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化學原料藥多功能車間設計 設計團隊：新安之夢隊 團隊成員： 指導老師： 二0一四年十月 目錄 第1章 設計依據(jù)及設計基礎 4 1.1設計依據(jù)及設計基礎 4 1.2產品介紹 4 1.2.1硫辛酸 4 1.2.2依夫韋侖 5 1.2.3纈沙坦 6 1.3 設計任務書深度說明 8 1.4 國家建設工程設計相關標準和規(guī)范 9 1.5設計原則 10 1.5.1化工過程設計原則 10 1.5.2 原料藥生產車間設計原則 11 1.6 生產能力和產品方案 12 第2章 工藝說明 13 2.1硫辛酸的合成工藝 13 2.1.1硫辛酸產品簡介 13 2.1.2 硫辛酸合成工藝路線 13 2.1.3硫辛酸生產工藝流程圖 18 2.1.4 硫辛酸生產工藝AspenPlus流模擬圖 19 2.1.5 硫辛酸工藝流程說明 20 2.2依非韋倫合成工藝 21 2.2.1依非韋倫產品簡介 21 2.2.2依非韋倫合成工藝路線 21 2.2.3依非韋倫生產工藝流程圖 24 2.2.4 依非韋倫生產工藝AspenPlus流模擬圖 25 2.2.5依非韋倫生產工藝流程說明 26 2.3.1 纈沙坦產品簡介 27 2.3.2 合成工藝路線 27 2.3.3 纈沙坦生產工藝流程圖 29 2.3.5 纈沙坦工藝流程說明 31 2.4藥品GMP固體車間及粉碎，過篩標準操作程序 32 2.4.1粉碎、篩分和干燥 32 2.4.2包裝說明及流程標準 32 2.5生產工藝注意事項 32 第3章 生產制度 34 3.1硫辛酸 34 3.2依非韋倫 34 3.3纈沙坦 34 第4章 物料衡算與能量衡算 35 4.1纈沙坦的物料計算和能量計算 35 4.1.1纈沙坦的物料衡算 35 4.1.2纈沙坦的能量衡算 39 4.2依非韋倫的物料衡算與熱量衡算 48 4.2.1依非韋倫的物料衡算 48 4.2.2依非韋倫的能量衡算 53 4.3硫辛酸的物料衡算與能量衡算 67 4.3.1硫辛酸物料衡算的過程 67 4.3.2硫辛酸的能量衡算過程 72 第5章 主要工藝設備選擇 78 5.1工藝主要設備選型及材料選擇的依據(jù) 78 5.1.1確定系統(tǒng)運行方式 78 5.2工藝主要設備計算依據(jù)： 79 5.2.1空氣鼓風機 79 5.2.2換熱器 79 5.2.3干燥塔 79 5.2.4 反應釜設計 80 5.2.5催化氫化吸氫反應釜概念設計 85 5.2.6泵 85 5.2.7安全閥 89 第6章 主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量 91 6.1主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量 91 6.1.1依非韋倫主要原輔材料的消耗量 91 6.1.2纈沙坦主要原輔材料的消耗量 92 6.1.3硫辛酸主要原輔材料的消耗量 93 6.2 工藝用公用工程消耗量計算 94 6.2.1 硫辛酸工藝用公用工程消耗量計算 94 6.2.2 依非韋倫工藝用公用工程消耗量計算 95 6.2.3 纈沙坦工藝用公用工程消耗量計算 97 第7章 原料藥多功能總車間布置 99 7.1原料藥多功能總車間布置設計依據(jù)及基礎 99 7.1.1總平面車間布置應滿足有關標準和規(guī)范 99 7.1.2 建筑構物的布置 99 7.1.3 運輸方式與人流，貨流 99 7.1.5工業(yè)綠化 99 7.1.6豎向布置與管廊布置 99 7.1.7 車間危險性廠房設定 100 7.1.8 建筑構物的布置 100 7.1.9 運輸方式與人流，貨流 100 7.1.10 管線布置要求 100 7.1.11 豎向布置與管廊布置 101 7.1.12 單元設備布置方法要求 101 7.2 化學原料藥多功能生產車間平面布置圖 102 7.2.1 車間總面積 102 7.2.2多功能車間總布置圖說明 103 7.2.2 生產分車間區(qū)域劃分設計 103 7.2.3 藥品生產流程包含區(qū)域各論 103 第8章 行政法規(guī)執(zhí)行措施 105 8.1藥品消防專篇 105 8.1.1消防安全 105 8.1.2防排煙設計 106 8.1.3疏散指示標志、應急照明以及滅火器的設置 106 8.2環(huán)境保護專篇 107 8.2.1生產車間設計法律依據(jù) 107 8.2.2設計工程主要污染源分析 107 8.2.3針對污染采取的治理措施 107 8.3勞動安全衛(wèi)生專篇 108 8.3.1勞動安全衛(wèi)生依據(jù)的法律法規(guī) 108 8.3.2勞動安全衛(wèi)生危害因素分析 108 8.3.3從工藝設備、通風、電氣、自控安全、火災報警等方面說明采取的消防措施 109 8.4節(jié)能專篇 109 8.4.1設計合理的建筑布局 109 8.4.2設計合理的工藝條件 110 8.4.3設計合理的工藝裝備 110 8.4.4設計合理的凈化系統(tǒng) 110 第9章 GMP專篇 112 9.1GMP簡介 112 9.2實施GMP的意義 112 9.3GMP的控制要求 113 9.3.1規(guī)范法規(guī)說明 113 9.3.2基本要素 113 9.4設計一個符合GMP規(guī)范的原料藥車間 113 9.4.1車間的總體布局 113 9.4.2室內裝修 114 9.4.3空氣凈化調節(jié)設施 114 9.4.4工藝用水、汽、環(huán)保等系統(tǒng) 115 9.4.5工藝管道、給排水系統(tǒng)的布局 115 9.5選型和采購 115 9.5.1設備的選擇設備的依據(jù) 115 9.5.2采購需要的基本素養(yǎng) 115 9.6施工驗收 115 9.6.1工藝條件驗證實例 115 9.6.2 工藝用水系統(tǒng)的驗證 116 第10章 節(jié)能專篇 117 10.1 節(jié)能優(yōu)化方案說明 117 10.1.1 乙酸乙酯回收過程中循環(huán)水的利用和優(yōu)化 117 10.1.2 乙酸乙酯回收過程中循環(huán)水的優(yōu)化結果分析 117 10.2 鍋爐循環(huán)熱水節(jié)能設計 118 10.2.1 正戊?；i氨酸甲酯”溶解所需換熱器模擬流程 118 10.2.2 正戊?；i氨酸甲酯”溶解鍋爐熱水循環(huán)模擬結果 119 第11章 化學原料藥多功能車間工藝設備一覽表 120 11.2化學原料藥多功能車間主要設備一覽表 121 11.2.1設備共用一覽表 121 11.2.2化學原料藥多功能車間設備儀器編號 122 11.2.3化學原料藥多功能車間儀設備型號表 123 11.3 化學原料藥多功能車間工藝操作說明 125 11.4藥品生產工藝管道及儀表流程圖說明各論 125 11.4.1 硫辛酸生產工藝流程PID圖 125 11.4.2 依非韋侖生產工藝流程PID圖 130 11.4.3 纈沙坦生產工藝流程PID圖 134 第12章 化學原料藥多功能車間三維效果圖 137 第13章 存在問題和建議 138 13.1存在的問題 138 13.2建議 138 附錄一：黃山學院新安之夢隊團隊介紹 139 附錄二：黃山學院新安之夢隊參賽過程紀實 140 學校給我們提供的化工單元仿真模擬學習平臺 144 GMP仿真模擬學習 145 附錄：聲明及鳴謝信 147 附件詳單 148 1. 圖紙 148 2. 電子文檔 148 3 第1章 設計依據(jù)及設計基礎 前言 化學藥物硫辛酸（Thioctic Acid）、依非韋侖（Efavirenz）、和纈沙坦（Valsartan）分別是抗氧化劑、抗艾滋病及治療中高血壓的一線藥物，三種藥品的生產工藝中精制、烘干、包裝等工序要求在30萬級GMP車間，反應工序各有不同，硫辛酸（Thioctic Acid）包含環(huán)合反應、水解反應；依非韋侖需要在無水無氧的條件下經過加成反應、環(huán)合反應；纈沙坦經過催化加氫反應。即使不同的生產工藝，也具有某些相同的工藝操作，在滿足各個生產工藝操作的特殊要求下，優(yōu)化組合三個原料藥的生產工藝方案，設計具有多功能原料藥生產車間，使其具有通用性，同時滿足三種藥品安全生產和質量要求，增加設備利用率，降低藥品生產成本，是本次設計的最終目的。 1.1設計依據(jù)及設計基礎 (1) 設計項目：化學原料藥多功能車間設計 (2) 產品名稱及設計規(guī)格 表1-1 產品名稱及設計規(guī)格 產品名稱 設計規(guī)模（t/a） 含量 包裝規(guī)格 其他 硫辛酸 25 99.5% 紙板桶 25kg/桶 無菌原料藥 依夫韋侖 25 99.5% 紙板桶 25kg/桶 無菌原料藥 纈沙坦 25 99.5% 紙板桶 25kg/桶 無菌原料藥 1.2產品介紹 1.2.1硫辛酸 （1）CAS登記號：1077-28-7 （2）中文名稱：?R-(+)-硫辛酸 （3）英文名稱：alpha thioctic acid (4) 分子式 ：C8H14O2S2 (5) 化學名：α-硫辛酸 圖1-1 α-硫辛酸結構式（球棍模型） （6）藥理作用 圖1-2 硫辛酸與蛋白1X2H結合模式 （Reference from：Fujiwara.K, Toma, S. Okamura-Ikeda, K. Motokawa, Y. Nakagawa, A. Taniguchi, H. Crystal structure of lipoate-protein ligase a from Escherichia coli complexed with lipoic acid[J]. J. Biol. Chem. 2005(280): 33645-33651.） 硫辛酸可以催化硫辛酸鹽和ATP結合生成lipoyl-AMP，將高能ATP轉化成低能的AMP，起到抗氧化作用。 硫辛酸（Thioctic Acid）又名二硫辛酸，屬于維生素B 類化合物，是人體內不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價值及抗衰老潛能。自1989年硫辛酸作為一種高效的抗氧化劑被認識后，日益受到人們的青睞，成為提高生活質量、抵抗衰老、延長壽命不可或缺藥品。被稱為“萬能抗氧化劑”，更是自由基捕手，是機體細胞利用糖類等能源物質產生能量所需的一種限制性必需營養(yǎng)物質，廣泛用于治療和預防心臟病、糖尿病等多種疾病。一般認為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和E等，并能平衡血糖濃度。有效增強體內免疫系統(tǒng)，免受于自由基的破壞。 它對多種病癥具有治療功效：肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、艾滋病、牛皮蘚、濕疹、燒傷、皮膚癌、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、神經科方面的疾病、風濕病、風濕性關節(jié)炎、紅斑性狼瘡、硬皮癥、自體免疫方面的疾病、白內障、其它眼科疾病、心臟病、中風、動脈硬化、用于急性及慢性肝炎、肝硬變、肝性昏迷、脂肪肝等疾病。 1.2.2依夫韋侖 依非韋倫是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，由美國Merck公司研制且被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通過鑒定，并與1999年2月在美國首次上市。本品對HIV-1病毒有良好的抑制作用，通過與HIV-l逆轉錄酶上的特定位點可逆性結合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，從而阻止病毒復制。 （1）中文名稱：依非韋侖 （2）化學名稱：(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮。 （3）CAS登記號：173676-60-3 （4）分子式： C14H9ClF3NO2 （5）英文名稱： Alpha Thioctic Acid 圖1-3 依非韋侖結構式（球棍模型） （6）藥理作用 圖1-4 依非韋侖與靶蛋白HIV-l逆轉錄酶（PDB:1FK9）相互作用模型 依非韋侖與HIV-1逆轉錄酶結合，可以抑制艾滋病毒。（Reference from：Ren, J.,??Milton, J.,??Weaver, K.L.,??Short, S.A.,??Stuart, D.I.,??Stammers, D.K. Crystal structure of HIV-1 Reverse Transcriptase in Complex with DMP-266(Efavirenz) [J]. STRUCTURE FOLD.DES. 2000, 8: 1089-1094.） Merck和Dupont是最早報道合成依非韋倫的公司，Merck的工藝中用到CAN(硝酸鈰銨)，但在CAN的作用下產生等量的對甲氧基苯甲醛(對最后產品的分離不利)和大量對環(huán)境有害的廢物鈰鹽鹽；Dupont的工藝沒有采用手性控制的不對稱技術，使得該路線需要化學拆分對映異構體，原子不經濟、產率較為低下，分離難度加大。文獻報道使用有機鋅試劑和三氟乙醇配體參與反應時，也能合成出產率和ee值都較好的依非韋倫。本工藝采用生物堿和乙基鋅作為手性催化劑，確保了依非韋侖的產率和ee值，是一條適合工業(yè)化生產的路線。 1.2.3纈沙坦 （1）中文名稱：纈沙坦 （2）化學名稱：N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(1H-4氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸 （3）CAS登記號：137862-53-4 （4）分子式： C24H29N5O3 （5）英文名稱： Valsartan 圖1-5 纈沙坦結構式（球棍模型） （6）藥理作用 圖1-6 纈沙坦與血管緊張素Ⅱ（AT1）受體亞型4DCA結合模型 (Reference from: Stogios, P.J., Singer, A.U., Tan, K., Nocek, B., Evdokmova, E., Egorova, E., Di Leo, R., Savchenko, A., Anderson, W.F., Crystal Structure of Aminoglycoside Phosphotransferase APH(2'')-Ib, ADP-bound) 纈沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。該品不作用于血管緊張素轉換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關的離子通道；該品對血管緊張素轉換酶沒有抑制作用，不影響體內緩激肽水平，因而導致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉換酶抑制劑。纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心律。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。治療中高血壓的有效藥物。 1.3 設計任務書深度說明 原料藥多功能生產車間設計深度請見表1-2表、1-3多功能原料藥車間設計任務書深度。 表1-2 原料藥多功能車間設計任務書深度 序號 設計任務書內容 設計說明書深度 1 設計依據(jù)及設計基礎 （1）工藝操作基礎技術資料 設計任務書、設計說明書內容深度要求、國家建設工程設計相關標準、規(guī)范；設計中使用到的文獻、資料；設計中使用的基礎數(shù)據(jù)設計原則 （2）生產能力和產品方案 （1）說明項目在生產正常運行時所達到的年生產能力、產品品種及其組合的方案等； （2）產品介紹（名稱、規(guī)模、規(guī)格、物性、包裝方式等） 2 工藝說明 (1)生產方法，說明設計采用的工藝路線及依據(jù)、工藝特點和各步生產流程等； (2)工藝流程敘述，描述物料通過工藝設備的順序和生成物的去向，應說明物料輸送方法、操作條件、操作時間、投入量和控制方案，并注明設備位號等。 附： 工藝設備一覽表 工藝管道及儀表流程圖（PID） 3 生產制度 說明生產裝置年工作時間、生產班制、生產方式 4 物料計算與熱量平衡計算 5 主要工藝設備選擇 (1)工藝主要設備選型及材料選擇的依據(jù)，并闡述其先進性等； (2)工藝主要設備計算依據(jù)、計算過程及計算結果等； (3)共用系統(tǒng)設備單元的配置說明。 編制要點： 分產品按工藝設備類別綜述選型的先進性（反應罐、結晶罐、離心機等） 描述計算過程 重點是共用系統(tǒng)設備的配置說明（三個產品如何共用工藝設備；每個產品的公共設備如空壓、真空、制氮、制水如何設置）。 附： 設備計算 6 主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量 主要原輔材料的消耗量； 工藝用公用工程的消耗量 列出公用系統(tǒng)規(guī)格參數(shù)表（含系統(tǒng)名稱、系統(tǒng)參數(shù)（溫度、壓力）、備注） 7 布置 (1)布置原則，應按生產車間區(qū)域功能、危險性特征、空氣潔凈度等級、生產流程等闡述布置原則等； (2)布置說明，應闡述車間組成、車間建筑長、寬、總高、層數(shù)、層高；按區(qū)域功能、生產類別、潔凈生產區(qū)、空氣潔凈度等級、人物流向、物料管線輸送、物料中間儲存等闡述設備布置情況；闡述人、物流方向及人員凈化、物料凈化設施的設置情況等。 (3)闡述人物流設置情況等 8 行政法規(guī)執(zhí)行措施 （1）消防設計專篇； 設計依據(jù)（法律、法規(guī)） 通過工藝過程分析建筑物生產類別、確定耐火極限、設置防火分區(qū) 從建筑、通風與空調、電氣、給排水、工藝設備方面說明采取的消防措施 考核要求： （2）環(huán)境保護專篇； 編制要點： 設計依據(jù)（法律、法規(guī)） 分析工程主要污染源 列出具體污染物（氣、液、固、聲） 簡要敘述采取的措施 考核要求： （3）勞動安全衛(wèi)生專篇； 編制要點： 設計依據(jù)（法律、法規(guī)） 生產過程的危害因素分析 從工藝設備、通風、電氣、自控安全、火災報警方面說明采取的消防措施 考核要求： （4）節(jié)能專篇 編制要點： 說明具體的節(jié)能措施（考核重點，自由發(fā)揮） 工藝設備、建筑。。。。 9 GMP專篇 （1）潔凈區(qū)域劃分和空氣潔凈等級說明； （2）車間人物流設施說明； （3）空調系統(tǒng)設置、除塵及局部排風說明； （4）凈化裝修說明 （5）工藝設備選型說明 （6）公用工程設施符合GMP要求的說明 編制要點：總體描述（不能忽視GMP是藥品生產的全過程） 各章節(jié)圍繞滿足藥品潔凈生產過程說明，形成凈化區(qū)域劃分及人物流流向圖，描述的準確性是考核重點 10 存在問題及建議 按實際情況說明設計存在問題并提出建議。 編制要點：對工程設計問題的想法和建議將得到重視 表1-3 設計圖紙和表格內容深度 序號 設計圖紙及表格 設計深度及內容 1 工藝管道及儀表流程圖（PID） 工藝管道及儀表流程圖（PID）應標明工藝設備與管道（含管道附件）工藝流程、流體流動方向或物料交接位置、物料代號、管徑、管道保溫、設備名稱和編號、控制方法、測量與控制儀表回路功能標識、測量與控制點位置、圖例、圖紙名稱等。 2 工藝設備一覽表 工藝設備一覽表應標明設備名稱、規(guī)格、技術參數(shù)、材質、數(shù)量等 3 工藝設備平面布置圖 工藝設備平面布置圖應標明建筑平面和軸線、柱間距、主要設備布置定位尺寸（必要時畫出剖面圖）、設備名稱和編號、操作平臺、制圖比例、圖紙名稱等 4 凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖 凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖應標明建筑平面和軸線、柱間距、生產區(qū)域及凈化區(qū)域名稱、潔凈區(qū)潔凈度等級、人流物流流動方向、指北針、制圖比例、圖紙名稱等 1.4 國家建設工程設計相關標準和規(guī)范 設計中使用的相關標準、規(guī)范及文獻和資料請見表1-4 設計中使用的相關標準、規(guī)范 表1-4 設計中使用的相關標準、規(guī)范 序號 標準及法規(guī) 標準名稱及法規(guī) 中華人民共和國藥品管理法 1 GMP(2010) 藥品生產質量管理規(guī)范 2 HG23011-1999 中華人民共和國化工行業(yè)標準 GB50016—2006 建筑設計防火規(guī)范 3 G400I—16—50 化工工藝手冊選型 4 GB3096－93 城市區(qū)域環(huán)境噪聲標準 5 GBZ1-2002 工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準 6 SH3021-2001 石油化工儀表及管道隔離和吹洗設計規(guī)范 7 SH/T3016-90 石油化工企業(yè)循環(huán)水場設計規(guī)范 8 SH3010-2000 石油化工設備和管道隔熱技術規(guī)范 9 SY/T10043-2002 泄壓和減壓系統(tǒng)指南 10 SY/T0075-2002 油罐區(qū)防火堤設計規(guī)范 11 SH3017-1999 石油化工生產建筑設計規(guī)范 12 SY/T10043-2002 泄壓和減壓系統(tǒng)指南 13 GB1047-95 中國機械工業(yè)標準匯編（閥門卷） 14 SY/T6673-2006 常壓與低壓儲罐通風的推薦作法 15 SY/T6306-1997 易燃、可燃液體常壓儲罐的內外滅火 16 GB50177-2005 氫氣站設計規(guī)范 17 GB50028-2006 城鎮(zhèn)燃氣設計規(guī)范 18 GB50073-2001 潔凈廠房設計規(guī)范 19 GB/T12237-2007 石油、化工及相關工業(yè)用的鋼制球閥 20 GB 50187-93 工業(yè)企業(yè)總平面設計規(guī)范 21 GB 50483-2009 化工建設項目環(huán)境保護設計規(guī)范 22 GB12158-2006 防靜電事故通用導則 23 GB209-2006 工業(yè)用氫氧化鈉 24 GB/T3728-2007 工業(yè)用乙酸乙酯 25 HG20559.5—93 管道儀表流程圖物料代號和縮寫詞 26 HG20559.4—93 管道儀表流程圖管道編號及標注 27 HG20559.6—93 管道儀表流程圖隔熱、保溫、防火和隔聲代號 28 HG20559.7—93 管道儀表流程圖設備位號 29 SY/T6623-2005 內覆或襯里耐腐蝕合金復合鋼管規(guī)范 表1-5 設計中使用的相關文獻和資料 序號 手冊及文獻資料 法規(guī)名稱 1 中國石化集團上海工程有限公司 化工工藝設計手冊[M]．北京：化學工業(yè)出版社，2009 2 董大勤 化工設備機械基礎[M]．北京：化學工業(yè)出版社，2003 3 尹芳華，李為民 化學反應工程基礎[M]．北京：中國石化出版社，2000 4 臧福璐錄，應金良. 化學反應器的計算和分析[M]．北京：中國石化出版社，1998 5 林大鈞，于傳浩，楊靜. 化工制圖[M]．北京：高等教育出版社，2008 6 蔡爽. AutoCAD 2004 中文版標準教程[M]．北京：中國青年出版社，2004 7 陳聲宗 化工設計[M]．北京：化學工業(yè)出版社，2008 8 馬沛生 化工數(shù)據(jù)[M]．北京：中國石化出版社，2003:12-16 9 劉天齊，黃小林，刑連壁，等 三廢處理工程技術手冊[M]．北京：化學工業(yè)出版社，2004 10 劉光啟，馬連湘，劉杰 化學化工物性數(shù)據(jù)手冊[M]. 北京：化學工業(yè)出版社，2002無機卷 11 劉光啟，馬連湘，劉杰 化學化工物性數(shù)據(jù)手冊 有機卷 1.5設計原則 化學原料藥多功能車間設計依次生產三個化學原料藥硫辛酸（Thioctic Acid）、依非韋侖（Efavirenz）、和纈沙坦（Valsartan），該生產過程中涉及危險品及爆炸性氣體，比如可燃性氣體氫氣、有機溶劑丙酮、乙酸乙酯及丁酸甲酯，和通常見空氣和水份燃燒的有機金屬化合物，以及壓力容器等，所以，整個設計的原則必須符合國家有關化工設計的安全規(guī)范和標準及ＧＭＰ設計規(guī)范，因此化學原料藥多功能車間設計遵循以下原則。 1.5.1化工過程設計原則 （1）裝置布置設計必須采取三重安全措施 首先預防一次危險引起的次生危險， 其次是一旦發(fā)生危險， 則盡可能限制其危害程度和范圍， 第三次是次生危險發(fā)生以后，能為及時搶救和安全疏散提供方便條件。 （2） 裝置布置設計應滿足工藝設計的要求 裝置布置設計應滿足工藝設計的要求滿足生產和運輸?shù)囊?；滿足安全和衛(wèi)生要求；滿足有關的標準和規(guī)范； （3）裝置布置設計應滿足操作、檢修和施工的要求； 裝置布置設計應滿足操作、檢修和施工的要求可操作和管理；一個裝置能夠長期運轉，需要對設備儀表和管道進行經常性的維護和 檢修； 可施工；在裝置布置設計時應將上述操作、檢修、施工所需要的通道、場地、 空間結合起來綜合考慮； （4）裝置布置設計應滿足全廠總體規(guī)劃的要求，考慮工廠發(fā)展，留有余地； （5）裝置布置設計應適應所在地區(qū)的自然條件； 裝置布置設計應適應所在地區(qū)的自然條件結合所在地區(qū)的氣溫、降雨量、風沙等氣候條件和生產過程特點以及某些設備的特殊要求； 結合所在地區(qū)的地形特點；裝置布置設計應結合地質條件。 裝置布置設計考慮風向的影響，主要為了盡可能避免因風向而引起的火災和盡量減少因風向而造成的污染； （6） 裝置布置設計應力求經濟合理 裝置布置設計應力求經濟合理節(jié)約占地減少能耗；經濟合理的典型布置。 1.5.2 原料藥生產車間設計原則 針對原料藥生產車間設計，設計原則需要符合《GMP設計規(guī)范》，即《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》，對車間總平面布置，工藝設計，設備，建筑，空氣凈化，給排水，電氣等作了具體詳細的規(guī)定和說明，可操作性較強。 （1）總平面布置 應考慮防止與其他產品的交叉污染；原藥和制劑產品兼有的藥廠，原料藥生產區(qū)應置三廢處理，鍋爐房等有嚴重污染的區(qū)域應置于廠房的最大頻率風向下風側；危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并相應的采取保護措施；廠區(qū)主要道路應貫徹人流與物流分流的原則工藝設計； （2）工藝布局 由于藥品生產的工藝流程日益復雜，使用的原材料品種規(guī)格繁多，加上生產員工較多以及操作頻繁，很容易造成人為差錯和產品的交叉污染．因此，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的工藝布局應能防止人流，物流之間的混雜和交叉污染，《GMP設計規(guī)范》提出四個基本要求 ａ．分別設置人員和物料的進出口通道； ｂ．人員和物料進入潔凈生產區(qū)應有各自的凈化用室和設施； ｃ．生產操作區(qū)內應只設置必要的工藝設備和設施； ｄ．輸送人員和物料的電梯宜分開。 對潔凈房間布置，生產輔助用室的布置和潔凈度等級符合《GMP設計規(guī)范》， 人員凈化是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房能否達到 GMP要求關鍵的一環(huán)．在眾多的污染源中，人是最大的污染源．人進入潔凈區(qū)，如果不進行凈化或凈化效果不佳，會帶入大量的微粒和微生物，嚴重影響到潔凈區(qū)的空氣潔凈度。 （3）設備 設備及其安裝質量關系到潔凈廠房的潔凈效果需要符合《GMP設計規(guī)范》要求，潔凈室內應采用防塵，防微生物污染的設備和設施，對設備的結構，零部件，內外表面，傳動部件，過濾裝置等的材料，性能，附件及其安裝都要符合規(guī)定。當設備安裝在跨越不同潔凈度等級的房間或墻面時，除考慮固定外，還應采用可靠的密封隔斷裝置，以保證達到不同等級的潔凈要求。不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔斷，宜在隔斷兩側分段傳送。不可滅菌產品生產區(qū)中，不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞，則必須分段傳送，除非該傳送裝置采用連續(xù)消毒方式。另外，高活性，有毒害藥物的生產設備，必須專用；藝管道及給排水管道在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的工藝管道中，其種類，材質，輸送的介質，介質特性，安全保證措施等也要遵循《GMP設計規(guī)范》對工藝管道的材料，安裝，保溫以及安全等方面的規(guī)。同時由于醫(yī)藥工業(yè)生產用水量大，用水種類多，水質要求嚴?！禛MP設計規(guī)范》對給水，排水系統(tǒng)的管材，管道安裝等都要符合《GMP設計規(guī)范；，潔凈室內的地漏一直是潔凈廠房設計的難點，《GMP設計規(guī)范》和《潔凈廠房設計規(guī)范》中對潔凈地漏的要求也不同．空氣凈化系統(tǒng)《GMP 設計規(guī)范》規(guī)定下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經處理仍不能避免交叉污染時，則不應采用回風。 （4）潔凈區(qū)規(guī)范 a. 固體物料的粉碎，稱量，配料，混合，制粒，壓片，包衣，灌裝等工序； b. 固體口服制劑的顆粒，成品干燥設備所使用的凈化空氣； c. 用有機溶媒精制的原料藥精制，干燥工序； d. 凡工藝過程中產生大量有害物質，揮發(fā)性氣體的生產工序。 潔凈室的氣流組織是潔凈空高活性，有毒害藥物的生產，有著特殊要求，《GMP設計規(guī)范》作了特殊規(guī)定．這 些藥物的精制，干燥室和分裝室，室內要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負壓．生產或分裝這些藥物的房間的送風口和排風口均應安裝高效過濾器，使這些藥物引起的污染危 險降低到最低限度；其空調凈化系統(tǒng)應于其他藥物的空調凈化系統(tǒng)完全分開，防止交叉污染； 其排風口與其他藥物空調凈化系統(tǒng)的新風口之間應相隔一定的距離。 1.6 生產能力和產品方案 設計任務是多功能車間設計，用于生產硫辛酸、依非韋侖及纈沙坦，初步預定每種藥品依次生產100天，總產量分別為25噸，純度要求為99.5%，紙板桶包裝，規(guī)格為25kg/桶，根據(jù)工藝要求，硫辛酸生產以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經環(huán)合、水解、精制等過程制得，依非韋倫以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經加成、環(huán)合、精制等過程制得。纈沙坦以N-正戊?；i氨酸甲酯衍生物為起始原料，經加氫還原、精制等過程制得，通過分析每個藥品的生產工藝過程設計合理工藝路線，尋求不同產品的相通之處，根據(jù)產品的產能限制、交替生產的約束條件、操作周期的差異、工藝路線的長短來確定產品的組合方案，實現(xiàn)多功能生產目標。 第2章 工藝說明 2.1硫辛酸的合成工藝 2.1.1硫辛酸產品簡介 （1）硫辛酸化學分子結構式： （2）化學名稱：DL-α-硫辛酸;阿爾法硫辛酸;類脂酸;DL-硫辛酸;α-硫辛酸 （3）英文名稱：thioctic acid （4）分子式：C8H13O2S2 （5）分子量：206.3182 （6）質量標準：淡黃色針狀結晶體，含量99.5% 2.1.2 硫辛酸合成工藝路線 硫辛酸生產以水合硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯、二硫化鈉、純化水 為原料，經環(huán)合、水解、酸化等過程制得。主要化學反應方程式如下： （1）二硫化鈉制備 Na2S. 9H2O + S Na2S2 +9H2O （2）環(huán)合反應 （3）水解、酸化反應 圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖 圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)） 圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)） 圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）  2.1.3硫辛酸生產工藝流程圖 圖2-2 硫辛酸生產工藝流程簡圖（紅線表示物料走向） 2.1.4 硫辛酸生產工藝AspenPlus流模擬圖 硫辛酸工藝流程說明見2.1.5硫辛酸工藝流程說明。 2.1.5 硫辛酸工藝流程說明 二硫化鈉制備及環(huán)合反應 （1）在環(huán)合反應釜中加入0.5w純化水、1.1w水合硫化鈉攪拌升溫至60攝氏度，分批加入0.17w硫磺粉，反應物料為1.77w。產物組成是0.504w的過硫化鈉和大量的水，還有0.023w沒用完的硫粉，產物及剩余物共1.77w。 （2）1.5個小時之后，在此液中分別加入2W的乙醇和0.09W四丁基溴化銨（作催化劑），之后升溫到75攝氏度，緩慢滴加1w 6，8-二氯辛酸乙酯，約2個小時，環(huán)合反應物料為4.86w。產物組成是0.972W的硫辛酸乙酯和0.470w的氯化鈉，未反應完的0.062w的過硫化鈉和催化劑，上步不參加反應的水。產物及剩余物料為4.86w。 （3）加熱回流，反應需要8小時，待環(huán)合液冷卻至室溫待用。環(huán)合收率58%。 水解、酸化反應 （1）在上述環(huán)合液中，緩慢加入20%的氫氧化鈉溶液0.9w,升溫至60℃，反應3 時。反應物料為5.76w。反應產物組成0.947w的硫辛酸鈉和2.191w的乙醇（加上上步作為催化劑使用的），剩余物組成0.023w的硫粉，1.963w的水，0.062w的過硫化鈉，0.470w的氯化鈉，0.09w的四丁基溴化銨和沒反應完的0.014w的氫氧化鈉。產物及剩余物料為5.76w。 （2）將上述反應液減壓濃縮除去乙醇（和少量水）共2.2138w，餾出液約為反應液體積的1/2。剩余物料為3.5462w。 （3）將濃縮液降至室溫。然后緩慢加入適量2mol/L 鹽酸，調節(jié)體系pH 值至2共2.4886w（加入過程耗時約1.5 小時）。 （4）用2.5W 乙酸乙酯萃取上述酸化液，有機相用飽和食鹽水洗滌分層，再用無水硫酸鎂干燥，過濾，最后有機相為1.25w的乙酸乙酯和0.8556w的硫辛酸。水相經預處理后將硫粉和過硫化鈉四丁基溴化銨回收利用。其余排至污水處理站。 （5）有機相減壓濃縮，餾出液約為上述有機相體積的1/2。剩余液為2.1056w（組成為0.8556w的硫辛酸和1.25w的乙酸乙酯），餾出的乙酸乙酯回收利用。 （6）將濃縮液緩慢冷卻至10℃以下，結晶、離心，除去乙酸乙酯。 （7）用0.1w 乙酸乙酯和0.2139w的水淋洗，淋洗物料為1.1695w。濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀粗品約大于1w（粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 水解收率為90%。 2.2依非韋倫合成工藝 2.2.1依非韋倫產品簡介 （1）依非韋倫化學分子結構式： （2）化學名稱：(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1，4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮。 （3）英文名：Efavirenz （4）分子式為：C14H9ClF3NO2 （5）分子量為：315.68 （6）.質量標準：白色晶體，含量99.5%。 2.2.2依非韋倫合成工藝路線 依非韋倫生產以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經加成、環(huán)合、結晶等過程制得。主要化學反應方程式如下： （1）加成反應 圖2-3 依非韋倫加成反應方程式 （2）環(huán)合反應 圖2-4 依非韋倫環(huán)合反應方程式 圖2-5 依非韋倫生產工藝流程框圖 圖2-6 依非韋倫生產工藝流程框圖（續(xù)） 146 2.2.3依非韋倫生產工藝流程圖 圖2-7 依非韋倫生產工藝流程簡圖（紅線表示物料走向） 依非韋倫流程簡介見2.2.5工藝流程說明 2.2.4 依非韋倫生產工藝AspenPlus流模擬圖 依非韋倫流程簡介見2.2.5工藝流程說明。 2.2.5依非韋倫生產工藝流程說明 （1）加成工序 將2W 丙酮、0.07W 的A、0.48W 的B 加入加成反應釜中（先向加成縮反應釜通入氮氣三次待用保證干燥環(huán)境，防止爆炸）。將混合溶（混合溶液Ⅰ、混合溶液II、混合溶液III）依次加入加成反應釜，攪拌溶解，反應得到加成液。 將加成液加入到減壓濃縮釜進行減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的3/4（溜出液為丙酮），餾出液送廠外回收處理。（注意保持反應在合適溫度）加入3W 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入1W 冰水，控制溫度在0～5℃淬滅反應（約1 小時）。 加入1W 純化水洗滌靜置分層，水相經預處理后排至污水處理站，（維持溫度在合適范圍內），有機相（環(huán)丙基乙炔、C13H9ClF3NO2 、乙烷、乙酸乙酯，環(huán)丙基乙炔，乙炔回收處理）過濾、減壓濃縮， 餾出液約為上述有機相總體積的1/2（LiOH,Zn(OH)2）。 濃縮液冷卻至10℃以下，結晶，離心（回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用），用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉移至真空干燥器，在真空度P≥0.08MPa 條件下干燥，得加成物（加成物含量≥99%）。 （2）環(huán)合工序 將加成物加入環(huán)合釜，再加入3W 乙酸乙酯，攪拌溶解，加入0.55W 氯甲酸甲酯、0.95W 碳酸鈉和5W 純化水制得的溶液，快速攪拌反應（約6 小時）控制反應溫度在35℃。 用1W 純化水洗分層，水相（水、碳酸鈉、NaCl、NaHCO3）再用0.6W 乙酸乙酯萃取，合并有機相（C14H9ClF3NO2、乙酸乙酯、氯甲酸甲酯、MeOH） 用0.2W無水硫酸鈉干燥（約4 小時），過濾出硫酸鈉后（無水硫酸鈉的回收處理）。 濾液經減壓濃縮（餾出液約為上述濾液總體積的1/2）、結晶、離心。 用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量≥99%）。 （3）精制工序 向脫色釜中加入1.9W 乙酸乙酯、1W 環(huán)合粗品、0.15W 活性炭。加熱至回流5 小時（加熱回流溫度在77.1℃以下），脫碳過濾。（活性炭等廢液回收處理） 將濾液轉移至結晶釜，緩慢冷卻至5℃結晶，經固液分離有機相（依非韋倫、乙酸乙酯），用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）。 在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得依非韋倫精品（依非韋倫精品含量99.5%）?；厥站颇敢褐械囊宜嵋阴ヌ子?。 2.3 纈沙坦合成工藝 2.3.1 纈沙坦產品簡介 （1）化學結構式： （2）化學名稱：N-（1-戊?；?-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈氨酸 （3）纈沙坦英文名：Valsartan （4）分子式為：C24H29N5O （5）分子量：435.52 （6）.質量標準：白色結晶體，含量99.5%。 2.3.2 合成工藝路線 纈沙坦是以N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，經加氫還原、精制而成。主要化學反應方程式如下： 圖2-8 纈沙坦氫化還原反應方程式 圖2-9 纈沙坦生產工藝流程框圖 2.3.3 纈沙坦生產工藝流程圖 圖2-10 纈沙坦生產工藝流程簡圖（紅線表示物料走向） 纈沙坦工藝流程簡介見2.2.5工藝流程說明。2.2.4 纈沙坦生產工藝流程AspenPlus模擬圖 纈沙坦工藝流程簡介見2.2.5工藝流程說明。 2.3.5 纈沙坦工藝流程說明 （1）氫化還原工序 在氫化反應釜中，依次加入4W 醋酸異丁酯、1W 的N-正戊?；i氨酸甲酯、0.01WPd-C，加熱至 70～75℃℃使其溶解（反應液比容約為950kg/m3），降溫通氫氣，控制溫度在38℃、壓力0.1～0.2MPa，反應8 小時，停攪拌，降至常溫，壓濾，回收Pd-C。 濾液轉移至濃縮釜，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率95%。向濃縮釜中加入2W 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入1W 水，進行水洗分層，水相用1.5W 乙酸乙酯分三次提取，合并有機相。水相經預處理后排至污水處理站。 將有機相減壓濃縮（餾出液約為上述有機相總體積的1/4）、冷卻降溫至5℃ 結晶，離心，濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品≥95%）。 回收母液和餾出液中乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送至市政處理。氫化還原收率為92%。 （2）精制工序 在脫色釜中加入4W 丙酮、1W 纈沙坦粗品，0.1W 活性炭，加熱回流4 小時，脫碳過濾。將濾液轉移至結晶釜中，緩慢冷卻至5℃結晶，經固液分離，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的丙酮套用，回收率90%。 精制收率為94%。 （4）粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。收率為99.5%  2.4藥品GMP固體車間及粉碎，過篩標準操作程序 2.4.1粉碎、篩分和干燥 （1） 篩分 篩分即是用篩將粉末按規(guī)定的粒度要求分離開來的操作過程，是藥品生產中的基本單元操作之一，其目的是獲得粒度比較均勻的物料。醫(yī)藥工業(yè)中長用篩分要點的是將欲分離的物料放在篩網上采用集中方法使粒子運動，并與篩網面接觸，小于篩孔的粒子漏到篩下，振動篩是常用的篩。 （2） 干燥 要確定干燥室溫度的升高不會引起藥品的降解或發(fā)生氧化反應，在干燥過程中保證異物不得進入藥品中。加熱空氣干燥時，熱空氣中可能攜帶灰塵與微生物等，再者是含設備中不能積存物料或其他雜質，采用流化床干燥時注意排氣的交叉感染，排氣要經過除塵過濾。由于藥物生產對批號及整批均一性的要求，對連續(xù)操作或是分盤干燥的一整批物料，就需要整機混合式這批物料質量均一，所以在可能的情況下優(yōu)先考慮采用分批干燥的方式。為了在干燥器中不積存物料，除了內壁光潔以外在結構上要防止銳角，避免絲網或多孔結構，以利清晰徹底。干燥的溫度一般在40-60℃，特別對熱穩(wěn)定的藥物可適當放寬至70-80℃，甚至可提高到80-100℃.干燥程度根據(jù)藥物的穩(wěn)定性不同有不同要求，一般為3%左右。 2.4.2包裝說明及流程標準 （1） 包裝操作規(guī)程 規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險，包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄 （2）檢查工房、設備的清潔狀況，檢查清場合格證，核對其有效期，取下標示牌，按生產部門標識管理規(guī)定定置管理，配制班長按生產指令填寫工作狀態(tài)，掛生產標示牌于指定位置。自原輔料暫存間領取物料，核對其品名、批號和重量，并對物料進行目檢，根據(jù)生產工藝要求對物料進行預處理。 （3）用75%乙醇擦拭消毒預處理設備及所用的容器具、工具，并將粉碎、過篩設備裝好待用，按工藝規(guī)程要求對需進行粉碎的物料進行粉碎操作，嚴格按《高效粉碎機標準操作規(guī)程》進行操作。 （4）按工藝規(guī)程要求對需進行分篩的物料選用規(guī)定目數(shù)的篩網，嚴格按《振蕩篩標準操作規(guī)程》進行操作，將處理好的原輔料分別裝于內有潔凈塑料袋的潔凈容器中，桶內外各附在產物標簽一張，標明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、日期和操作者等，送入暫存間存放。 （5）生產完畢，填寫生產記錄。取下標示牌，掛清場牌，按清場標準操作程序，粉碎機及振蕩篩清潔標準操作程序、生產用容器具清潔標準操作程序進行清場、清潔，清場完畢，填寫清場記錄。報質監(jiān)員檢查合格后，發(fā)清場合格證，掛已清場牌。 （6）包裝注意要點：a、包裝外觀；b、包裝是否完整；c、產品和包裝材料是否正確；d、打印信息是否正確；e、在線監(jiān)控裝置的功能是否正常?！? 2.5生產工藝注意事項 （1）物料粉碎前應目檢，防止異物混入。 （2）篩網每次使用前后均應檢查，發(fā)現(xiàn)破損應調查原因，并及時更換。 （3）粉碎機應空載起動，起動順暢后，再緩慢、均勻加料，不可過急加料，以防粉碎機過載引致塞機、死機。 （4）發(fā)現(xiàn)機器故障，必須停機，關閉電源，通知維修人員前來修理，不可私自 進行修理，以防意外發(fā)生。 （5）定期為機器加潤滑油。 （6）每次使用完畢，必須關掉電源，方可進行清潔。 第3章 生產制度 3.1硫辛酸 年工作時間：80天 生產班制：8 小時/班 生產方式：間歇操作 總生產量：25噸 日平均生產量：0.3125噸 硫辛酸的生產班次為三班次 3.2依非韋倫 年工作時間：100天 生產班制：8 小時/班 生產方式：間歇操作 總生產量：25噸 日平均生產量：0.25噸 依非韋倫的生產班次為三班次 3.3纈沙坦 年工作時間：100天 生產班制：8 小時/班 生產方式：間歇操作 總生產量：25噸 日平均生產量：0.25噸 纈沙坦的生產班次為兩班次 第4章 物料衡算與能量衡算 4.1纈沙坦的物料計算和能量計算 4.1.1纈沙坦的物料衡算 4.1.1.1計算基準 (1) 年產量：25000kg （2）年生產時間：2400h （3）.轉化率：85.60% 4.1.1.2 纈沙坦的物料衡算 纈沙坦氫化反應 表4-1 纈沙坦氫化反應投料比 原輔料名稱 規(guī)格 質量比（W*） N-正戊?；i氨酸甲酯 ≥99% 1.0 醋酸異丁酯 ≥99% 4.0 5%Pd-C(鈀-碳） 工業(yè) 0.01 乙酸乙酯 ≥99% 3.5 純化水 符合藥典標準 1.0 *注：W為N-正戊?；i氨酸甲酯批投料質量 （1）在纈沙坦氫化反應釜中，依次加入1W醋酸異丁酯、4WN-正戊?；i氨酸甲酯、0.01W Pd-C，加熱至70～75℃使其溶解（反應液比容約為950kg/m3 ） 由反應液比容約為950kg/m3 ，可得反應液的密度為ρ= 950kg/m3。 （2）降溫通氫氣，控制溫度在38℃，壓力控制在0.1～0.2MPa 圖4-1 纈沙坦氫化反應方程式： 經計算，纈沙坦氫化反應過程中應投入氫氣 0.00462W 氫氣的投料量：應考慮反應釜中的氫氣滯留量 所以實則應投入的氫氣得量是 2/433 .21× 1.25 = 0.00577W 故反應后氫氣在反應釜中的滯留量為 0.00577W － 0.00462W = 0.00115W 氫氣的轉化率為：（0.00462 /0.00577）× 100% = 80.07% 纈沙坦粗品的理論產量 1.0047 W 忽略氫氣體積，鈀碳的密度ρ=12.02g/cm3，則反應釜的體積 V>m/ρ=(1W+4W)/950kg/m3+0.01W/12.02g/cm3=1522.04L+0.24L =1522.28 L 實際氫化反應釜體積1.25～1.50倍(即1902.86 L～2383.47 L) 取 V =2m3 表4-2氫化反應后反應釜剩余物質的質量比 物料 質量 理論值備注 醋酸異丁酯 4W 投料量 纈沙坦粗品 1.00466287W 產量 Pd-C 0.01W 回收量 氫氣 0.00115W 剩余量 (3) 反應8小時，停止攪拌，降至常溫（25℃），壓濾，回收Pd-C 查閱資料顯示，Pd-C在化工合成中作為催化劑的實際回收率為90%（最大值） 實際回收得到鈀碳的質量M = 0.01 W×0.9 = 0.009 W 壓濾機的體積V>1522.04L+0.24L=1522.281L取 V =2m3 (4) 濾液轉移至濃縮釜，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率為95% 醋酸異丁酯的回收質量為：m = 4 W × 0.95 = 3.8W 減壓濃縮后濃縮物的質量m = 1.00581287-0.00115=1.00466287W 濃縮釜的