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阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識解讀提綱CONTENTS阿帕替尼專家共識解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結(jié)指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會 * 【 摘 要 】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體 -2（ VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于 2014年 10月 17日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（ CFDA）批準(zhǔn)作為國家 1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國臨床腫瘤學(xué)會（ CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專家學(xué)者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，共同討論，多次修改，最終形成了本共識，以供臨床醫(yī)師參考?！?關(guān)鍵詞 】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治療； 合理應(yīng)用； 安全管理胃癌是全球性常見腫瘤CA Cancer J Clin最新發(fā)表的 2012年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告胃癌：n 2012年全球新發(fā) 95.2萬例n 東亞地區(qū)最多見男 女Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet].Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/yearp中國是胃癌發(fā)病率最高的國家之一? 全球每年新增 952,000病例? 其中，亞洲占 73.5%，而中國占 47%? 中國的胃癌具有三大特點(diǎn)： “ 晚，難，差 ”p好發(fā)部位：? 胃竇部是最常見的發(fā)病部位? 胃食管結(jié)合部有升高的趨勢中國胃癌高發(fā)難治IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColore ctumOesophagusCorpus uteriCervix uteriProstateLeukaemiaOvaryBrain, nervous systemKidneyPancreasBladderASR(W) rate per 100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervix uteriStomachLiverCorpus uteriOvaryOesophagusBladderNon-Hodgkin lymphomaLeukaemiaKidneyPancreasASR(W) rate per 100,000胃癌發(fā)病率和死亡率均高全球：發(fā)病率 ─第 6位死亡率 ─第 4位我國：發(fā)病率 ─第 2位死亡率 ─第 3位GLOBOCAN 2012 (IARC)僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用聚焦中國聚焦中國 ,形勢嚴(yán)峻形勢嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（ WHO）公布的 《 全球癌癥報(bào)告 2014》中國胃癌的新增病例和死亡人數(shù)均 全球的 40%n 中國年新發(fā)胃癌病例超過 42萬 例n 發(fā)病率 22.7/10萬；死亡率 17.9/10萬，均居第 3位n 65%-70%的胃癌患者就診時(shí)已是中晚期， 5年生存率僅 27.4%全國腫瘤登記中心公布的 《 2015年中國腫瘤登記年報(bào) 》1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database.2. 2015 年中國腫瘤登記年報(bào) . AJCC分分期期 中國中國 美國美國 日本日本Ia 93.7% 78% 95%Ib 80.2% 58% 86%II 65.7% 34% 71%IIIa 44.8% 20% 59%IIIb 23.1% 8% 35%IV 10.8% 7% 17%總的總的 5年生年生存百分率存百分率 40% 28% 61.4%胃癌的 5年生存率胃癌的分期與預(yù)后NCCN指南 :二線治療后缺乏有效藥物NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015).二線后空白? 藥物 … ？? 方案 … ？治療現(xiàn)狀盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療，但 二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案化療 靶向治療 免疫治療 最佳支持? 理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展? 生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物胃癌二線治療失敗后的抉擇1中國胃癌領(lǐng)域?qū)＜?中國胃癌患者1. 中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見2. 胃癌診療規(guī)范 (2011年版 ) 沒有陽性數(shù)據(jù) 臨床需求沒 有滿足仍在試驗(yàn)階段新的重要選擇HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗 VEGF/VEGFR治療：? 雷莫蘆單抗 Ramucirumab? 阿帕替尼 Apatinib抗 HER-2治療：? 曲妥珠單抗 Trastuzumab×抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略提綱CONTENTS阿帕替尼專家共識解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結(jié)甲磺酸阿帕替尼（ Apatinib,艾坦?）? 系列臨床研究業(yè)已充分證明：n 阿帕替尼用于國人晚期胃癌三線及三線n 以上治療是 有效 和 安全的 。II期研究 III期研究p新一代的小分子 VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑p2014年 11月獲得 CFDA批準(zhǔn)作為 1.1類新藥 上市阿帕替尼的作用機(jī)制靶點(diǎn)靶點(diǎn)VEGFR2血管生成血管生成抑制劑抑制劑獲批獲批 指南推薦指南推薦雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗（大分子）（大分子）√ √ FDA NCCN二線二線方案方案阿帕替尼阿帕替尼 （（小分子）小分子）√ √ CFDA值得期待值得期待同期研發(fā)的針對 VEGFR-2的大 /小分子血管生成抑制劑阿帕替尼治療胃癌的 II期臨床研究二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=141)B：阿帕替尼850mg po qdC：阿帕替尼425 mg po bidA：安慰劑po qdR推薦阿帕替尼 Ⅲ 期臨床研究劑量為 ： 850 mg qd6.38 3.713.0 3.21.4ORR(%) mPFS(月 )? 主要終點(diǎn)指標(biāo)： PFS? 次要終點(diǎn)指標(biāo)： DCR、 ORR、 OS、 QoL和安全性全分析集（ FAS）Li J, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.0? 主要終點(diǎn)： OS? 次要終點(diǎn)： PFS， ORR， DCR， QoL；安全性阿帕替尼治療胃癌的 III期臨床研究mOS(月月 ) mPFS(月月 )ORR(%)DCR(%)生活質(zhì)生活質(zhì)量評分量評分安慰安慰劑劑4.7 1.8 0 8.79 -阿帕阿帕替尼替尼6.5 2.6 2.84 42.05-兩藥兩藥比較比較延長延長 mOS 1.8月月HR降低降低30%P0.05疾病進(jìn)展或二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=273)阿帕替尼 850mg qd安慰劑 850mg qd隨訪至死亡R全分析集（ FAS）數(shù)據(jù)符合終止標(biāo)準(zhǔn)Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.阿帕替尼 II/III期臨床研究安全性小結(jié)pⅡ 期和 Ⅲ 期臨床研究中：? 不良事件（ AE）的類型和發(fā)生率基本一致；? 與已上市的其他同類藥物相類似，未出現(xiàn)非預(yù)期的 AE。p常見的 AE，包括：? 白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降；? 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。p可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)：? 多數(shù)不良反應(yīng)通過劑量下調(diào)、暫停給藥及對癥處理，可以控制和逆轉(zhuǎn)。提綱CONTENTS阿帕替尼專家共識解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結(jié)阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg推薦劑量： 850mg， 1次 /日+餐后半小時(shí)服用（ 每日服藥時(shí)間 ,應(yīng)盡可能相同 ）溫開水送服p 注意事項(xiàng)： ? 認(rèn)真閱讀說明書，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說明書阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級不良反應(yīng)，暫停用藥 ,待恢復(fù)至≤ 1級；下調(diào)至 750 mg 1/2級不良反應(yīng) ,維持原劑量水平850mg第一次劑量調(diào)整850mg qdp 如果劑量調(diào)整至 250mg后患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用 3/4級不良反應(yīng)，暫停用藥 ,待恢復(fù)至≤ 1級；下調(diào)至 500mg1/2級不良反應(yīng) ,維持原劑量水平750mg第二次劑量調(diào)整3/4級不良反應(yīng)，暫停用藥 ,下調(diào)至250mg1/2級不良反應(yīng) ,維持原劑量水平500mg第三次劑量調(diào)整l 體力狀態(tài)評分 ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥， 1~2 周后再酌情增加劑量。建議 500 mg 起 1-2周后耐受良好者升劑量至 750mg1/2級不良反應(yīng)者維持 500mg3/4級不良反應(yīng)者降至 250mg個(gè)體化采用起始劑量考慮安全性和依從性， 符合以下條件者，推薦使用低劑量起始不良反應(yīng)概述p 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率 ≥５％）包括： 血液學(xué)毒性 和 非血液學(xué)毒性 。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。? 血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）? 非血液學(xué)毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）n 專家共識建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量注： a第 1次劑量調(diào)整為 750mg qd，第 2次劑量調(diào)整為 500mg qd；如果劑量調(diào)整至 250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用藥。分類分類 NCI分級分級劑量調(diào)整原則劑量調(diào)整原則血液學(xué)不良反血液學(xué)不良反應(yīng)應(yīng)1~2級級維持原劑量水平維持原劑量水平3~4級級暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)級，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥用藥 a非血液學(xué)不良非血液學(xué)不良反應(yīng)反應(yīng)1~2級級維持原劑量水平維持原劑量水平3~4級級暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)級，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥用藥 a一般不良反應(yīng)p乏力：? 乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。? 阿帕替尼 II/Ⅲ 期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為 17.94％，其中3~4級乏力的發(fā)生率為 2.69％。l 對于 1~2級乏力，無需劑量調(diào)整； 3~4級乏力，則需進(jìn)行積極對癥處理和劑量調(diào)整。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)p腹瀉：?通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。?阿帕替尼 II/Ⅲ 期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為 10.31％，其中 3~4級腹瀉發(fā)生率為 1.35％。l對于 1~2級腹瀉，一般無需調(diào)整劑量；其中 2 級腹瀉時(shí)，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于 3~4級腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營養(yǎng)；及時(shí)停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時(shí)需要適當(dāng)降低阿帕替尼的劑量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.特別關(guān)注的不良反應(yīng)高血壓 蛋白尿手足皮膚反應(yīng)出血高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓 是腫瘤抗血管生成藥物，特別是 VEGF/VEGFRR抑制劑 最常見 的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況?血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后 2周左右，多數(shù)為 輕至中度增高 ，一 般通過 應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好?原有高血壓病患者血壓控制不佳 (150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。高血壓導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞 /血小板分泌NO/PGI2血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬 內(nèi)皮素功能 紊亂高血壓? 抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確? 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素高血壓1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.美國 NCI推薦：監(jiān)測血壓應(yīng)該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程明確基線血壓治療前? 保持血壓穩(wěn)定和盡可能 140/90mmHg? 治療初期的 2周內(nèi)，每日監(jiān)測血壓治療中?高血壓患者 : 給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓 (140/90mmHg) ；?血壓正?；颊?:不推薦預(yù)防性降壓治療高血壓1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237.3. Larochelle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議高血壓分級標(biāo)準(zhǔn) (NCI-CTC AE 4.0)和防治建議高血壓