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規(guī)范藥品研發(fā)原始資料 SFDA培訓 1 新藥藥理毒理申報原始資料的規(guī)范要求與問題臨床試驗的質量保證 稽查 視察規(guī)范中藥 天然藥物藥學研究實驗記錄中藥 天然藥物注冊技術要求及常見問題分析化學藥品質量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗研發(fā)資料中常見問題分析規(guī)范化學藥品研發(fā)過程的基本要求及案例分析 培訓主要內容 2 一 規(guī)范藥品研發(fā)原始記錄的背景及意義二 藥品研發(fā)原始記錄的基本要求及常見問題 制劑工藝 質量標準 穩(wěn)定性 三 藥品注冊現場核查要點及判定標準 3 鄭筱萸事件黑龍江齊二藥亮菌甲素注射液事件安徽華源欣氟事件 4 鄭筱萸事件 鄭筱萸在任SFDA局長期間 無視親自簽署的 藥品管理辦法 利用職務之便在藥品的審批 注冊以及醫(yī)療器械的注冊過程中謀取私利 嚴重危害了公眾的利益 一度造成醫(yī)藥市場的嚴重混亂 5 齊二藥亮菌甲素注射液事件 亮菌甲素是用于治療急慢性膽囊炎 結果導致多人腎衰竭 繼而死亡 經調查 用工業(yè)用溶劑二甘醇代替丙二醇是導致該事件的主要原因 6 安徽華源欣氟事件 直接原因是該批藥品無菌檢查和熱源檢查不合格 未按批準的工藝參數滅菌 降低滅菌溫度 縮短滅菌時間 增加滅菌柜裝載量 7 國務院辦公廳 國辦發(fā) 2006 51號 全國整頓和規(guī)范藥品市場秩序專項行動方案 國家食品藥品監(jiān)督管理局 2006年9月 整頓和規(guī)范藥品研制 生產 流通秩序工作方案 8 確保藥品注冊資料的真實性 科學性 保證上市藥品安全 有效 質量可控 9 藥品是一種特殊的商品 與消費者的生命安全息息相關 而在藥品信息獲取方面 廣大消費者又處于相對弱勢地位 因此在藥品的研發(fā) 報批 生產 銷售等環(huán)節(jié) 都需要相關部門的嚴格監(jiān)管 首先就是規(guī)范藥品研究的原始記錄 真實 規(guī)范 完整的實驗記錄是保證藥品研究結果真實可靠的基礎 10 SFDA根據 中華人民共和國藥品管理法 國家檔案法 以及藥品申報和審批中的有關要求制定了 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 2000年1月 11 國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的 藥品注冊現場核查工作方案 國食藥監(jiān)注 2006 566號附件 藥品注冊現場核查要點及判定標準 12 處方工藝研究及試制藥理毒理研究質量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗臨床試驗 13 藥品注冊管理辦法第五條省 自治區(qū) 直轄市 食品 藥品監(jiān)督管理部門依法對申報藥物的研制情況及條件進行 現場 核查 對藥品注冊申報資料的完整性 規(guī)范性和真實性進行審核 并組織對試制的樣品進行檢驗 原始記錄核查的相關法規(guī)條文 14 第二十二條從事藥物研究開發(fā)的機構必須具有與試驗研究項目相適應的人員 場地 設備 儀器和原材料應當符合國家有關規(guī)定和要求 并應當保證所有試驗數據和資料的真實性 藥品注冊管理辦法 15 第二十四條申請人委托其他機構進行藥物研究或者進行單項試驗 檢測 樣品的試制 生產等 應當與被委托方簽訂合同 申請人應當對申報資料中的藥物研究數據的真實性負責 藥品注冊管理辦法 16 第十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局根據申請人提供的研究數據 對藥品的安全性 有效性和質量可控性進行系統評價 對上市價值和風險進行評估 在此基礎上決定是否同意該藥品上市 藥品注冊過程中應對其研究情況和原始資料進行真實性 完整性和準確性的核查 以及批準上市前的現場生產檢查 藥品注冊管理辦法 17 第十四條藥品注冊所報送的資料應當完整 規(guī)范 數據真實 可靠 引用文獻資料應當注明著作名稱 刊物名稱及卷 期 頁等 未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件 外文資料應當按照要求提供中文譯本 藥品注冊管理辦法 18 第一百九十三條對于已受理的藥品注冊申請 屬于下列情形的 國家食品藥品監(jiān)督管理局將予以終止審批 二 在注冊審批過程中發(fā)現申報資料不真實的 在資料真實性核查中不能證明其申報資料真實性的 藥品注冊管理辦法 19 第二百零一條 申請人在申報臨床試驗時 報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的 國家食品藥品監(jiān)督管理局不予受理或者對該申報藥品的臨床試驗不批準 對申請人給予警告 一年內不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗申請 已批準進行臨床試驗的 撤銷批準該藥物臨床試驗的批件 并處以一萬元以上三萬元以下罰款 三年內不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗申請 藥品注冊管理辦法 20 第二百零二條 申請藥品生產或者進口時 申請人報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的 國家食品藥品監(jiān)督管理局該申請不予受理或者不予批準 對申請人給予警告 一年內不受理其申請 已批準進行生產或者進口的 撤銷藥品批準證明文件 五年內不受理其申請 并處以一萬元以上三萬元以下罰款 國家食品藥品監(jiān)督管理局對報送虛假資料和樣品的申請人建立不良行為記錄 并予以公布 藥品注冊管理辦法 21 虛假藥品注冊申報資料沒有足夠實驗記錄支持的申報資料 申報資料賣給多家企業(yè) 虛假樣品沒有足夠實驗記錄 生產記錄 批記錄 支持申報人有能力 并已經生產了該樣品 市場產品 22 二 藥品研發(fā)原始記錄要求 23 藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定 中明確規(guī)定 真實 及時 準確 完整 防止漏記和隨意涂改 不得偽造 編造數據 實驗記錄的基本要求 24 真實性 原始性 邏輯性 25 實驗記錄能反映實驗過程 試驗過程中的實驗內容都一一記錄 特別是沒有寫入申報資料的內容 現在的實驗記錄大多數是申報資料的翻版 沒有多一點的內容 有的甚至比申報資料還少 申報資料是提取實驗中成功和可行的那一部分 失敗或不可行的部分 沒有體現在申報資料中 但應該存在于原始記錄中 原始性 26 實驗記錄能反映實驗時的真實情況和狀態(tài) 實驗條件是逐步完善和優(yōu)化的 原始記錄應能反映這種完善和優(yōu)化的過程 真實的實驗結果和數據是經得起重復和檢驗的 真實性 27 記錄數據與申報資料要對應 不應有缺項 漏項成品量上的邏輯關系時間上的邏輯關系 邏輯性 28 原粉入藥的申報資料質量標準中有顯微鑒別項 應該在原始記錄中就有相關記錄 但在核查時查遍了所有的記錄都未見顯微鑒別的記錄 還有一種就是顯微鑒別抄書 如細胞 導管都一致 一看就是假的 最好有照片 Eg 缺項 漏項 29 Eg 成品量上的邏輯關系對應 在處方工藝研究及試制中樣品的試制量 剩余量和使用量之間的關系應對應 某一批次的樣品 從投料量 轉移率 成品率開始看 有多少送藥理 藥效 有多少作質量標準 穩(wěn)定性等等 剩余了多少 原料購買量遠遠小于理論成品量 30 Eg 時間上的邏輯關系 樣品試制的制備記錄 從備料開始 粉碎 提取 干燥 成型 包裝 按工藝流程需要三天才能完成 但在核查中發(fā)現批記錄只記錄了一天 顯然 一天之內不可能完成 時間邏輯有問題 處方工藝中各項研究及臨床試驗所用樣品的試制時間與批號間的關系應對應一致 在質量 穩(wěn)定性研究中 穩(wěn)定性研究樣品批號 研究時間與樣品試制時間的關系應對應一致 31 實驗名稱實驗目的實驗設計或方案實驗時間實驗材料實驗方法實驗過程觀察指標實驗結果和結果分析 實驗記錄的內容 32 每項實驗開始前應首先注明課題名稱和實驗名稱 需保密的課題可用代號 Eg 實驗名稱 萬古霉素植入微丸成型工藝研究萬古霉素植入微丸成型工藝研究 輔料種類的篩選 實驗名稱 33 實驗設計或方案是實驗研究的實施依據 各項實驗記錄的首頁應有一份詳細的實驗設計或方案 并由設計者和 或 審批者簽名 在核查過程中 有實驗設計的相當少 明顯表現出對實驗設計的不重視 實驗設計或方案 34 每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間 Eg 實驗日期 2013年3月9日有的甚至要記錄到 時 分 Eg 微丸的干燥時間 60 干燥3小時X60 干燥3小時 13 25 16 25 實驗日期 時間 35 常見問題 沒有實驗日期 時間整個質量研究只是一個時間段Eg 2014年7 9月每一項試驗沒有具體時間Eg 超聲振蕩30分鐘 回流提取2小時無試驗日期或日期排序非研究規(guī)律可循 36 受試樣品和對照品的來源 批號及效期實驗動物的種屬 品系微生物控制級別 來源及合格證編號實驗用菌種 含工程菌 瘤株 傳代細胞系及其來源 實驗材料 37 其它實驗材料的來源和編號或批號實驗儀器設備名稱 型號主要試劑的名稱 生產廠家 規(guī)格 批號及效期自制試劑的配制方法 配制時間和保存條件等實驗材料如有變化 應在相應的實驗記錄中加以說明 38 研究所用的上市對照品普遍沒有來源證明或任何記錄沒有記錄主要試劑的生產廠家 規(guī)格及批號和效期沒有自制試劑的配制方法 配制時間和保存條件 常見問題 39 根據實驗的具體要求 對環(huán)境條件敏感的實驗 應記錄當天的天氣情況和實驗的微小氣候 如光照 通風 潔凈度 溫度及濕度等 常見問題 沒有實驗的溫濕度記錄 主要是沒有濕度記錄 實驗環(huán)境 40 常規(guī)實驗方法應在首次實驗記錄時注明方法來源 并簡述主要步驟 記錄關鍵數據 Eg 水分測定 參照2015年版 中國藥典 四部 水分測定法第一法 通則0832 依法測定 取樣量 2 5g 105 干燥5小時 干燥時間 10 08 15 08 改進 創(chuàng)新的實驗方法應詳細記錄實驗步驟和操作細節(jié) 實驗方法 41 Eg 質量標準中AS鹽限量的測定 AS鹽檢查是制劑中的常規(guī)檢查 采用的是藥典附錄的是砷斑法 在第1次應寫清楚方法來源 不全照抄 但要有流程圖 記錄關鍵數據 如藥典附錄描述為將樣品置于馬福爐中 在500 600 灼燒5個小時 原始記錄中應記錄具體的溫度 溫度上升到規(guī)定的時間 灼燒的起始時間等關鍵數據 常見問題 照抄 沒有關鍵數據 42 應詳細記錄研究過程中的操作觀察到的現象異?，F象的處理及其產生原因影響因素的分析等 實驗過程 43 記錄不全 過于簡單看不出實驗摸索過程 基本是結論性的內容原始記錄照抄申報資料申報資料的信息甚至多于原始記錄 常見問題 44 Eg 缺少檢測波長選擇的紫外吸收的掃描圖譜 只是在記錄中說明 某物質的最大吸收是 nm 故以此波長作為檢測波長 沒有附該物質的紫外吸收的掃描圖譜 應該提供帶有測定時間的計算機打印圖譜 45 當進行色譜系統的耐用性試驗時 對流動相的比例 鹽的濃度進行調整以及使用不同廠家生產的色譜柱的相關圖譜 只有最終選擇的色譜圖 Eg 缺少確定色譜系統過程的相關圖譜 46 Eg 無法對試驗數據來源的真實性進行追溯 紫外吸收的測定數據沒有打印出來的 只有手寫上去的 紫外吸收的測定數據和掃描圖均沒有測定時間 47 薄層色譜圖沒有相應的照片 只是手畫的 有的甚至手畫的都沒有 48 Eg 氣相和液相色譜圖缺乏原始性 也就是我們所說的 禿頭圖譜 即沒有任何可追溯性的關鍵信息 如帶有存盤路徑的圖譜原始文件名和數據采集時間 其中缺少數據采集時間的情況表現最為嚴重 49 Eg 一圖多用 HPLC GC 色譜圖的保留時間完全一致或多數峰的保留時間一致 但峰形不同保留時間完全相同 但峰高和峰面積不同圖譜和數據完全相同 如僅發(fā)現一對可繼續(xù)查證 色譜圖采集時間與運行時間矛盾色譜圖保留時間與坐標軸標示矛盾 或數據表與圖中保留時間不一致圖譜信息部分存在明顯有背常理的地方 例如 進樣時間為 28 18 26 日期為 2013 3 71 圖譜的打印時間 或報告時間 早于其進樣時間 或試驗運行時間 50 51 實驗結果 準確記錄計量觀察指標的實驗數據和定性觀察指標的實驗變化 Eg 稱樣量的記錄儀器 XXXX電子天平 萬分之一 稱樣量 1 0370 1 037X1 0370 1 037 52 每次 項 實驗結果應做必要的數據處理和分析 并有明確的文字小結 結果分析 53 實驗人員 應記錄所有參加實驗研究的人員 并簽名 是真正參加實驗的人員 要求藥品注冊人員與藥品研制的主要試驗人員在現場回答與核查品種有關的問題 54 無試驗者和負責人簽名試驗者與申報的試驗人員不一致簽名與試驗人筆跡不符 經常出現 常見問題 55 實驗記錄必須使用本研究機構統一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙 記錄用紙 包括臨床研究用病歷報告表 的幅面 由研究單位根據需要設定 實驗記錄本或記錄紙應保持完整 不得缺頁或挖補 如有缺 漏頁 應詳細說明原因 但完整不等于工整 原始記錄不用重抄 實驗記錄用紙 56 沒有專用記錄本或記錄紙 只是普通本或普通的活頁紙 常見問題 活頁編號很難說明其真實性有些企業(yè)為了防止改動一些內容和數據后 整本記錄都得重新抄寫 所以強調記錄本必須帶有頁碼編號的記錄本 57 計算機 自動記錄儀器打印的圖表和數據資料 臨床研究中的檢驗報告書 體檢表 知情同意書等應按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報告表的相應位置上 并在相應處注明實驗日期和時間 不宜粘貼的 可另行整理裝訂成冊并加以編號 同時在記錄本相應處注明 以便查對 58 實驗記錄本 紙 豎用橫寫 不得使用鉛筆實驗記錄應用字規(guī)范 字跡工整常用的外文縮寫 包括實驗試劑的外文縮寫 應符合規(guī)范首次出現時必須用中文加以注釋 實驗記錄中屬譯文的應注明其外文名稱實驗記錄應使用規(guī)范的專業(yè)術語計量單位應采用國際標準計量單位有效數字的取舍應符合實驗要求 實驗記錄的書寫 59 實驗記錄不得隨意刪除 修改或增減數據如必須修改 須在修改處劃一斜線 不可完全涂黑 保證修改前記錄能夠辨認 并應由修改人簽字 注明修改時間及原因3 52173 5217常見問題 實驗時間任意涂改 實驗數據任意涂改沒有任何的說明 關于修改實驗記錄的規(guī)定 60 實驗圖片 照片應粘貼在實驗記錄的相應位置上 底片裝在統一制作的底片袋內 編號后另行保存 用熱敏紙打印的實驗記錄 須保留其復印件 圖片照片的處理 61 每次實驗結束后 應由實驗負責人和記錄人在記錄后簽名 課題負責人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄 并簽署檢查意見 每項研究工作結束后 應按歸檔要求將藥品研究實驗記錄整理歸檔 實驗記錄的簽署 檢查和存檔 62 最終報告及所有原始檔案保存地點必要時將對照品和受試樣品留存樣本計算機程序的變化要備份有證明的文件 并妥善地保存在管理者或設計者處保存期限的限定 一般上市后存檔5年 5年后保留或棄置依要求而定 63 64 三 藥品注冊現場核查要點及判定標準 65 本核查要點依據 藥品注冊管理辦法 及 藥品注冊現場核查及抽樣程序與要求 試行 等有關規(guī)定 針對藥品研制過程的四個方面 處方工藝研究及試制 質量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 藥理毒理研究 臨床試驗 提示現場核查的重點部位和關鍵要素 對核查結果是否符合真實性要求給予判定 以下標注 項不符合要求為否決項 標注 項不符合要求為嚴重缺陷項 其他項不符合要求為一般缺陷項 嚴重缺陷項和一般缺陷項統稱缺陷項 66 一 處方工藝研究及試制 1 研究及試制條件 設備 1 1處方工藝研究現場應有與研究項目相適應的場地 設備和儀器 1 2樣品試制現場應有試制該品的全部相應設備1 3研制人員應從事過該項工作并與申報資料記載一致 67 2 原料藥 2 1應有來源憑證和檢驗記錄原件 必要時結合原料藥生產企業(yè)銷售情況進行核查 2 2購入時間或供貨時間應與樣品試制時間對應一致 2 3購入量應滿足樣品試制的需求 68 3 樣品3 1樣品試制量 剩余量與使用量之間的關系應對應一致3 2尚在進行的長期穩(wěn)定性研究應有留樣并有與申報資料一致的直接接觸藥品的內包裝 必要時要求在現場利用檢測儀器設備進行鑒別檢驗 69 4研制記錄 4 1樣品的試制應有制備記錄或原始批生產記錄 4 2申報批準文號所需樣品的試制應在本企業(yè)生產車間內進行4 3樣品制備記錄項目及其內容應齊全 如試制時間 試制過程及內容 中間體檢驗記錄等 申報批準文號所需樣品的原始批生產記錄應當符合 藥品生產質量管理規(guī)范 的要求4 4申報批準文號所需樣品的原始批生產記錄應與申報工藝一致4 5各項研究及臨床試驗所用樣品的試制時間與批號間的關系應對應一致 4 6處方工藝研究記錄應有篩選 摸索等試驗過程的具體內容 70 二 質量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 1 研究條件 儀器設備1 1研究及檢驗必需的儀器設備應具備1 2高效液相色譜儀 分析天平等儀器應有使用記錄1 3研制人員應從事過該項工作并與申報資料的記載一致 71 2 對照藥2 1對照研究所用上市藥品應有來源證明或記錄 72 3 研究記錄 3 1質量研究各項目 鑒別 檢查 含量測定等 應有實驗記錄 實驗圖譜及實驗方法學考察內容 3 2質量研究實驗圖譜應有原始性 HPLC GC等具數字信號處理系統打印的圖譜應有可追溯性關鍵信息 如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間 3 3質量研究的原始實驗圖譜應真實可信 如是否存在篡改圖譜的采集時間等真實信息 一圖多用等現象 3 4穩(wěn)定性研究實驗圖譜存在3 2或3 3項問題的 3 5穩(wěn)定性研究樣品批號 研究時間與樣品試制時間的關系應對應一致3 6穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數據應合乎常規(guī) 73 1 委托研究1 1委托其他機構進行的研究 試制 實驗 檢測等工作均應有委托合同或合作協議原件1 2被委托機構出具的報告書或單項報告圖譜應加蓋印章的原件1 3委托方應保存委托工作的全部原始記錄 病歷除外 如果原始記錄仍保存在被委托單位的 委托方應在核查前取得全部原始記錄備查 必要時應對被委托機構進行現場核查2 各項研制工作的時間整體應順接 三 其他方面 74 現場核查結果參考判定標準 一 屬下列情況之一的 應退回注冊申請或注銷批準文號 1 否決項在1項以上2 嚴重缺陷項在3項以上3 缺陷項累計在7項以上 75 注 1 判定標準中的 以上 以下 均含本數 2 對各否決項 缺陷項均應在核查報告表中填寫原因說明 二 缺陷項累計在1項以上 6項以下 其中不含否決項 嚴重缺陷項在2項以下 應要求重新進行試驗和補充相關資料 76 77