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35個與胰島相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子基因型與2型糖尿病B細胞功能衰竭關(guān)系臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)

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1、第1章 引言 1.1 研究背景 1.1.1 糖尿病的流行病學(xué)研究特征及其現(xiàn)狀 2型糖尿病在世界范圍內(nèi)呈爆發(fā)式流行,根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟IDF(http:://www.idf.org)最新數(shù)據(jù):世界范圍內(nèi)8.4%成人患有糖尿病,總數(shù)近4.15億,即每11個人中就有一個人是糖尿病患者,到2040年,全球6.42億人患有糖尿病,即每10個人中就有一個人是糖尿病患者,并且有一半糖尿病患者未被診斷。 而隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活方式的改變,我國的糖尿病發(fā)病同樣迅速增長。根據(jù)2010年的全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查,中國成年糖尿病患病率已達到11.6%,對比于2007-2008年的患病率9.7%上升了19

2、.6%,而診斷為糖尿病的患者僅僅3.5%。 患有糖尿病的患者中接受糖尿病治療的僅為25.8%,以糖化血紅蛋白<7%為糖尿病患者血糖控制達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn),達標(biāo)率尚不足40%[1],因此T2DM在目前的防止過程中面臨著低診斷率、低治療率和低達標(biāo)率。 而長期血糖控制不達標(biāo),隨之而來的是大血管、微血管并發(fā)癥,這些微血管、大血管并發(fā)癥使患者面臨腎衰、失明、截肢等,極大地降低患者的生活質(zhì)量,甚至導(dǎo)致死亡,每6秒鐘就有一個人死于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥(http:://www.idf.org),其中心血管事件仍然是糖尿病死亡的首要原因[3]。 1.1.2 β細胞功能衰竭在糖尿病發(fā)生和發(fā)展中的作用 在糖尿病初發(fā)

3、階段,通常通過口服藥物就能將血糖控制,而隨著糖尿病病程的延長,即使采用多種口服藥物也不能將血糖控制在目標(biāo)以內(nèi),需要補充胰島素,甚至胰島素替代治療,口服藥物治療失敗最主要的原因是胰島β細胞功能衰竭。英國糖尿病前瞻性性研究UKPDS表明,糖尿病發(fā)生時胰島β細胞功能已下降50%,隨著糖尿病病程的延長逐漸衰竭,在糖尿病診斷的5年內(nèi),β細胞功能下降25%,75%的患者在9年內(nèi)單藥治療失敗,血糖控制愈加困難[4]。 多種因素參與糖尿病發(fā)生,包括遺傳、增齡、肥胖、高血糖、高血脂代謝紊亂(糖脂毒性)等因素[5,6],他們多通過胰島素抵抗和或β細胞功能障礙導(dǎo)致糖尿病。已知代謝紊亂在糖尿病發(fā)生后β細胞

4、功能衰竭重發(fā)揮重要作用, 但遺傳因素是否與胰島β細胞功能衰竭相關(guān),仍然是一個有待研究的重要問題。 1.1.3 糖尿病致病基因的研究現(xiàn)狀 1.1.3.1 青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY) MODY是一種單基因突變致病的特殊類型糖尿病,MODY的特征性臨床表現(xiàn)包括(1)青年發(fā)??;(2)常染色體顯性遺傳;(3)β細胞功能缺陷但尚存有一定的胰島功能;(4)無自身免疫或胰島素抵抗的相關(guān)證據(jù)[7]。目前有13種MODY亞型,GCK、HNF1α和HNF4α最為常見[8]。 1.1.3.1.1 葡萄糖激酶(GCK)基因突變(MODY2) HNF1α是導(dǎo)致常染色體顯性遺

5、傳的、有癥狀的、家族性糖尿病的最常見的致病基因,主要表達于胰腺β細胞、肝臟和腸道,與HNF-4α、HNF1β等共同調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運子2(GLUT2),NF1α突變影響胰腺β細胞發(fā)育,表現(xiàn)為成年早發(fā)糖尿病和進行性β細胞功能下降。 研究證實HNF-1α突變的MODY患者對磺脲類藥物的敏感性近乎T2DM患者的4倍,所以HNF1α突變所致的MODY患者首選小劑量磺脲類藥物治療[9]。因此,不同基因突變引起的MODY患者需要采取不同的治療方式,使得患者最大獲益。 1.1.3.1.2 HNF 4α突變(MODY1)和HNF1β突變(MODY5) HNF4α主要表達于肝臟

6、、胰腺和腎臟,其雜合突變所致的MODY1類似于與HNF1α突變所致的的MODY3,由于HNF4α不僅調(diào)控β細胞發(fā)育和胰島素分泌,在糖脂代謝中同樣起重要作用,所以HNF4α突變的MODY患者常伴有脂代謝異常,治療上同樣首選小劑量磺脲類藥物。 HNF1β調(diào)控胰腺早期發(fā)育,其突變可導(dǎo)致胰腺萎縮和胰島素分泌不足,導(dǎo)致MODY5。HNF1β同樣調(diào)控腎臟發(fā)育,HNF1β基因突變患者不僅表現(xiàn)為糖代謝異常,幾乎都伴有腎臟發(fā)育異常。[10]MODY5患者對磺脲類藥物敏感性差,需早期起始胰島素治療。 1.1.3.2 新生兒糖尿?。∟DM) NDM是一種異質(zhì)性單基因遺傳病,顧名思義,NDM多在出

7、生6月內(nèi)發(fā)病,至今已發(fā)現(xiàn)了22種不同的NDM臨床亞型,最常見原因是編碼ATP敏感性鉀離子通道亞單位相關(guān)基因突變,最常見的是ABCC8基因、KCNJ11基因,約占40%。[7]幸運的是ABCC8基因、KCNJ11基因突變導(dǎo)致的NDM患者對磺脲類藥物治療較為敏感,所以這40%的NDM可以轉(zhuǎn)換為口服磺脲類藥物控制血糖。[11] 1.1.4 糖尿病易感基因的研究 上述基因突變導(dǎo)致的糖尿病只占少數(shù)[12],而更多的位點變異并不會直接導(dǎo)致β細胞功能缺陷,但影響了β細胞的功能。基于全基因外顯子測序技術(shù)的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)位于HNF1α基因一個少見的錯義突變 (c.1552G→A,pE508K),通過比

8、較1443例有糖尿病的患者和1673無糖尿病患者,該變異的頻率分別是2.1%和0.36%,OR值達5.48,由此發(fā)現(xiàn)(c.1552G→A,pE508K)是拉丁裔T2DM患者的一個易感基因[13]。功能試驗也表明,這種錯義突變可導(dǎo)致其調(diào)節(jié)的靶基因啟動子轉(zhuǎn)錄活性降低,只是沒有致病突變導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄或降低那么嚴(yán)重。這個研究證實了遺傳學(xué)界的一個假說“common variants,low risk”,“rare variants,high risk”,同樣提示易感基因調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄活性的高低影響β細胞功能。 15-20 圖 4 HNF-1α 不同部位突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性改變的嚴(yán)重程度與糖尿病表型

9、 因此,我們提出假設(shè):其他與β細胞功能密切相關(guān)的基因是否也存在類似 HNF-1 α一些低頻率和高風(fēng)險的基因?這些基因是否存在一些突變在 β 細胞衰竭發(fā)揮作用?這是一個仍待探索的問題。 1.1.5 糖尿病患者糖脂毒性的研究 高血糖和高血脂在糖尿病發(fā)病機制在β細胞功能衰竭中的作用已有廣泛和深入的研究。糖尿病早期胰島素強化治療降低 血糖的機制也被認(rèn)為與延緩或逆轉(zhuǎn)糖毒性引發(fā)的β細胞功能衰竭有關(guān)9。糖脂毒性引起氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被認(rèn)為是糖尿病最主要的發(fā)病機制。他們可以抑制胰島β細胞增殖、胰島素合成減少或分泌障礙,近來研究發(fā)現(xiàn)代謝異常也可能導(dǎo)致β細胞去分化[21-22]。研究

10、發(fā)現(xiàn),脂肪酸可導(dǎo)致多個基因表達的改變[23-25]。脂肪酸誘導(dǎo)脂肪氧化基因的表達,卻抑制糖代謝基因的表達。這種基因表達譜的改變可能導(dǎo)致葡 萄糖刺激的胰島素分泌下降。同時,脂肪酸還可導(dǎo)致胰島素受體底物-2表達的下降。在高糖同時存在時,脂肪酸抑制β細胞增殖的作用更加明顯。 糖脂毒性的發(fā)生與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。我們利用大鼠的胰島 β 細胞系INS-1細胞研究發(fā)現(xiàn),糖毒性和糖脂毒性造成β細胞功能衰竭。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型,包括糖毒性、糖脂毒性和毒胡蘿卜素都可以導(dǎo)致MODY通道上的基因表達改變。同時,利用二氮嗪、GLP-1、化學(xué)伴侶分子4-苯基丁酸鈉鹽(PBA)則阻止相關(guān)基因的下調(diào)。在各種不同因素導(dǎo)致

11、的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型中,一個共同的基因改變就是Nkx6.1和MNx1的改變。糖毒性、脂毒性和毒胡蘿卜素導(dǎo)致其表達顯著下降,而二氮 嗪、PBA 和 GLP-1 能夠防止該基因表達的下調(diào)。Nkx6.1是在多個組織表達的轉(zhuǎn)錄因子NKx6.1對從內(nèi)分泌前體細胞分化為產(chǎn)生胰島素的細胞是充分和必要的,還是決定胰島α細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子Arx的抑制子,NKx6.1基因突變后可導(dǎo)致胰島細胞向α細胞轉(zhuǎn)變[26]。 1.1.5 轉(zhuǎn)錄因子在β細胞發(fā)生、分化、增殖及分泌胰島素中的作用 引用綜述的所有文獻 通過基因和環(huán)境對β細胞功能的研究,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子表達對β細胞發(fā)育、生成及分泌胰島素極其重要,首先我們來回顧一下

12、β細胞產(chǎn)生胰島素的過程:首先在β細胞核內(nèi)初始生成前胰島素原mRNA,頭部加5’甲基鳥嘌呤帽、尾部加聚腺苷尾,切除內(nèi)含子后,形成成熟的前胰島素原mRNA,成熟mRNA隨之轉(zhuǎn)移入內(nèi)質(zhì)網(wǎng),結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的核糖體上進行蛋白翻譯,合成含有110個氨基酸殘基,分子量11.5kDa的前胰島素原,前胰島素原由胰島素原(PI)和位于端含24個氨基酸殘基的信號肽兩部分組成,信號肽酶切掉信號肽,形成9KDa的PI,PI經(jīng)過內(nèi)切酶、羧基肽酶H轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素分子量為6KDa的胰島素釋放入血,信號肽在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)降解,成熟的胰島素包含 21氨基酸的A鏈和30個氨基酸的B鏈。 而在胰島素基因前有一基因啟動子區(qū)調(diào)控元

13、件,轉(zhuǎn)錄因子和啟動子特定區(qū)域結(jié)合啟動胰島素基因的表達,如PDX1屬于含有同源域蛋白家族,和啟動子區(qū)域的A3結(jié)合;NeuroD1——MODY6 bHLH蛋白家族,與E1結(jié)合;MafA 屬于bZIP蛋白家族,與C1結(jié)合(如圖1)。上述轉(zhuǎn)錄因子通過和與胰島素基因啟動子元件特意結(jié)合,調(diào)節(jié)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄因子不僅和胰島β細胞內(nèi)的特異性轉(zhuǎn)錄因子與該啟動子區(qū)域特異性結(jié)合調(diào)節(jié)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄,還在胰腺發(fā)育、胰島β細胞分化等過程中也起著重要作用。 1.1.5.1 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控胰腺發(fā)育 在人類胚胎發(fā)育的第4周,衍生于內(nèi)胚層的胰腺背側(cè)和腹側(cè)外翻,形成背胰芽和腹胰芽,胰芽生長形成胰腺的各級

14、導(dǎo)管。胚胎發(fā)育第5周晚期,背胰芽生長,向背側(cè)延伸,腹胰繞著腸管,朝著背胰的方向,向背側(cè)延伸,胚胎發(fā)育的第7周晚期,背胰芽和腹胰芽合并為一完整的胰腺,背胰芽形成胰頭、全部胰體和胰尾[27]。Isl-1存在于各種胰島細胞中,對于胚胎發(fā)育過程中胰島的形成至關(guān)重要。MNX1轉(zhuǎn)錄因子Hb9是背胰形成所必須的,LIM同源結(jié)構(gòu)域蛋白1(ISL1)是僅在背胰周圍的間充質(zhì)產(chǎn)生,腹胰中不表達,隨后背胰和腹胰產(chǎn)生不同的內(nèi)分泌細胞,背胰主要發(fā)育成分泌胰島素和胰高血糖素的胰島,由82%β細胞、13%a細胞、4%r細胞和1%的PP細胞組成。腹胰主要發(fā)育成外分泌的腺泡組織及較小散在分布的胰島,由79%PP細胞、18%β細胞

15、、2%?細胞和1%的a細胞組成[28]。 胰腺祖細胞在E9.5被胰十二指腸同源盒基因1(PDX1)所標(biāo)記,PDX1是生長所必須的,大約在E13.0腺泡和導(dǎo)管上皮細胞的PDX1基因表達下調(diào),但在內(nèi)分泌細胞中維持,在β細胞中表達上調(diào),這種表達差異貫穿整個生命始終。 胰腺轉(zhuǎn)錄因子1 α(PTF1 α)從在胰腺發(fā)育的E9.5開始表達,胰芽整個生長的過程中也是必須的,隨后在導(dǎo)管和內(nèi)分泌細胞中表達下調(diào),但是在腺泡細胞中持續(xù)表達。 1.1.5.2 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控β細胞分化 β細胞分化需要在適當(dāng)?shù)臅r間和序列轉(zhuǎn)錄因子的動態(tài)改變。E9.5-13.5胰高血糖素細胞、胰島素細胞,和兩者

16、都能分泌的細胞,這些細胞出現(xiàn)短暫高峰,但是譜系追蹤研究現(xiàn)實這些細胞不能形成成熟的胰島。從E13.5到產(chǎn)生成熟胰島的內(nèi)分泌細胞,并且依賴PDX1、HNF6、Hgn3,Ngn3還可以誘導(dǎo)必要的轉(zhuǎn)錄因子表達的增加,如神經(jīng)分化表達基因1(NeuroD1),和配對盒基因4(PAX4)。PAX4配對盒基因4(PAX4)基因敲除抑制β或δ細胞編程,而廣泛表達的brn4抑制α細胞的發(fā)育,但β和δ細胞的發(fā)育不受影響[29]。 1.1.5.3 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控β細胞分泌胰島素 胰島素基因:胰島素基因包含3個外顯子和2個內(nèi)含子, 除了嚙齒類動物有兩個非等位胰島素基因,大多數(shù)動物的胰島素基因只有1個,人類唯一的胰

17、島素基因位于2號染色體的2p21位點上,在絡(luò)氨酸羥化酶TH基因和胰島素樣生長因子-2(IGF-2)基因之間,轉(zhuǎn)錄起始位點的上游序列由胰島素基因啟動子構(gòu)成。 哺乳動物的胰島素基因中,TSS序列位于?350 bp,其控制胰島素的細胞類型的特異性表達,大多數(shù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控發(fā)生在這些保守序列內(nèi)的相互作用。 研究表明,?340和91之間的序列是主要的胰島素基因的轉(zhuǎn)錄增強子區(qū)域,增強子區(qū)域包括A C E元件,它決定了細胞的特異性與葡萄糖調(diào)節(jié)胰島素基因的表達,離散序列元件A、C、E、Z和CRE因子在胰島素基因啟動子區(qū)內(nèi),決定胰島素在β細胞內(nèi)的定位,并作為β細胞轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)胰島素基因表達的結(jié)合位點。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合

18、位點位于400 -堿基對的區(qū)域內(nèi),相對于TSS是胰島素β細胞特異性表達的決定因素[30]。許多順式和反轉(zhuǎn)錄因子與胰島素增強子區(qū)域的激活有關(guān)。在所有特征胰島素增強序列的A,C和E元素包含在核心結(jié)合基序[31]。 A元件是定位于胰島素基因控制區(qū)的保守序列的一段富含A/T序列[32],其有一個ATTA核心,是同源蛋白識別結(jié)合的序列,包括 (PDX-1)[33]。Isl-1存在于各種胰島細胞中,對于胚胎發(fā)育過程中胰島的形成至關(guān)重要。 胰島素啟動區(qū)有兩個C元件。 C1位于小鼠胰島素TSS上游的118-107bp,由大鼠胰島素啟動子元件3b(RIPE3b)和RIPE3b2組成。RIPE3b1 DNA

19、結(jié)合MafA,MafA僅在β細胞中表達,介導(dǎo)葡萄糖調(diào)節(jié)的胰島素表達和脂肪酸抑制的胰島素表達。當(dāng)胰島長期暴露于高糖和脂肪酸時,就通過削減細胞核MafA基因的表達來抑制胰島素基因的轉(zhuǎn)錄[34]。 C2元件,位于大鼠基因的-317/-311bp,被認(rèn)為是胰腺胰島細胞增強子PISCES。C2元件分別在a β ε細胞的胰島素、胰高血糖素、生長抑素轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮作用。PISCES是PAX6的結(jié)合位點,PAX6是胰島發(fā)育和胰島素基因轉(zhuǎn)錄必不可少的。 E元件(5′-GCCATCTG-3′)是胰島素增強子中的兩個獨立的迷你增強子[35]。該序列5′-GCCATCTG-3′被很多決定細胞類型的轉(zhuǎn)錄因子共享,例如肌原細胞, Myf-5 , 成肌素, 可使多潛能中胚層細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉〖毎? Z元件是人類胰島素特有的位于A元件(?292 to ?243 bp)上游的序列,PDX-1和MafA通過激活Z元件調(diào)節(jié)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄[36]。 1.1.6 35個轉(zhuǎn)錄因子的確定 基于胰島 β 細胞轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)及糖尿病家系中的突變情況和文獻檢索,我們課題組找出和β細胞功能相關(guān)的35個轉(zhuǎn)錄

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