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[鍵入文字] 主要設備一覽表 鼓風機設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 輸送介質(zhì) 進口工況 出口升壓/Mpa 軸功率/kw 轉(zhuǎn)速/r/min 配套電機功率 流量/m3/h 壓力/MPa 溫度/℃ 參考密度/kg/m3 1 C101 C（H2）100-3 氫氣鼓風機 氫氣 100 0.933 20 1.08 0.2 290 7360 2級350kw 反應釜設備一覽表 序號 位號 名稱 型號 規(guī)格 操作條件 材料 容積/L 附件 數(shù)量 單重 /kg 保溫層 介質(zhì) 溫度/℃ 壓力/MPa 材料 厚度/mm 1 R101-A/B 環(huán)合釜-A/B 1500 氫氣，硫化鈉 75 0.2 0Cr17Ni12Mo2 1500 BLD?4-3 2 2413 保溫玻璃棉 100 2 R102-A/B 水解釜-A/B K2000 鹽酸 氫氧化鈉 77 0.1 搪玻璃 2000 BLD-3 2 2600 保溫玻璃棉 100 3 R103 濃縮釜 2000 乙酸乙酯 食鹽水 77 0.1 0Cr17Ni12Mo2 2000 BLD?5.5-3 1 2985 保溫玻璃棉 100 4 R104 脫色釜 2000 乙酸乙酯 77 0.1 0Cr17Ni12Mo2 2000 BLD?5.5-3 1 2985 保溫玻璃棉 100 5 R105-A/B 濃縮釜-A/B 1500 乙酸乙酯 77 0.1 0Cr17Ni12Mo2 1500 BLD?4-3 2 2413 保溫玻璃棉 100 過濾器設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 數(shù)量 濾袋數(shù)量 設計壓力/Mpa 最大流量/m3/h 過濾面積/m2 過濾精度/μm 進出口/mm 材質(zhì)/SS 容積/L 功率kw 1 F101 SAM-M2 硫酸鎂過濾器 1 2 0.1 90 1.0 0.3-600 DN80-100 304/316 175 0.6 2 F102 SAM-M4 脫碳過濾器 1 4 0.1 180 2.0 0.3-600 DN80-150 304/316 210 0.8 3 F103 SAM-M4 有機相過濾器 1 4 0.1 180 2.0 0.3-600 DN80-150 304/316 210 0.8 壓濾機設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 數(shù)量 過濾面積/m2 濾餅厚/mm 過濾壓力/MPa 濾板規(guī)格/mm 濾室面積/m3 長寬高/mm 質(zhì)量/kg 1 M101 BM390 壓濾機 1 2 30 0.5 390×390 30 1565×530×650 400 結(jié)晶槽設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 公稱容積/L 操作條件 材料 尺寸/mm 夾套厚度/mm 夾套容積/L 介質(zhì) 溫度/℃ 壓力/Mpa 1 V122 XJ-1000B 粗品結(jié)晶槽 1000 濃縮液 ≤10 0.1 1Cr18Ni9Ti φ1000，H=1200 60 300 2 V123 XJ-1000B 精制結(jié)晶槽 1000 濾液 ≤10 0.1 1Cr18Ni9Ti φ1000，H=1200 60 300 3 V124 XJ-1000B 中間產(chǎn)品結(jié)晶槽 1000 濃縮液 ≤10 0.1 1Cr18Ni9Ti φ1000，H=1200 60 300 4 V125 XJ-1000B 精制結(jié)晶槽-2 1000 濾液 ≤10 0.1 1Cr18Ni9Ti φ1000，H=1200 60 300 · 序號 位號 圖號 名稱 公稱容積VN/m3 計算容積/m3 高度/mm 公稱直徑DN/mm 材料 數(shù)量 單重/kg 1 V 101 HG 21504.1-92-02 硫化鈉溶液配液罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 2 V102 HG 21504.1-92-02 乙醇、四丁基溴化銨配液罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 3 V103 HG 21504.1-92-02 6，8-二氯辛酸乙酯緩沖罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 4 V104-A/B HG 21504.1-92-02 6，8-二氯辛酸乙酯高位槽-A/B 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 5 V105-A/B PT1500 環(huán)合液收集罐-A/B 1.5 1.53 1530 1200 PE 2 60 6 V106 HG 21504.1-92-02 NaOH溶液配液罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 7 V 107-A/B HG 21504.1-92-02 NaOH溶液高位槽-A/B 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 8 V108 HG 21504.1-92-56 鹽酸配液罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 9 V109-A/B HG 21504.1-92-02 鹽酸高位槽-A/B 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 10 V110 HG 21504.1-92-02 濾液收集罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 11 V111 HG 21504.1-92-02 飽和食鹽水配液罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 12 V112-A/B HG 21504.1-92-56 乙醇受液槽-A/B 1 1.09 1000 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 13 V 113-A/B HG 21504.1-92-02 水相收集罐-A/B 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 14 V114 PT1500 食鹽水收集罐 1.5 1.53 1530 1200 PE 1 60 15 V115 HG 21504.1-92-56 乙酸乙酯受液槽 1 1.09 1000 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 16 V116 HG 21504.1-92-02 乙酸乙酯配液罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 17 V117 HG 21504.1-92-56 氫氣緩沖罐 1 1.09 1000 1000 0Cr17Ni12Mo2 1 115 18 V 119 PT1500 濾液收集罐 1.5 1.53 1530 1200 PE 1 60 19 V126 HG 21504.1-92-02 乙酸乙酯緩沖罐 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 20 V130 HG 21504.1-92-02 乙酸乙酯高位槽 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 21 V131 HG 21504.1-92-02 離心母液收集槽 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 22 V132 HG 21504.1-92-02 離心母液收集槽 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 23 V133 HG 21504.1-92-02 離心母液收集槽 1 1.1 1400 1000 1Cr18Ni9Ti 1 105 24 V140 HG 21504.1-92-02 溶劑儲罐A 12 12.5 3200 2200 A3F 1 1560 25 V141 HG 21504.1-92-02 原料罐 5 5.09 2000 1800 20R 1 330 26 V142 HG 21504.1-92-02 乙酸乙酯罐 6 6.97 2400 1800 20R 1 585 27 V143 HG 21504.1-92-56 氫氣原料罐 1 1.09 1000 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 28 V144 HG 21504.1-92-56 氫氣回收罐 1 1.09 1000 1000 1Cr18Ni9Ti 2 105 離心機設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 轉(zhuǎn)鼓直徑/mm 轉(zhuǎn)鼓容積/L 最大裝料限量 /kg 轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)速 /r/min 分離因數(shù) 電機功率 /kw 外形尺寸（長寬高）/mm 機器重量 /kg 數(shù)量 附件 1 S101 LGZ1000 粗品離心機 1000 175 235 1000 560 11 2100×1500×2250 3500 1 濾網(wǎng)清洗裝置 2 S102 LGZ1000 中間產(chǎn)品離心機 1000 175 235 1000 560 11 2100×1500×2250 3500 1 濾網(wǎng)清洗裝置 姓名 日期 西北大學 NWU-QC-5-01 編制 周博 10.4 校核 周博 10.4 項目名稱 多功能車間設備一覽表 審核 高園 10.4 設計階段 初級階段 專業(yè) 化工制藥 第 1頁 共2頁 換熱器設備一覽表 序號 位號 名稱 型號 類型 換熱面積/m2 殼體規(guī)格 管長/mm 列管 規(guī)格 管數(shù) 排列方式 材質(zhì) 設備重量（kg） 數(shù)量 1 E101-A/B 環(huán)合釜冷凝器-A/B BEM400-0.1-8.4-0.1-1II 固定管板式 8.4 400 2500 φ25×2 189 正三角形 DSS 650 2 2 E102-A/B 水解釜冷凝器-A/B BEM600-0.1-10.8-0.1-1II 固定管板式 10.8 600 2500 φ25×2 245 正三角形 DSS 818 2 3 E103 濃縮釜冷凝器 BEM600-0.1-10.8-0.1-1II 固定管板式 10.8 600 2500 φ25×2 245 正三角形 1Cr18Ni9Ti 818 1 4 E104 脫色釜冷凝器 BEM600-0.1-10.8-0.1-1II 固定管板式 10.8 600 2500 φ25×2 245 正三角形 1Cr18Ni9Ti 818 1 其他設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 公稱過濾面積/m2 內(nèi)徑/mm 公稱容積/m3 筒體高度/mm 濾餅厚度/mm 數(shù)量 質(zhì)量/kg 1 X101 UNFCD1200 三合一干燥器 1.1 1200 1 1000 400 1 875 泵設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 流量/m3/h 進出口管徑/mm 功率/kw 材料 附件 數(shù)量 單重/kg 1 P101 MPH-F-453 硫化鈉溶液進料泵 500 50×50 2.2 22 PVDF 1 80 2 P 102 GS-50-2C 乙醇、四丁基溴化銨進料泵 380 50×50 3 21 316 1 43 3 P 103 MP-F-258 6，8-二氯辛酸乙酯進料泵 125 25×25 0.26 12 FRPP 1 8 4 P 104 MP-F-258 NaOH溶液進料泵 125 25×25 0.26 12 FRPP 1 8 5 P 105 GS-50-2C 鹽酸進料泵 380 50×50 3 21 316 1 43 6 P 106 MPH-F-453 飽和食鹽水進料泵 500 50×50 2.2 22 PVDF 1 80 7 P 107 MPH-F-453 乙酸乙酯粗品進料泵 500 50×50 2.2 22 PVDF 1 80 8 P 109 MP-F-258 有機相循環(huán)進料泵 125 25×25 0.26 12 FRPP 1 8 9 P 110-A/B MP-F-258 水相循環(huán)進料泵 125 25×25 0.26 12 FRPP 2 8 干燥機設備一覽表 序號 位號 型號 名稱 裝載量/kg 原料含濕率/% 干燥時間/h 容積/m3 直徑/m 數(shù)量 外形尺寸/mm 功率kw 重量/kg 1 D101 YZG-1000 粗品干燥機 500 20 5 3.5 2.5 1 1694×1190×1500 2.4 865 2 D102 YZG-1000 中間產(chǎn)品干燥機 500 20 5 3.5 2.5 1 1694×1190×1500 2.4 865 姓名 日期 西北大學 NWU-QC-5-01 編制 周博 10.4 校核 周博 10.4 項目名稱 多功能車間設備一覽表 審核 高園 10.4 設計階段 初級階段 專業(yè) 化工制藥 第 2 頁 共2頁 化學原料藥多功能車間設計說明書 化工原料藥多功能車間 設計說明書 校 名 西北大學 隊 名 啟 辰 隊 長 隊 員 指導老師 目 錄 第一章 總論 1 1.1項目概況 1 1.1.1項目名稱 1 1.1.2項目簡介 1 1.2設計依據(jù)及設計基礎 2 1.2.1設計規(guī)范及標準 2 1.2.2主要文件 2 1.2.3設計基礎資料 2 1.3 設計原則 3 1.4產(chǎn)品概述 3 1.4.1硫辛酸 3 1.4.2依非韋倫 4 1.4.3纈沙坦 5 1.5 包裝方式 6 第二章 工藝說明 7 2.1生產(chǎn)工藝制訂依據(jù) 7 2.2 硫辛酸 7 2.2.1硫辛酸的生產(chǎn)方法 7 2.2.2硫辛酸制備相關的原料與輔料 8 2.2.3生產(chǎn)工藝路線 9 2.2.4工藝特點 10 2.2.5工藝過程詳述 11 2.2.6工藝過程一覽表 15 2.2.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 16 2.3依非韋倫 18 2.3.1依非韋倫的生產(chǎn)方法 18 2.3.2依非韋倫的原輔料及產(chǎn)品規(guī)格 19 2.3.3依非韋倫的生產(chǎn)工藝路線 20 2.3.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 27 2.4纈沙坦 30 2.4.1纈沙坦的生產(chǎn)方法 30 2.4.2纈沙坦的原料、輔料名稱及純度要求 30 2.4.3纈沙坦的生產(chǎn)工藝路線 30 2.4.4工藝特點 32 2.4.5工藝流程詳述 32 2.4.6工藝過程一覽表 34 2.4.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 35 第三章 生產(chǎn)制度 37 3.1生產(chǎn)制度及法律依據(jù) 37 3.2 時間平衡表 37 3.2.1硫辛酸 37 3.2.2依非韋倫 38 3.2.3纈沙坦 40 3.3工作班制與工作時間具體安排 41 3.3.1硫辛酸 41 3.3.2依非韋倫 41 3.3.3纈沙坦 41 3.4 工人排班表 41 第四章 物料衡算和熱量衡算 43 4.1物料衡算的計算方法與原則 43 4.1.1物料衡算的目的 43 4.1.2物料衡算的依據(jù) 43 4.1.3物料衡算基準 43 4.2物料計算基礎資料 43 4.2.1硫辛酸 43 4.2.2依非韋倫 50 4.2.3纈沙坦 60 4.3能量衡算的計算方法與原則 65 4.3.1 能量衡算的目的及意義 65 4.3.2 能量衡算的依據(jù)及必要條件 65 4.4熱量衡算基礎數(shù)據(jù)的計算和查取 66 4.4.1 部分原料的比熱容估算 67 4.4.2能量衡算 69 第五章 主要工藝設備選擇 75 5.1.反應釜 75 5.1.1 夾套反應釜的總體結(jié)構(gòu) 75 5.1.2不銹鋼反應釜 76 5.1.3搪玻璃反應釜 77 5.2儲罐 79 5.2.1儲罐設計 79 5.3 換熱器計算及選型 81 5.3.1 計算依據(jù) 81 5.3.2選型原則 81 5.4離心機 84 5.5結(jié)晶槽 86 5.6泵設備選型 86 5.6.1 選用依據(jù) 86 5.6.2 選用原則 86 5.6.3 具體選型 87 5.7過濾洗滌干燥三合一裝置 88 5.7.1性能與用途 88 5.7.2設備優(yōu)越性 88 5.8主要工藝設備一覽表 90 第六章 主要原輔料和工藝用公用工程消耗量 98 6.1主要原輔材料的消耗量 98 6.1.1.硫辛酸 98 6.1.2依非偉倫 99 6.1.3纈沙坦 100 6.2工藝用公用工程的消耗量 100 第七章 車間布置及設備布置 102 7.1 設計基礎資料 102 7.1.1布置依據(jù) 102 7.1.2布置原則 102 7.1.3布置概況 103 7.2車間主要設備及其布置方案 104 7.2.1粗品車間 104 7.2.2潔凈區(qū)布置總則 109 7.3管道布置方案 114 第八章 行政法規(guī)執(zhí)行措施 115 8.1消防設計專篇 115 8.1.1設計依據(jù) 115 8.1.2廠房防火級別認定 115 8.1.3消防措施 115 8.1.4 工藝過程中易燃易爆物質(zhì) 118 8.2環(huán)境保護專篇 119 8.1.1總述 119 8.2.2設計依據(jù) 120 8.2.3主要污染源 120 8.2.4處理措施 120 8.2.5具體污染物處理法 122 8.5.4.2 依非韋倫 123 8.2.5.3纈沙坦 126 8.3勞動安全衛(wèi)生專篇 128 8.3.1設計依據(jù) 128 8.3.2主要危害因素分析 128 8.3.3勞動保護措施 128 8.3.4車間安全守則 129 8.4節(jié)能專篇 131 8.4.1概述 131 8.4.2廢水、廢渣的處理 131 8.4.3節(jié)水 131 8.4.5生產(chǎn)過程控制 132 8.4.6加強管理，減少污染 133 第九章 GMP專篇 134 9.1潔凈區(qū)劃分 134 9.1.1 設計依據(jù) 134 9.1.2 潔凈區(qū)平面布置原則 134 9.1.3布置說明 136 9.2 人流與物流 138 9.2.1設計人流物流圖 138 9.2.2人流說明 138 9.2.3 物流說明 139 9.3凈化空調(diào)控制系統(tǒng) 140 9.3.1設計依據(jù) 140 9.3.2 設計規(guī)范 140 9.3.3 空調(diào)系統(tǒng)技術方案 141 9.4除塵措施 144 9.5凈化裝修 144 9.5.1人凈系統(tǒng) 144 9.5.2物凈系統(tǒng) 148 9.5.3 空氣凈化系統(tǒng) 149 9.5.4裝修材料 150 9.6工藝設備選型說明 153 9.6.1規(guī)范要求 153 9.6.2包裝設備選型 153 9.7 公用工程設施說明 155 9.7.1電氣 155 9.7.2冷凍介質(zhì) 156 9.7.3水的制備 156 參考文獻159 第一章 總論 1.1項目概況 1.1.1項目名稱 本項目是化學原料藥多功能車間設計，生產(chǎn)方式采用間歇式生產(chǎn)。 1.1.2項目簡介 本項目以交替方式生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥為目的，設計間歇式生產(chǎn)三種原料藥的化學原料藥多功能車間。要求三種原料藥的生產(chǎn)設備具有通用性。 硫辛酸作為一種重要的醫(yī)藥中間體，經(jīng)濟效益明顯，市場前景廣闊。目前，全世界硫辛酸的年需求量大概為500噸，并以10 %以上的速度增長，但該產(chǎn)品的年產(chǎn)量僅為200噸左右，巨大的供應缺口使硫辛酸在國際市場上奇貨可居。因此，設計并開發(fā)合成線路短、收率高、易于實現(xiàn)工業(yè)化的工藝路線，是硫辛酸生產(chǎn)的關鍵所在。 依非韋倫是美國 Merck 公司開發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑劑，1998 年經(jīng) FDA 批準上市用于艾滋病感染治療藥物。作為一種有效的I-型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑劑，依非韋倫可選擇性地高度抑制HIV-1，但對HIV-2 和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒無抑制作用，毒性小，是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗艾滋病毒藥物。目前，國內(nèi)上市的依非韋倫主要從國外進口，價格昂貴。因此，開展依非韋倫的合成工藝設計與優(yōu)化研究，在即節(jié)省原料成本又能安全環(huán)保地合成依非韋倫的前提下，確立一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，可以從根本上減少我國艾滋病患者的用藥負擔。 纈沙坦是諾華公司于20世紀90年代開發(fā)的一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ( AT1) 受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑之后出現(xiàn)的一種新型抗高血壓藥。纈沙坦在降低血壓的同時對心律無影響，療效明確，安全性好，耐受性高，服用方便，極有希望成為本世紀抗高血壓的首選藥物。預計在未來五年，抗高血壓藥物市場價值將超過600億美元，其中纈沙坦將產(chǎn)生約50億美元的銷售額，市場前景廣闊，極具開發(fā)價值。 盡管我國原料藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模已位居全球第一，但產(chǎn)能過?，F(xiàn)象顯著。由于近年來原料藥交易市場呈現(xiàn)出年交易量減少、品種增多的特點，為了適應原料藥市場的變化需求，原料藥多功能生產(chǎn)車間的概念應運而生。與傳統(tǒng)的原料藥生產(chǎn)車間不同，多功能生產(chǎn)車間能夠同時或分期生產(chǎn)不同品種的多種原料藥，可以滿足小批量、多品種的生產(chǎn)需求。 根據(jù)第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽《設計任務書》提供的工藝路線，我們通過分析對比，發(fā)現(xiàn)三種藥品在生產(chǎn)工藝上具有相似性，生產(chǎn)設備亦具有一定程度的通用性。因此，我們設計了一個能夠滿足三種不同原料藥生產(chǎn)的多功能車間。 1.2設計依據(jù)及設計基礎 1.2.1設計規(guī)范及標準 1. 中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2011版）的相關規(guī)定； 2. 《潔凈廠房設計規(guī)范》及《醫(yī)藥工程設計深度規(guī)定》； 3. 根據(jù)國家相關環(huán)境保護、勞動保護等法規(guī)； 4. 化工建設項目可行性研究報告內(nèi)容和深度的規(guī)定。 1.2.2主要文件 1. 第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽《設計任務書》； 2. 第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽《設計說明書深度要求》。 1.2.3設計基礎資料 1. 國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥設計院. 化工工藝設計手冊（第二版）（M）.北京:化學工業(yè)出版社.1996,6. 2. 時均，等.化學工程手冊（第二版）（M）.北京:化學出版社.2003,1. 3. 劉光啟,馬連湘,劉杰.化學化工物性數(shù)據(jù)手冊（無機卷）（M）.北京:化學工業(yè)出版社.2006,5. 4. 劉光啟,馬連湘,劉杰.化學化工物性數(shù)據(jù)手冊（有機卷）（M）.北京:化學工業(yè)出版社.2006,5. 5. 李國庭,陳煥章,黃文煥,崔群.化工設計概論（M）.北京:化學工業(yè)出版社.2008,9. 6. 中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號.藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）. 2011,2. 7. 中華人民共和國住房和城鄉(xiāng)建設部. 潔凈廠房設計規(guī)范（GB 50073-2013）. 北京:中國計劃出版社. 2013,9. 1.3 設計原則 1. 認真貫徹執(zhí)行國家基本建設的各項方針、政策和有關規(guī)定，執(zhí)行國家及各部委頒發(fā)的現(xiàn)行標準和規(guī)范； 2. 結(jié)合車間實際情況，選擇技術先進、工藝成熟、切合實際的設計方案； 3. 采用能量的循環(huán)使用和多次利用，采用行之有效的節(jié)能措施，降低生產(chǎn)成本和投資，力爭達到國內(nèi)先進水平或國際先進水平； 4. 注重環(huán)境保護，設計中選用清潔的生產(chǎn)工藝，確保工藝水的閉路循環(huán)，在生產(chǎn)過程中減少“三廢”排放，同時采用行之有效的“三廢”治理措施，貫徹執(zhí)行“三廢”治理、“三同時”的原則； 5. 注重勞動安全和衛(wèi)生，設計文件應符合國家有關勞動安全、勞動衛(wèi)生及消防等標準和規(guī)范要求。適度減輕勞動強度，保護職工身體及健康。 1.4產(chǎn)品概述 1.4.1硫辛酸 1.4.1.1產(chǎn)品名稱 中文名：硫辛酸 英文名：Lipoic acid 1.4.1.2 生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)規(guī)模：25噸/年。 1.4.1.3 產(chǎn)品規(guī)格 質(zhì)量標準：淡黃色針狀結(jié)晶，純度99.5%。 1.4.1.4 主要理化性質(zhì) 硫辛酸又名α-硫辛酸、二硫辛酸，化學名為5-[3-(1,2-二硫雜環(huán))] 戊酸，分子式C8H14O2S2，相對分子質(zhì)量206.33，為不溶于水的白色或淡黃色晶體。外消旋硫辛酸的熔點為60～61℃。左旋硫辛酸的熔點為45～47.5℃，右旋硫辛酸的熔點為46～48℃。在23℃苯中，左旋硫辛酸的比旋光度為 [α]D23 = -113°，右旋硫辛酸的比旋光度為 [α] D23 = +104°。用作制劑的硫辛酸多為外消旋體，天然硫辛酸具有光學活性，屬右旋體。硫辛酸的沸點為160～165℃，易溶于苯、乙醇和三氯甲烷等有機溶劑，難溶于水，可溶于稀堿。 圖1.1 硫辛酸分子結(jié)構(gòu)式 1.4.1.5產(chǎn)品的生理功能 α-硫辛酸由美國Reed 等人在1950年首次從豬肝中分離得到。α-硫辛酸多存在于動物、植物和微生物肝臟、腎臟和心臟組織中，屬于B族維生素中的一類化合物，可催化丙酮酸氧化脫羧成乙酸及α-酮戊二酸氧化脫羧成琥珀酸的反應中轉(zhuǎn)?；饔茫侨梭w內(nèi)不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價值及抗衰老作用。在臨床應用中，α-硫辛酸可用于肝功能障礙、亞急性壞死性腦病、鏈霉素和卡那霉素解毒以及噪聲造成的內(nèi)耳功能障礙。另外，它還可用于治療糖尿病引發(fā)的微血管病變。硫辛酸的抗氧化活性約為Vc與VE的400倍，且抗氧化活性穩(wěn)定持久，在體內(nèi)吸收良好，具有穩(wěn)定血糖值、強肝護肝、恢復疲勞、改善癡呆、養(yǎng)顏美容、抗衰老、減肥等功效，日益受到人們的青睞。硫辛酸經(jīng)腸道吸收后進入細胞。硫辛酸灌胃給藥小鼠的DL50=1.34 g/kg，95％可信區(qū)間為0.65～2.79 g/kg。 1.4.2依非韋倫 1.4.2.1產(chǎn)品名稱 中文名：依非韋倫 英文名：Efavirenz 1.4.2.2生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)規(guī)模：25噸/年。 1.4.2.3產(chǎn)品規(guī)格 質(zhì)量標準：白色晶體，純度99.5%。 1.4.2.4主要理化性質(zhì) 依非韋倫又名依法韋侖、依氟維綸，化學名為(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮，分子量315.68，分子式C14H9ClF3NO2，分子量315.68。純品為白色或微黃色結(jié)晶或粉末，無臭，味微苦，遇光色漸變暗。熔點139.0~141.0℃。本品在熱乙醇中溶解，在水中或乙醚中幾乎不溶，在稀酸或稀堿溶液中易溶。比旋光度[α]25D= - 94.1°(C=0.300, MeOH)。 圖1.2 依非韋倫分子結(jié)構(gòu)式 1.4.2.5產(chǎn)品的生理功能 依非韋倫(Efavirenz)是一種半合成二脫氧核苷酸類似物，是人類免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的選擇性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。依非韋倫通過與HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶上的特定位點可逆性結(jié)合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，阻止病毒的復制，可用于人類艾滋病的治療。依非韋倫易通過血腦屏障，亦能夠通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)。急性毒性實驗表明，大鼠口服半致死劑量LD50=4220mg/kg,小鼠半致死劑量LD50=3360 mg/kg。 1.4.3纈沙坦 1.4.3.1 產(chǎn)品名稱 中文名：纈沙坦 英文名：Valsartan 1.4.3.2 生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)規(guī)模：25噸/年。 1.4.3.3 產(chǎn)品規(guī)格 質(zhì)量標準：白色晶體，純度99.5%。 1.4.3.4主要理化性質(zhì) 纈沙坦的化學名為N-(1-戊?；?-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，分子量為435.52。纈沙坦為白色結(jié)晶或粉末，熔點為116--117℃，αD20=-65～-68o(C=2, MeOH)。纈沙坦在乙醇中極易溶解，在 N,N-二甲基甲酰胺、甲醇中易溶，乙酸乙酯中略溶，水中幾乎不溶。 圖1.3 纈沙坦分子結(jié)構(gòu)式 1.4.3.5產(chǎn)品的生理功能 纈沙坦是第一個不含咪唑環(huán)的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，拮抗活性強、半衰期長，在調(diào)節(jié)全身血壓、維持體液電解質(zhì)平衡方面具有重要作用，可用于各種類型高血壓的治療，對心、腦、腎亦有良好的保護作用。纈沙坦通過選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。適用于各種類型高血壓的治療，尤其適用于腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓，并有促進尿酸、尿鈉排泄的腎臟保護作用。也適用于降低心臟病發(fā)作后高?；颊叩乃劳雎省＠i沙坦對其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。 1.5 包裝方式 三種原料藥品皆在粉碎并檢驗合格后，采用塑料袋內(nèi)包裝、紙板桶外包裝形式進行包裝，每桶中藥品凈含量為25kg。 第二章 工藝說明 2.1生產(chǎn)工藝制訂依據(jù) 硫辛酸、依非偉倫、纈沙坦生產(chǎn)工藝路線的制訂依據(jù)： 1. 第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽《設計任務書》 2. 李雯,陳水庫,張志明,等. 依菲韋倫中間體的制備方法（P）.中國, CN201310225363. 2013-08-21 3. 馮乙巳,章豐豐,徐中秋,等. 一種纈沙坦的合成方法(P). 中國, CN201210361419.0. 2012-04-18 4. 屠勇軍,張 毅,程榮德,等. ?一種纈沙坦的新合成方法(P). 中國, CN200710090688.7. 2007-10-03 5. M.J.克拉特, M.尼貝爾, J.派于斯特. 硫辛酸和二氫硫辛酸的制備方法（P）.德國，DE01813578. 2003-09-24 6. 李偉敏,管小偉,顧正桂,等.硫酸鋅的合成與精制狀況研究（J）.化學世界,2008,(2):121-124 7. 陳榮業(yè),王勇. 21世紀新藥合成（M）.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010,3 8. 劉光啟. 化學化工物性數(shù)據(jù)手冊（無機卷）（M）.北京：化學工業(yè)出版社，2002,1 9. 翟洪. 依非韋倫及喹啉衍生物的合成（D）.合肥：安徽中醫(yī)藥大學. 2013,5 10．袁永翔,王慶慶,虞心紅,等. 纈沙坦的合成工藝研究（J）. 中國藥物化學雜志, 2014,24(2):94-96 2.2 硫辛酸 2.2.1硫辛酸的生產(chǎn)方法 硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。 1. 二硫化鈉制備 （2.1） 表2-1 二硫化鈉制備相關物料性質(zhì) 名稱 九水合硫化鈉 硫磺 二硫化鈉 水 化學分子式 Na2S·9H2O S Na2S2 H2O 分子量 96.06 32.06 110.11 18 2. 環(huán)合反應 （2.2） 表2-2 環(huán)合反應相關物料性質(zhì) 名稱 6,8-二氯辛酸乙酯 二硫化鈉 6,8-二硫辛酸乙酯 氯化鈉 化學分子式 C10H18Cl2O2 Na2S2 C10H18S2O2 NaCl 分子量 241.15 110.11 234.15 58.44 （2.3） 3. 水解、酸化反應 表2-3水解、酸化反應相關物料性質(zhì) 名稱 6,8-二硫辛酸乙酯 氫氧化鈉 鹽酸 硫辛酸 乙醇 氯化鈉 化學分子式 C10H18S2O2 NaOH HCl C8H13O2S2 C2H5OH NaCl 分子量 234.15 40 36.46 206.33 46.07 58.44 2.2.2硫辛酸制備相關的原料與輔料 1. 環(huán)合工序 表2-4 環(huán)合工序原料、輔料名稱及純度要求 物料 名稱 6,8-二氯辛酸乙酯 純化水 水合硫化鈉 硫磺 四丁基溴化銨 95%乙醇 純度 要求 ≥99% 符合 藥典標準 ≥99% ≥99% ≥99% 工業(yè)級 2. 水解工序 表2-5 水解工序原料、輔料名稱及純度要求 物料 名稱 氫氧化鈉 純化水 36%精制鹽酸 乙酸乙酯 食鹽 純度 要求 工業(yè)級 符合 藥典標準 工業(yè)級 ≥99% 工業(yè)級 3. 精制工序 表2-6 精制工序原料、輔料名稱及純度要求 物料名稱 粗品 乙酸乙酯 活性炭 純度要求 ≥99% ≥99% 醫(yī)用級 4. 產(chǎn)品包裝、儲存及運輸形式 表2-7 產(chǎn)品包裝、儲存及運輸形式 包裝 貯存 運輸 內(nèi)包塑料袋 外包紙板桶 25Kg/桶 陰涼處 汽車 2.2.3生產(chǎn)工藝路線 1.環(huán)合工序 246.94kg純化水與543.22kg固體水合硫化鈉混合均勻后加入環(huán)合反應釜，低壓蒸汽加熱升溫至60℃，分三批加入83.96kg硫磺粉；向反應釜中加入987.68kg乙醇與44.44kg四丁基溴化銨的混合液，繼續(xù)加熱使得物料升溫至75℃；控制6,8-二氯辛酸乙酯的加料速度，保持2小時加料493.84kg。加料結(jié)束后，加熱回流8小時，得到中間產(chǎn)物環(huán)合液，再將反應釜用循環(huán)水冷卻至40℃，加入環(huán)合液緩沖罐。 環(huán)合工序收率為58%。 2.水解工序 將環(huán)合液加入水解釜中，控制20%氫氧化鈉溶液444.44 kg的加料速度，加料結(jié)束后升溫至60℃并保持3小時；將水解混合物減壓濃縮以除去溶劑乙醇，蒸出溶劑乙醇約512.61kg；控制加入水解釜中2mol/L鹽酸的加料速度，直至溶液pH值至2；采用1106.525kg乙酸乙酯萃取水解產(chǎn)物，攪拌靜置后，排出水相；向水解釜中加入飽和食鹽水萃取水解產(chǎn)物，攪拌靜置后，排出水相；繼續(xù)向水解釜中加入無水硫酸鎂，水解混合物出水解釜進行過濾，濾液重新加入水解釜減壓濃縮，蒸出溶劑乙酸乙酯約512.61kg。采用循環(huán)水冷卻物料，至物料達到40℃，進入結(jié)晶槽。 水解產(chǎn)物在結(jié)晶槽中用冷凍鹽水冷至10℃以下，進行結(jié)晶操作，將結(jié)晶產(chǎn)物通過離心分出母液，濾餅送至真空干燥器，得淡黃色針狀粗品。 回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 水解工序收率為90%。 3.精制工序 在脫色釜中依次加入442.61kg粗品、1327.83kg乙酸乙酯、44.261kg活性炭，加熱回流2小時，脫碳過濾。 將濾液轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，緩慢冷卻至10℃，結(jié)晶。經(jīng)固液分離，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得淡黃色針狀硫辛酸結(jié)晶精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的乙酸乙酯套用，回收率為90%。殘留物送至市政處理。 精制工序收率為94%。 4.粉碎與包裝工序 將所得精品粉碎，過80目篩網(wǎng)。檢驗合格后，進行機器內(nèi)包、人工外包，最后入庫待用。 此工序收率為99.5%。 2.2.4工藝特點 1. 水合硫化鈉在純化水中的溶解過程、四丁基溴化銨在乙醇中的溶解過程均在混合罐中進行。將6,8-二氯辛酸乙酯加入緩沖罐中待用。 2. 根據(jù)各個物質(zhì)所需不同加料量確定進料量，通過調(diào)整閥門開度、電磁閥和累積流量計以控制進料量，按配比實現(xiàn)自動化，達到工藝要求。 3. 對進料速度有控制要求的步驟，采用高位槽方式進料，通過控制閥門開度調(diào)節(jié)加料速度。 4. 對進料速度無控制要求的步驟，采用真空抽吸方式或泵輸送方式進料。 5. 精制工序中過濾、淋洗、干燥在三合一干燥器中進行。 6. 由于工藝過程中存在萃取環(huán)節(jié)，因此在反應釜出口處設置視鏡或視盅，便于觀察并及時切換閥門。 7. 采用帶夾套的反應釜，便于切換公用工程（加熱或冷卻）； 8. 對于有腐蝕性的物料（如鹽酸），在進行溶液配制時，采用真空抽吸方式將鹽酸抽入配制罐中。 9. 生產(chǎn)過程分為兩種操作區(qū)間——精制前各車間為一般潔凈區(qū)的一般車間，精制車間以及包裝車間為符合高潔凈度要求的D級潔凈區(qū)。 2.2.5工藝過程詳述 1. 第一工序—— 環(huán)合反應 本工序為硫辛酸制備過程中第一工序，主要工作是制備二硫化鈉和進行環(huán)合反應。工作開始前應檢查各溶液混合罐、泵、高位槽、反應釜等設備正常運轉(zhuǎn)。 （1）配料的準備 ① 硫化鈉水溶液的配制：向硫化鈉溶液混合罐V101中加入246.94kg純化水及543.22kg固體水合硫化鈉，通過硫化鈉溶液進料泵P101將物料混合均勻，混合液待用。 ② 四丁基溴化銨乙醇溶液的配制：向四丁基溴化銨/乙醇的混合罐V102中分別加入44.44kg固體四丁基溴化銨及乙醇，通過乙醇/四丁基溴化銨泵P102將物料混合均勻，混合液待用。 ③ 6,8-二氯辛酸乙酯的準備：采用6,8-二氯辛酸乙酯進料泵P103，從6,8-二氯辛酸乙酯緩沖罐V103中將493.84kg 6,8-二氯辛酸乙酯加入裝有玻璃液位計的6,8-二氯辛酸乙酯高位槽V104-A/B中，待用。 （2）環(huán)合反應 采用硫化鈉溶液進料泵P101，將硫化鈉溶液混合罐V101中的物料加入環(huán)合釜R101-A/B中，采用累積流量計及電磁閥控制進料量。開啟攪拌，向環(huán)合釜夾套中通入壓力為0.4MPa的蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，加熱至反應釜溫度計指示至60℃。采用人工加料方式，用漏斗分別向環(huán)合釜R101-A/B中加入41.98kg硫磺粉，分3次加入，加料過程中需觀察釜內(nèi)反應情況是否穩(wěn)定。待反應釜夾套結(jié)束通蒸汽后切換為冷凝水，保持釜內(nèi)溫度為55℃，完成二硫化鈉的制備。 采用四丁基溴化銨/乙醇進料泵P102，將四丁基溴化銨/乙醇配液罐V102中的物料加入環(huán)合釜R101-A/B中，通過累積流量計及電磁閥自動控制加料量。開啟攪拌，向夾套通入0.4MPa的蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，加熱到反應釜溫度計指示至75℃。 將6,8-二氯辛酸乙酯高位槽V104-A/B中的493.84kg物料緩慢加入環(huán)合釜R101-A/B中。通過調(diào)節(jié)加料管道中閥門的開度，控制物料加入環(huán)合釜中的速度，使得定量的物料可在2小時內(nèi)勻速加入。環(huán)合釜夾套中通入0.4MPa的蒸汽使釜內(nèi)液體汽化，氣體經(jīng)過釜上通有循環(huán)水的冷凝器E101-A/B冷凝回流到環(huán)合釜中，反應8小時。反應完畢，夾套蒸氣結(jié)束后切換為循環(huán)水，將釜內(nèi)溫度降至40～50℃。將兩環(huán)合反應釜中的環(huán)合液收集至環(huán)合液收集罐V105-A/B中，以備第二天使用。 2. 第二工序----水解反應 本工序為硫辛酸制備過程中第二工序，主要工作是進行水解反應。在工作開始前應檢查配液罐，進料泵，高位槽，受液槽和濃縮釜等設備正常運轉(zhuǎn)。 （1）配料的準備 ① 20%氫氧化鈉溶液的配制：在NaOH溶液配液罐V106中加入88.88 kg氫氧化鈉和355.52kg水，通過NaOH溶液進料泵P104混合，配制20%氫氧化鈉溶液。將配好的溶液輸送至NaOH溶液高位槽V107-A/B中，待用； ② 2mol/L鹽酸溶液的配制：在鹽酸配液罐V108中加入197.11kg 36%鹽酸和959.61kg水，采用鹽酸進料泵P105將物料混合均勻，配制成2mol/L鹽酸。將配好的溶液通過鹽酸進料泵P105輸送至鹽酸溶液高位槽V109-A/B中，待用。 ③ 乙酸乙酯的準備：將乙酸乙酯儲存在乙酸乙酯緩沖罐V126中，待用。 ④ 飽和食鹽水的配制：向飽和食鹽水配液罐V111中加入68.57kg 水和24.68kg 氯化鈉，采用飽和食鹽水進料泵P106將物料混合均勻，配制形成飽和食鹽水溶液，待用。 （2）水解反應 采用真空抽吸方式，將環(huán)合液收集罐V105-A/B中的環(huán)合液輸送至水解釜R102-A/B中。同時，利用NaOH高位槽V107-A/B將NaOH溶液緩慢加入水解釜R102-A/B。向水解釜夾套中通入蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，加熱至反應釜溫度計指示至60℃。攪拌加熱反應3小時。 對水解釜中的反應液進行減壓濃縮。通過水解釜R102-A/B上方的冷凝器E102-A/B將乙醇蒸汽冷凝，使凝液流入乙醇受液槽V112-A/B中，凝液量約為反應液體積的1/2。減壓濃縮操作結(jié)束后，將水解釜R102-A/B夾套中的蒸氣切換為循環(huán)水，使?jié)饪s液溫度降至室溫。將鹽酸溶液高位槽V109-A/B中配制好的2mol/L鹽酸緩慢加入濃縮液中，直至酸化液pH=2。通過調(diào)節(jié)閥門開度，控制鹽酸溶液的流量，使鹽酸溶液可在1.5小時內(nèi)勻速加入。 采用真空抽吸方式，將乙酸乙酯緩沖罐V126中的乙酸乙酯加入水解釜R102-A/B中，對酸化液進行萃取。開啟攪拌，待萃取達到平衡狀態(tài)后，停止攪拌，靜置分層，將水相收集至水相收集槽V113-A/B中。采用飽和食鹽水進料泵P106，將飽和食鹽水配液罐V111中的飽和食鹽水輸送至水解釜R102-A/B中，對有機相進行洗滌，靜置分層后，將水相部分收集到食鹽水收集槽V114中。將V113-A/B和V114中收集的水相預處理后，送至市政污水處理站。向萃取有機相中人工加入無水硫酸鎂，對有機相進行干燥處理。采用1#過濾器F101對干燥后的有機相進行過濾分離，除去硫酸鎂濾渣。 3.第三工序----粗品制備 本工序為硫辛酸制備過程中第三工序，主要任務是制備硫辛酸粗品。在工作開始前應檢查結(jié)晶槽、離心機、干燥機、減壓濃縮釜等設備是否正常運轉(zhuǎn)。 采用真空抽吸方式，將第二工序干燥處理得到的有機相輸送到到濃縮釜R103中，對有機相減壓濃縮。將餾出液收集到乙酸乙酯受液槽V115中，餾出液約為上述有機相體積的1/2。向濃縮釜R103的夾套中通入循環(huán)水，將濃縮液降溫至40～50℃。循環(huán)水冷卻結(jié)束后，切換采用冷凍鹽水將濃縮液緩慢冷卻至10℃以下。將濃縮釜R103中的液體轉(zhuǎn)移到粗品結(jié)晶槽V122中結(jié)晶5h。采用人工加料方式，將粗品結(jié)晶槽V122中的物料加入到粗品離心機S101中。每批物料在1500轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下離心15分鐘。采用19.71kg乙酸乙酯淋洗沉淀，過濾。將濾液658.27kg收集至餾出液受液罐V114中，276.66kg濾餅（含濕量為20%）用推車轉(zhuǎn)移至粗品干燥機D101中，分2次轉(zhuǎn)運。在真空度≥0.08MPa條件下通過粗品干燥機D101干燥4h得淡黃色針狀粗品（粗品含量≥99%）約230.55kg。 回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 4.第四工序----產(chǎn)品精制 本工序為硫辛酸制備過程中第四工序，主要任務是硫辛酸粗品的精制。在工作開始前應檢查乙酸乙酯/粗品配液罐V116 是否正常運轉(zhuǎn)。 在乙酸乙酯/粗品配液罐V116中，將硫辛酸粗品456.5kg和乙酸乙酯混合。通過乙酸乙酯/粗品進料泵P107，將混合液輸送至脫色反應釜R104中。向脫色反應釜R104的夾套中通入蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示。開啟攪拌，加熱回流2小時。將脫色產(chǎn)物加入到脫碳過濾器F102中，脫除其中的活性碳顆粒。將濾液引入到精制結(jié)晶槽V123中，采用冷凍鹽水將濾液緩慢冷卻至10℃，進行結(jié)晶操作。最后在三合一干燥器X101中經(jīng)過濾、淋洗、干燥（真空度≥0.08MPa）三合一操作得到含量≥99.5%的硫辛酸淡黃色針狀結(jié)晶216.71kg。 回收母液中的乙酸乙酯并送至第三工序中餾出液受液罐V115套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 第五工序----粉碎與包裝 本工序為硫辛酸制備過程的第五工序，主要任務是粉碎硫辛酸精品并進行包裝。在工作開始前應檢查干粉機WFG-250B、包裝機等設備是否正常運轉(zhuǎn)。 在無菌操作條件下，將硫辛酸精品加入干粉機WFG-250B中粉碎，粉碎粒度為80目。經(jīng)取樣檢驗合格后，采用集抽真空、充氮氣、熱封為一體的半自動多功能包裝機械LCS-25電腦定量包裝秤，將粉碎后的精品按25kg/袋的規(guī)格內(nèi)包裝，再按照25kg/桶的規(guī)格人工裝入紙板桶中，最后入庫待用。  2.2.6工藝過程一覽表 表2-8 硫辛酸工藝過程一覽表 工藝過程 操作方式 操作時間/h 投料量 /kg 進料控制方案 投料方式 第一工序 配液準備 硫化鈉溶液 用泵混合 不占用單獨時間，和藥品生產(chǎn)同時進行 純化水246.94kg； 水合硫化鈉543.22kg 累積流量計 電磁閥 泵輸送 四丁基溴化銨的乙醇溶液 用泵混合 四丁基溴化銨44.44kg； 乙醇987.68kg 累積流量計 電磁閥 泵輸送 6,8-二氯辛酸乙酯 493.84kg 累積流量計 電磁閥 泵輸送 環(huán)合反應 焦硫化鈉的制備 攪拌 蒸汽加熱 1.5 硫磺粉41.98kg 累積流量計， 電磁閥 泵輸送 人工輸送 環(huán)合反應 攪拌 蒸汽加熱 冷凝 8 6,8-二氯辛酸乙酯493.84kg；硫化鈉溶液；四丁基溴化銨的乙醇溶液 累積流量計， 電磁閥，閥門 泵輸送 液位差 第二工序 配液準備 20%氫氧化鈉溶液 用泵混合 不占用單獨時間，和藥品生產(chǎn)同時進行 氫氧化鈉88.88 kg； 水355.52kg 高位槽 控制閥門開度 液位差 2mol/L鹽酸 用泵混合 37%鹽酸192.36kg； 水967.64kg 高位槽 控制閥門開度 液位差 乙酸乙酯 1234.62kg 真空抽吸 飽和食鹽水 用泵混合 氯化鈉24.68kg 水68.57kg 累積流量計 電磁閥 泵輸送 水解反應 減壓濃縮 蒸汽加熱 循環(huán)水冷凝 液位差 2 1666.45kg 閥門開度控制 液位差控制 真空抽吸 酸化 液位差 1.5 鹽酸1160kg 閥門 液位差 萃取 攪拌 2 乙酸乙酯1234.61kg 真空抽吸 洗滌 攪拌 2 氯化鈉 93.26kg 累積流量計 電磁閥 泵輸送 干燥過濾 試劑干燥 1 無水硫酸鎂 24.68kg 人工控制 人工輸送 第 三 工 序 減壓濃縮 循環(huán)水 冷凍鹽水冷卻 2 1666.45kg 真空抽吸 結(jié)晶 5 934.91kg 人工輸送 離心 2 人工輸送 干燥 4 276.66 人工輸送 第 四 工 序 脫色反應 加熱回流攪拌 4 945.22kg 液體真空抽吸 固體電葫蘆起吊 脫碳過濾 攪拌 0.5 泵輸送 結(jié)晶 5 916.22kg 人工輸送 過濾、淋洗、干燥 6 260.30kg 人工輸送 第五 工序 粉碎包裝 216.71kg 人工輸送 2.2.7工藝管道及儀表流程圖（PID） 圖2.1硫辛酸第一生產(chǎn)工序PID圖 圖2.2 硫辛酸第二生產(chǎn)工序PID圖 圖2.3 硫辛酸第三生產(chǎn)工序PID圖 圖2.4 硫辛酸第四生產(chǎn)工序PID圖 2.3依非韋倫 2.3.1依非韋倫的生產(chǎn)方法 依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、結(jié)晶等過程制得。 1. 加成反應 （2.4） 表2-9 加成反應相關物料性質(zhì) 名稱 化學分子式 分子量 環(huán)丙基乙炔鋰 C5H5Li 72 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺 C8H5ClF3NO 223.5 生物堿A 醇類物質(zhì)B 乙基鋅 (CH3CH3)2Zn 123.53 2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇（依非偉倫中間體） C13H11ClF3NO 289.6 2. 環(huán)合反應 表2-10 環(huán)合反應相關物料性質(zhì) 名稱 化學分子式 分子量 2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇（依非偉倫中間體） C13H11ClF3NO 289.60 氯甲酸甲酯 ClCOOCH3 94.50 碳酸鈉 Na2CO3 105.99 甲醇 CH3OH 32.04 氯化鈉 NaCl 58.44 碳酸氫鈉 NaHCO3 84.01 依非韋倫 C14H9ClF3NO 315.68 （2.5） 2.3.2依非韋倫的原輔料及產(chǎn)品規(guī)格 1．加成工序 表2-11 加成工序原料、輔料名稱及純度要求 物料 名稱 4-氯-2-(三氟 乙?；?苯胺 丙酮 生物堿A 醇類物質(zhì)B 乙基鋅 環(huán)丙基 乙炔鋰 乙酸 乙酯 純化水 純度 要求 ≥99% ≥99% ≥99% ≥99% ≥99% ≥99% ≥99% 符合藥典標準 備注 固體 液體 制成冰水 *注：W為加成物批投料質(zhì)量。下同。 2．環(huán)合工序 表2-12 環(huán)合工序原料、輔料名稱及純度要求 物料 名稱 加成物 氯甲酸甲酯 碳酸鈉 無水硫酸鈉 乙酸乙酯 純化水 純度 要求 中間體 ≥99% ≥99% ≥99% ≥99% 符合藥典標準 3．精制工序 表2-13 精制工序原料、輔料名稱及純度要求 物料名稱 環(huán)合粗品 乙酸乙酯 活性炭 純度要求 中間體 ≥99% 醫(yī)用級 4. 產(chǎn)品包裝、儲存及運輸形式 表2-14 產(chǎn)品包裝、儲存及運輸形式 包裝 貯存 運輸 內(nèi)包塑料袋 外包紙板桶 25Kg/桶 陰涼處 汽車 2.3.3依非韋倫的生產(chǎn)工藝路線 1．加成工序 將149.3kg乙基鋅和149.38kg丙酮攪拌混合，用時約0.5小時，控制溫度為30℃，制得混合溶液Ⅰ待用；將129.46kg環(huán)丙基乙炔鋰和165.975kg丙酮攪拌混合，用時約0.5小時，控制溫度為30℃，制得混合溶液Ⅱ待用；將331.96kg 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺和331.95kg丙酮攪拌混合，用時約0.5小時，控制溫度為30℃，制得混合溶液Ⅲ待用。 將663.90kg丙酮、23.22kg的A、159.34kg的B加入加成反應釜中，攪拌冷卻至0℃（約1小時），將混合溶液Ⅰ緩慢加入加成反應釜中約2小時。維持體系溫度28℃以下，再將混合溶液Ⅱ緩慢加入到加成反應釜中約2小時，并維持體系溫度在0~5℃，反應約1.5小時。再將混合溶液Ⅲ緩慢加入加成反應釜中用時約3小時，并維持體系溫度40℃，反應約2小時，得比容約為950kg/m3的加成液。 將加成液減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的3/4，餾出液送廠外回收處理。加入995.86kg乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入331.96kg冰水，控制溫度在0~5℃，淬滅反應約1小時。 加入331.96kg純化水洗滌靜置分層，水相經(jīng)預處理后排至污水處理站，有機相過濾、減壓濃縮，餾出液約為上述有機相總體積的1/2。濃縮液冷卻至10℃以下，結(jié)晶，離心，用33.196kg乙酸乙酯淋洗，含濕量為20%的濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥器，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，獲得含量≥99%的加成物。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送市政處理。 加成工序收率為90%。 2.環(huán)合工序 將加成物加入環(huán)合釜，再加入99.588kg乙酸乙酯，攪拌溶解。加入18.2578kg氯甲酸甲酯，31.5362kg碳酸鈉溶液，控制反應溫度為35°C，快速攪拌反應約6小時。 用331.96kg純化水洗分層，水相再用199.176kg乙酸乙酯萃取，合并有機相，用66.392kg無水硫酸鈉干燥約4小時。過濾出硫酸鈉后，濾液經(jīng)減壓濃縮，餾出液約為上述濾液總體積的1/2。結(jié)晶、離心，用33.196kg乙酸乙酯淋洗。含濕量為20%的濾餅轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得含量≥99%的環(huán)合粗品?；厥针x心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送市政處理。 環(huán)合工序收率為85%。 3.精制工序 向脫色釜中加入315.362kg乙酸乙酯、331.96kg環(huán)合粗品、49.794kg活性炭，加熱至回流5小時，脫碳過濾。 將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶。經(jīng)固液分離，用33.196kg乙酸乙酯淋洗，含濕量為20%的濾餅在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得含量≥99.5%的依非韋倫精品?；厥站颇敢褐械囊宜嵋阴ヌ子?。 精制工序收率為95%。 4.粉碎包裝 將所得精品粉碎，過80目篩網(wǎng)。檢驗合格后，進行機器內(nèi)包、人工外包，最后入庫待用。 本工序收率為99.5%。 2.3.4工藝特點 1. 乙基鋅在丙酮中的溶解、環(huán)丙基乙炔鋰在丙酮中的溶解、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺在丙酮中的溶解均在配料罐中進行，再加入高位槽中待用。生物堿A、醇類物質(zhì)B在丙酮中的溶解過程亦在配液罐中進行。 2. 根據(jù)各個物質(zhì)的配比確定進料量。以上三種在配液罐中配制的溶液，可通過調(diào)節(jié)閥門開度以控制進料速度。 3. 對進料速度有控制要求的步驟，采用高位槽方式進料，通過控制閥門開度調(diào)節(jié)加料速度。 4. 對進料速度無控制要求的步驟，采用真空抽吸方式或泵輸送方式進料。 5. 精制工序中過濾、淋洗、干燥在三合一干燥器中進行。 6. 由于工藝過程中存在萃取環(huán)節(jié)，因此在反應釜出口處設置視鏡或視盅，便于觀察并及時切換閥門。 7. 采用帶夾套的反應釜，便于切換公用工程（加熱或冷卻）。 8. 生產(chǎn)過程分為兩種操作區(qū)間——精制前各車間為一般潔凈區(qū)的一般車間，精制車間以及包裝車間為符合高潔凈度要求的D級潔凈區(qū) 2.3.5工藝過程詳述 1.第一工序——加成反應 （1）配料準備 ① 混合液Ⅰ的配制：采用混合液Ⅰ進料泵P103將149.3kg乙基鋅和149.38kg丙酮加入混合液Ⅰ配料罐V103中，并采用P103將物料混合均勻。隨后，采用P103將混合液輸送至混合液Ⅰ高位槽V104-A/B中，待用。 ② 混合溶液Ⅱ的配制：采用混合溶液Ⅱ進料泵P104將129.46kg環(huán)丙基乙炔鋰和165.975kg丙酮輸送至混合液Ⅱ配料罐V106中，采用P104將物料混合均勻后，將混合液加入混合液Ⅱ高位槽V107-A/B中，待用。 ③ 混合溶液Ⅲ的配制：采用混合液Ⅲ進料泵P101將331.96kg 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺和331.95kg丙酮加入混合液Ⅲ配料罐V101中，并采用P101將物料混合均勻，用時約0.5小時。隨后采用P101將混合液加入混合液Ⅲ高位槽V109-A/B中，待用。 ④ 丙酮、生物堿A、醇類物質(zhì)B混合溶液的配制：采用丙酮/生物堿A/醇類物質(zhì)B混合進料泵P102，將663.90kg丙酮、23.22kg生物堿A、159.34kg醇類物質(zhì)B加入丙酮/生物堿A/醇類物質(zhì)B配液罐V102中，待用。 （2）反應階段 采用丙酮/生物堿A/醇類物質(zhì)B進料泵P102，將丙酮/生物堿A/醇類物質(zhì)B配液罐V102中的物料加入加成反應釜R101-A/B中。開啟攪拌，向加成反應釜夾套中通入循環(huán)水進行冷卻，直至釜內(nèi)溫度為0℃，用時約1小時。利用高位槽將混合液Ⅰ高位槽V104-A/B中的混合溶液Ⅰ緩慢加入加成反應釜中，使得定量的物料可在2小時內(nèi)勻速加入。 向加成反應釜夾套中通入0.4MPa蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，維持體系溫度28℃以下。將混合液Ⅱ配液罐V106中的混合溶液Ⅱ通過混合溶液Ⅱ進料泵P104緩慢加入到加成反應釜R101-A/B中，使得定量的物料可在2小時內(nèi)勻速加入。夾套中蒸汽結(jié)束后切換為循環(huán)水，維持體系溫度為0~5℃，反應約1.5小時。 再用混合液Ⅲ進料泵P101 將混合液Ⅲ高位槽V109-A/B中混合溶液Ⅲ緩慢加入加成反應釜R101-A/B中，使得定量的物料在3小時內(nèi)勻速加入，夾套內(nèi)循環(huán)水結(jié)束后切換為0.4MPa蒸汽，觀察壓力表是否有壓力指示，維持體系溫度為40℃，反應約2小時。反應結(jié)束后，得到比容約為950kg/m3的加成反應液。 2.第二工序——淬滅反應與減壓濃縮 本工序為依非韋倫制備過程中第二工序，主要工作是進行淬滅反應和減壓濃縮。在工作開始前應檢查冷凝器、濃縮釜、受液槽、緩沖罐等設備可否正常運轉(zhuǎn)。 采用真空抽吸方式，將上步所得加成液加入到濃縮釜R105-A/B中，將丙酮冷凝液收集到受液槽V117-A/B中，丙酮餾出液體積約為反應液體積的3/4，餾出液送廠外回收處理。通過抽真空的方式將乙酸乙酯緩沖罐V126中995.86kg乙酸乙酯打入濃縮釜R105-A/B，使?jié)饪s物溶解。隨后向濃縮釜R105-A/B中加入331.96kg冰水，控制反應液溫度為0~5℃，進行淬滅反應，用時約1小時。 將442.61kg純化水加入到濃縮釜R105-A/B中，進行萃取操作。靜置分層后，水相經(jīng)預處理后送至污水處理站。采用過濾器F103對有機相進行過濾，將濾液收集至濾液收集罐V110中，采用真空抽吸方式將濾液加入到濃縮釜R105-A/B中，進行減壓濃縮操作。將餾出液收集到受液槽V117-A/B中，約為上述有機相總體積的1/2。通過濃縮釜冷卻器E102-A/B將濃縮液冷卻至10℃以下。 3.第三工序——結(jié)晶、離心、干燥 本工序為依非韋倫制備過程中第三工序，主要工作是進行結(jié)晶，離心，干燥。在工作開始前應檢查結(jié)晶槽、離心機、干燥機等設備可否正常運轉(zhuǎn)。 濃縮液利用液位差自然流入中間產(chǎn)品結(jié)晶槽V124中進行結(jié)晶操作，再采用人工方式結(jié)晶產(chǎn)物加入中間產(chǎn)品離心機S102中離心。采用33.196kg乙酸乙酯淋洗，將濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至中間產(chǎn)品干燥機D102中，在真空度≥0.08MPa條件下進行干燥操作，得到含量≥99%的加成物。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%。殘留物送市政處理。 4.第四工序——環(huán)合反應與萃取分離 本工序為依非韋倫制備過程的第四工序，主要進行環(huán)合反應和萃取。在工作開始前應檢查泵、環(huán)合釜、緩沖罐、過濾器、干燥機等設備可否正常運轉(zhuǎn)。 采用人工方式將加成物加入到環(huán)合反應釜R102-A/B中，再用乙酸乙酯/氯甲酸甲酯進料泵P108將乙酸乙酯/氯甲酸甲酯配液罐V108中的315.36kg乙酸乙酯、243.44kg氯甲酸甲酯加入到環(huán)合反應釜R102-A/B中，攪拌。通過碳酸鈉進料泵P106將碳酸鈉緩沖罐V111中420.48kg碳酸鈉溶液加入環(huán)合反應釜R102-A/B中，攪拌。在環(huán)合反應釜夾套中通入0.4MPa蒸汽，檢查壓力表是否有壓力指示?？刂品磻獪囟葹?5°C，快速攪拌，反應時間約6小時。 分別將反應釜中水相和有機相送至水相收集罐V113和有機相收集罐V114中，用有機相循環(huán)進料泵P110將水打至R102-B中進行萃取。用泵P109將有機相收集罐中的物料打入R102-B中干燥，干燥后含有硫酸鈉的物料送入到1#過濾器F101中過濾出硫酸鈉，濾液收集至V119的收集罐中。 5.第五工序——減壓濃縮，結(jié)晶，離心，干燥 本工序為依非韋倫制備過程中第五工序，主要工作是減壓濃縮，結(jié)晶，離心，干燥。在工作開始前應檢查濃縮釜、冷凝器、受液槽、結(jié)晶槽、離心機、干燥機等設備可否正常運轉(zhuǎn)。 第四工序所得濾液通過抽真空的方式送入到濃縮釜R103中，乙酸乙酯氣體通過減壓濃縮釜上通有循環(huán)水的濃縮釜冷凝器E103冷凝成液體乙酸乙酯流入乙酸乙酯受液槽V115，餾出液約為反應液體積的1/2。 將上述餾出液在粗品結(jié)晶槽V122中進行結(jié)晶，在中間產(chǎn)品離心機S101中離心，用44.26kg乙酸乙酯淋洗，然后將含濕量為20%的濾餅轉(zhuǎn)移至粗品干燥機D101中，在真空度≥0.08MPa條件下干燥，得到含量≥99%的環(huán)合粗品。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%。殘留物送市政處理。 6. 第六工序——產(chǎn)品精制 本工序為依非韋倫制備過程中第六工序，主要工作是依非韋倫精品制備。在工作開始前應檢查脫色釜、冷凝器、過濾機、收集罐、結(jié)晶槽、三合一干燥器等設備是否正常運轉(zhuǎn)。 從乙酸乙酯、粗品V116配液罐中通過乙酸乙酯、粗品進料泵P107向脫色釜R104中加入840.959kg乙酸乙酯，再加人331.96kg環(huán)合粗品、49.794kg活性炭。脫色釜夾套中通入0.4MPa蒸汽使釜內(nèi)液體汽化，氣體經(jīng)過釜上通有循環(huán)水的回流冷凝器E104回流到脫色釜中，回流5小時。反應結(jié)束后，通過2#過濾器F102進行脫碳過濾，將濾渣碳回收待處理，將濾液轉(zhuǎn)移至濾液收集罐V118中，利用位差將收集罐中濾液流入精制結(jié)晶槽V123中，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶，將結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)三合一干燥器X101，干燥條件為真空度≥0.08MPa以下，得到含量≥99.5%的依非韋倫精品。 回收精制母