胞發(fā)育達成人5歲：分泌IgA的B細胞發(fā)育達成人,11,.,,IgG：唯一可通過胎盤的Ig出生時水平最高的Ig（近母體水平，臍血IgG可超出10%）亞型 比例 T1/2 達成人水平 作用G1 (70%) 3w 5~6歲 蛋白質Ag（病毒、細菌、外毒素）G2 (20%) 3w 14歲 多糖Ag（肺炎球菌/流感桿菌莢膜抗原）G3 (7%) 7~8d 10歲 G4 (3%) 3w 14歲 過敏？,,,12,.,,IgM: 不能通過胎盤出生時0.2~0.3g/L，說明宮內(nèi)已受非己Ag刺激， 或宮內(nèi)感染，但特異性差）最早達成人水平的Ig（男3歲，女6歲）,13,.,,IgA: 不能通過胎盤出生時含量極低(0.05g/L)，增高提示宮內(nèi)感染少年時期達成人水平分泌型IgA---粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中 獲取生后2-3周唾液和淚中可測到2-4歲達成人,14,.,,IgD: IgE:*難過胎盤 *難過胎盤，母乳？ *出生時含量極微 *出生時含量極微 *5歲達成人水平的20% *7歲達成人水平 *生物作用不清 *引起I型變態(tài)反應Ab,15,.,非特異性免疫,吞噬系統(tǒng)phagocytic system：單核細胞(monocytes)：源于骨髓干細胞，并能分化為 定植于組織中的 巨噬細胞(macrocytes)中性粒細胞(neutrocytes)功能：分泌細胞因子，抗原呈遞，效應細胞新生兒期趨化性和粘附功能、吞噬和殺傷功能低下,16,.,,補體系統(tǒng) (complment system)：由肝臟細胞合成的20余種血清蛋白組成 功能：具有放大特異性細胞免疫、體液免疫及吞噬作用的效用，并可產(chǎn)生炎癥反應 出生時血補體成分相當成人的50~60% 生后6~12月達成人水平,17,.,免疫缺陷病概念,指免疫系統(tǒng)的器官、細胞、分子等構成成分發(fā)生缺陷(發(fā)育異常、其他因素影響），引起免疫應答缺如或降低，導致一種或多種免疫功能障礙的一組病癥。,18,.,免疫缺陷病分類：,原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases) 繼發(fā)性免疫缺陷病(Secondary immunodeficiency diseases),19,.,,原發(fā)性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency diseases,20,.,概念,是一組因免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全、大多與遺傳有關的疾病。病因： 尚不清楚①遺傳因素（基因定位）②宮內(nèi)感染（TORCH感染引起發(fā)育障礙)③其他(母體、理化…）,21,.,,PID臨床特征：反復感染 提示PID的臨床表現(xiàn)：慢性或反復感染 反復膿腫，敗血癥，腦膜炎 不常見的機會菌感染 慢性念珠菌病 慢性腹瀉 對治療反應不完全 生長發(fā)育障礙 疫苗相關脊髓灰質炎 播散性BCG感染 家族中有類似病例,臨床疑似病例,22,.,診斷,1、病史：反復感染、生長發(fā)育障礙及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、BCG）等相關的免疫性疾?。鹤陨砻庖咝约膊?、腫瘤、過敏陽性家族史：母系男性嚴重致命感染—X連鎖，如SCID 2、體檢：淋巴結、扁桃腺缺乏 3、特殊體征：表 3、病原學：表 4、X-ray：胸腺和腺樣體,23,.,,病原 免疫缺陷 細菌Bacteria:肺炎球菌Pneumococcus 抗體流感嗜血桿菌Hemophilus influenzae 抗體葡萄球菌Staphylococcus 中性粒細胞腦膜炎球菌Meningococcus 補體沙門氏菌Salmonella Th1細胞因子（IL-12， IFN- ?）或中性粒細胞假單胞菌Pseudomonas 中性粒細胞分支桿菌Mycobacteria(typical/atypical) Th1細胞因子 原蟲Protozoa隱孢子蟲屬Cryptosporidium T細胞蘭伯賈第蟲Giardia lamblia 抗體 霉菌Fungi白色念珠菌Candida albicans T細胞/中性粒細胞曲霉Aspergillus 中性粒細胞卡氏肺囊蟲yPneumocytis carinii CD40配體，T細胞 病毒Viruses腸道病毒Enteroviruses(poliovirus,echovirus) 抗體皰疹病毒Herpes viruses(EBV,CMV) T細胞 其它Other支原體Mycoplasma 抗體,,,,24,.,,排除非免疫缺陷病 反復感染可能由于：增加暴露在病菌中的機會：護理人員攜帶金黃色葡萄球菌，父母吸煙呼吸道帶菌解剖異常：氣管、尿道等梗阻 過敏：反復呼吸道疾病易與反復感染混淆。無發(fā)熱，濕疹病史，家族過敏史，季節(jié)或暴露特性，擴張劑治療有效 其它：胃食道反流，氣管食管漏，正常解剖屏障破壞（燒傷，剝脫性皮炎）,25,.,免疫功能檢查,1、T細胞： 外周淋巴細胞計數(shù)：1.2x109/L（嬰兒 3.0x109/L）為異常 皮膚遲發(fā)型超敏反應 (TH1)(PPD, SK-SD ,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉類毒素…)0.1ml 皮內(nèi)，48~72hr陽性：硬結≥5mm T cell及亞群：總T細胞：CD3外周血單個核細胞的70% CD4(Th), CD8(Ts)CD4/CD8： 1 細胞免疫被抑制 T Cell增殖試驗（淋巴細胞轉化試驗）：PHA, ConA, PPD等Ag刺激下的淋巴細胞增殖情況及分泌的細胞因子水平,26,.,,2、B細胞： 血Ig測定：IgG、A、M、E。不同年齡各有其正常值 Ab檢測：天然抗體，抗-A、B、AB同種血凝素(IgM)：1歲非AB血型， 2歲，1:10提示抗體缺陷預防接種后Ab：白百破2周后測定抗白喉或破傷風抗體滴度注入新抗原（流感桿菌多糖抗原）：觀察相應抗體水平 B cell檢測：CD19，CD20，CD21---B cell計數(shù)，外周血單個核細胞的20%,27,.,,3、吞噬作用檢測： 中性粒細胞：1.0x109/L 硝基四唑氮藍NBT還原試驗：陰性，慢性肉芽腫病 WBC化學發(fā)光試驗 WBC趨化試驗：高IgE綜合征，中性粒細胞缺陷等時下降 中性粒細胞表面粘附分子CD18：白細胞粘附缺陷時下降或缺乏 4、補體檢測： 血C3，C4測定總補體溶血力(CH50)測定 5、其他：染色體檢查（DiGeorge綜合征22q11缺失）（產(chǎn)前）基因分析…,28,.,原發(fā)免疫缺陷病分類,抗體缺陷病 細胞免疫缺陷病 抗體和細胞免疫聯(lián)合缺陷病 原發(fā)性非特異性免疫缺陷病,29,.,WHO分類,抗體缺陷為主的免疫缺陷 聯(lián)合免疫缺陷病 其它已定義的免疫缺陷綜合征 吞噬細胞功能缺陷 補體缺陷 其它（高IgE綜合征，慢性粘膜皮膚念珠菌?。?30,.,一. 抗體缺陷為主的免疫缺陷 Predominantly antibody deficiencies,占50%可能因B Cell本身發(fā)育障礙，也可能是正常B Cell不能接受有缺陷的Th細胞的協(xié)調信號刺激所致,31,.,,疾病 功能缺陷 病 因 全丙種球蛋白低下血癥(Ig3~4g/L)X連鎖無丙種球蛋白血癥 Ab 酪氨酸激酶基因突變普通變異型低丙種球蛋白血癥 Ab 6p21.3嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥 無， Ig低 ？ 選擇性Ig缺陷病選擇性IgA缺陷 (分泌型）IgA抗體 6號染色體HLA位點？選擇性IgM缺陷 IgM抗體 T & B cell?選擇性IgG亞類缺陷 ≥1種IgG亞類抗體 IgG重鏈穩(wěn)定區(qū)基因？,,,32,.,X-連鎖無丙種球蛋白血癥 X-linked agammaglobulinemia, XLA Bruton病,病因：B cell胞漿內(nèi)Bruton酪氨酸激酶基因btk突變(Xq21.3-22) 臨床特點：男孩，生后4~12月發(fā)病半數(shù)陽性家族史反復感染莢膜細菌，呼吸道（竇炎，耳炎，肺炎，支氣管擴張癥）10%可有敗血癥、腦膜炎、骨髓炎。腸道病毒：疫苗相關脊髓灰質炎，嚴重?？刹《灸X膜腦炎 慢性腹瀉：蘭伯賈第蟲大關節(jié)慢性關節(jié)炎（類風關）：診斷延遲、無Ig替代的患兒中1/3,33,.,,體檢：慢性消耗體質、貧血、 淋巴結、脾臟不大，扁桃體/腺樣體/淋巴結小/缺如 血檢：外周血B cell缺乏，T cell數(shù)及功能正常血清Ig2~2.5g/L，IgG1g/L，IgA、IgM小于成人的1%同種血凝素及疫苗后抗體缺乏 治療：早期IVIG （200mg~400mg/kg, q3~4w----IgG10g/L)營養(yǎng)、衛(wèi)生、鍛煉、心態(tài),34,.,普通變異型低丙種球蛋白血癥 Common variable immunodeficiency，CVID,病因不清 男女均可發(fā)病，（6歲前好）年長兒或青年人 基本臨床表現(xiàn)和易感菌種與XLA相似，但比XLA輕 慢性腹瀉，吸收不良（蘭伯賈第蟲感染）更常見 易患自身免疫性疾病 惡性病 10% 家族中選擇性IgA或IgG缺乏或自身免疫病發(fā)生率高 體檢：扁桃體、淋巴結有 化驗：外周血存在B細胞血IgG5g/L，IgA、IgM0.5g/L通常有自身抗體：類風濕因子，抗RBC抗體 治療：IVIG，控制感染，治療自身免疫病及腫瘤,35,.,嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥 Transient hypogammoglobulinemia of infancy，THI,由于延遲Ig合成導致生理性低丙球血癥異常延長：正常2~3月內(nèi)無IgG合成，4~6月嬰兒Ig低 男女均可，6月后反復呼吸道病毒和細菌感染，不危及生命，罕見皮膚和腦膜 可有食物過敏 化驗：B、T細胞數(shù)及功能正常血Ig4g/L，IgG2.5g/L，但疫苗反應正常 生長發(fā)育好，3~4歲自然緩解，不用IVIG,36,.,選擇性IgA缺乏 Selective IgA deficiency,常見，男女均可 大多數(shù)無癥狀 少數(shù)表現(xiàn)為呼吸道、胃腸道疾病，過敏和自身免疫病 可能合并IgG2缺乏 血IgA0.1g/L，IgG、IgM正常 不用IVIG 避免輸血及血制品：易引起嚴重過敏反應,37,.,,選擇性IgG亞類缺陷 IgG subclass deficiencies常見IgG2缺乏，反復耳炎、竇炎，40%肺炎，反復腹瀉雖反復感染，但IgG接近正常 亞類異常多糖疫苗接種后無抗體產(chǎn)生治療：預防性抗生素 選擇性IgM缺陷 Selective IgM deficiency常有嚴重細菌感染，G-菌引起的敗血癥、腦膜炎輕者也可無癥狀血IgM0.2g/L,,38,.,二. 聯(lián)合免疫缺陷病 Combined immunodeficiency，CID,是指由T細胞、B細胞功能同時缺陷所引起的一組原發(fā)性免疫缺陷病。發(fā)病機制復雜，多以T細胞缺陷為主,39,.,,疾病 功能缺陷 病因嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 T cell 和 Abx連鎖的SCID 伴吞噬功能缺陷 ?鏈基因突變(Xq13.1)常隱遺傳的SCID Jak3缺陷(19p13.1)Rag1/Rag2缺陷(11p13)IL-7受體? 鏈缺陷(5p13) 嘌呤補救途徑疾病所致SCID嘌呤核苷酸磷酸化酶 PNP基因突變(14p13.1)缺乏癥(AR)腺苷脫氨酶缺陷 腺苷脫氨酶(20q13.11),,,40,.,嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 Severe combined immunodeficiencies，SCID,X-linked SCID：最常見， ?鏈基因突變(Xq13.1)， ?鏈是IL-2，4，7，9，15共同成分之一T、NK細胞發(fā)育障礙，B細胞正常 Autosomal recessive SCID ：Jak3-----無T、NK細胞，B細胞正常IL7-------無T細胞，NK、B細胞正常RAG1，2—T、B、NK均異常 臨床：3~6月開始嚴重或反復感染生長發(fā)育落后，持續(xù)口腔霉菌感染，慢性腹瀉機會菌（CMV、卡氏肺囊蟲）感染水痘、麻疹、腺病毒可導致致命感染，輪狀病毒感染持續(xù)并播散 化驗：淋巴細胞減少，低Ig，X線胸腺影無 治療：骨髓移植，不能接受疫苗，所有血制品應被照射防移植物抗宿主 反應,41,.,嘌呤補救途徑疾病所致SCID SCID caused by disordes of the purine salvage pathyway,嘌呤核苷酸磷酸化酶（Purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺乏癥T細胞缺乏，B細胞和Ig正常/降低，NK細胞可增多嬰兒早期可正常，晚期出現(xiàn)疫苗后致命性感染嚴重細菌和病毒感染2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常（痙攣、偏癱、發(fā)育遲緩等）1/3自身免疫溶貧、血小板減少 腺苷脫氨酶（Adenosine deaminase，ADA）缺陷生后幾個月（6月~2歲）開始反復感染可有骨骼發(fā)育異常明顯淋巴細胞減少，T、NK、B均明顯異常診斷：RBC中ADA活性減低，血、尿中脫氧腺苷和三磷腺苷升高治療：骨髓移植，酶替代，基因治療,42,.,三. 其它已定義的免疫缺陷綜合征 Other well defined immunodeficiency sromes,Wiskott-Aldrich Syn.濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征單基因病， (Xp11.23)突變WAS蛋白在淋巴細胞和血小板的細胞骨架重新組合中起關鍵作用血小板減少伴小血小板：6月內(nèi)出血，嚴重出血導致死亡濕疹化膿和機會菌感染：2歲內(nèi)，耳炎、肺炎、腦膜炎、敗血癥卡氏肺囊蟲、皰疹病毒淋巴瘤和白血病高危，自免溶貧、關節(jié)炎化驗：Plt減少，骨髓巨核細胞數(shù)↑/N（無效生成）T cell數(shù)量↓，功能減低血IgM↓IgA↑IgE ↑IgG ↓/N， B cell數(shù)量↑多糖抗原免疫力低治療：骨髓移植，或脾切除，每2~3周IVIG,43,.,,DiGeoge syndrome，DGS胸腺發(fā)育不全：22q11胸腺發(fā)育不全低鈣血癥：甲旁低先天性心臟病面部畸形（短人中,寬眼距,小下頜,低耳位）男女均可化驗：免疫功能正常-----SCIDT細胞減少，功能減低Ig正常,44,.,,Ataxia-telangiectasia，AT（共濟失調毛細血管擴張綜合征） 基因突變(11q22.3)小腦共濟失調：進行性，10~12歲前不能行走眼結膜和皮膚毛細血管擴張：3~6歲前反復呼吸道感染各種免疫缺陷T、B細胞均異常治療：無特效,45,.,,原發(fā)性吞噬細胞缺陷病(18%) Defects of phagocytic cell functions 1歲內(nèi)反復膿腫和其它感染慢性肉芽腫病Chronic granulomatous disease，CGD白細胞粘附缺陷Leucocyte adhesion deficiency，LAD原發(fā)性補體缺陷病(2%) Complement deficienciesC3缺乏--其感染似抗體缺陷病C2,C4缺乏--多有SLE, MPGN表現(xiàn)C5,C6,C7缺乏---對腦膜炎雙球菌 和淋球菌易感治療：抗生素控制感染和加強支持療法,46,.,PID臨床治療原則,1、保護性隔離，減少與感染原的接觸 2、使用抗生素清除或預防細菌、真菌感染 3、設法進行免疫替代或免疫重建免疫替代Gammaglobuline，補充IgG(IVIG)，特異性免疫血清(SIG)、血漿-----對T細胞及吞噬細胞缺陷無效洗滌RBC替補ADA（腺苷脫氨酶）細胞因子(轉移因子、胸腺素）可能改善CID、WAS癥狀免疫重建：采用正常細胞或基因片段植入病患體內(nèi)，使之發(fā) 揮其功能，持久糾正缺陷。胸腺組織移植（胎兒組織，體外細胞培養(yǎng)）治療CID干細胞移植（骨髓，臍血，胎肝 外周血？）治療SCID基因治療（基因轉化）,47,.,,預防：遺傳咨詢，檢出致病基因攜帶者計劃生育指導羊水細胞基因檢測,48,.,繼發(fā)性免疫缺陷病 Secondary immunodeficiency diseases,生后因某些疾病、理化因素等引起的暫時或持續(xù)性損害所導致的免疫功能減退和異常被稱之為SIDSID的發(fā)生率遠高于PID,49,.,SID病因：,疾病：感染：細菌、病毒(HIV)、真菌、寄生蟲營養(yǎng)紊亂：Fe, Zn, VitA缺乏癥、肥胖…染色體異常，酶缺陷病，尿毒癥…腫瘤和血液病，自身免疫病物理因素：放射線輻射，外傷…化學因素：多種藥物（免疫抑制劑，糖皮質激素，抗驚藥）生物因素：新生兒/早產(chǎn)兒，衰老，,50,.,,SID治療原則： 1、治療原發(fā)病，停用免疫抑制劑 2、去除其他免疫抑制因子 3、暫時性免疫替代療法,51,.,獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS),1981年確認AIDS的病因為：HIV（屬逆轉錄慢病毒） 流行病學：全球(2003)： 4千萬人發(fā)生率：16,000人/天 相當 11人/分北京(Nov 29,2003)：HIV感染者 1561人，(全國7th)年增長率 50% 性傳播：46% （異性35%， 同性11%）MF , IV為主,52,.,兒童AIDS特點,傳染途徑：性、血液（輸血或血制品）、母嬰間（胎盤、產(chǎn)程中、母乳）（13歲80~90%為母嬰傳播）3種途徑。 國內(nèi)一項高流行地區(qū)兒童HIV/AIDS調查報告高危母親 子女人數(shù) (0~14yrs) 人群數(shù) 208 159 HIV-Ab(+) 86(41.3%) 37 AIDS/垂直傳播 32/22(68.8%) 12(死4) asym/垂直傳播 54/11(20.4%) 15*垂直傳播率33/86(38.4%) 不知情懷孕率93.9%*37患兒感染途徑：垂直傳播33，輸血3，醫(yī)源性1?！吨腥A兒科雜志》2003;41(8):586-9,,,53,.,,臨床特點：感染（慢性/反復 或 重癥致命；肺炎、敗血癥，慢性鼻竇炎等）機會性感染：卡氏肺囊蟲肺炎（嬰兒重，死亡率高） 念珠菌性食道炎（吞咽困難，體重減輕）淋巴樣間質肺炎生長遲緩，淋巴結、肝脾腫大腫瘤不常見 血檢：急性期和無癥狀：WBC(N或↓), CD4/CD81有癥狀：Hb(↓), Rec(無升高)， L(↓), CD4/CD81, B細胞正常、Ig(↑/N) HIV-Ab(+)：感染后2~3月出現(xiàn)（ELISA，Western blot）————上報CDC登記、確診,54,.,,治療：尚無滿意療效的藥物抗病毒、抗感染和抗腫瘤治療改善免疫功能：免疫刺激劑IL-2、干擾素等 預防：可防之癥（Nov24,2003 CCTV-1)嚴格禁止高危人群獻血，必須除外HIV抗體陽性者加強宣教，育齡婦女自我保護HIV抗體陽性母親抗HIV藥物，減少母嬰傳播 預后：圍生期感染：15~25%數(shù)月內(nèi)發(fā)病，1~5歲死亡少數(shù)可存活幾年或更長最初發(fā)病年齡和CD4水平是主要影響預后因素。,55,.,