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1、 第四十一章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素 第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素 四環(huán)素類抗生素具有共同的基本母核（氫化駢四苯）。它們是兩性物質(zhì)，可與堿或酸結(jié)合成鹽，在堿性水溶液中易降解，但在酸性水溶液中則較穩(wěn)定，故臨床一般用其鹽酸鹽。 取代基不同，可分為不同類型的四環(huán)素類抗生素。 天然品與半合成品兩類。天然品有金霉素、土霉素、四環(huán)素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我國不生產(chǎn)。四環(huán)素和土霉素較常用。半合成品有多西環(huán)素和米諾環(huán)素，前者在我國較為常用。 四環(huán)素與土霉素 抗菌作用 抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性的肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌等；對(duì)革蘭陰性細(xì)菌中的腦膜炎球菌、痢

2、疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏桿菌等及某些厭氧菌（如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌）都有效。 此外，對(duì)肺炎支原體、立克次體、螺旋體、放線菌也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲。但對(duì)綠膿桿菌、病毒與真菌無效。 抗菌機(jī)制 主要為與細(xì)菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合，阻止aa-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，從而阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。其次四環(huán)素類還可引起細(xì)胞膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制。 體內(nèi)過程 特點(diǎn)： 1、口服易吸收，但不完全，能與多價(jià)陽離子如Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等起絡(luò)合作用，因而含這些離子的藥物和食物均可妨礙其吸收。飯后服

3、鹽酸四環(huán)素較空腹服用時(shí)血藥濃度低50%左右；鐵劑可使四環(huán)素的吸收率下降約40%90%，如需要兩藥合用，服藥時(shí)間應(yīng)相 2、口服四環(huán)素與土霉素吸收量有一定限度。服藥量超過0.5g以上，血藥濃度并不隨劑量增加而提高，只增加糞便中的排泄 3、 吸收后廣泛分布于各組織中，并能沉積于骨及牙組織內(nèi)。 4、肝腸循環(huán)。 臨床應(yīng)用 1、四環(huán)素類臨床應(yīng)用范圍比較廣泛。 2對(duì)立克次體感染和斑疹傷寒、恙蟲病以及支原體引起的肺炎有良效，為首選藥物。 3對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎桿菌所致的尿道、呼吸道與膽道感染，可用新四環(huán)素類作次選藥。 不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng) 2、二重感染正常人的口腔、鼻咽、腸道等都有

4、微生物寄生，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)。廣譜抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)繁殖生長(zhǎng)，造成二重感染，又稱菌群交替癥。多見于老幼和體質(zhì)衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、抗代謝或抗腫瘤藥物也更容易誘發(fā)二重感染。常見的二重感染有：真菌病，白色念珠菌最多見?？捎每拐婢幹委?。葡萄球菌引起的假膜性腸炎，必須停藥并口服萬古霉素。 3、對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響四環(huán)素牙 四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個(gè)月以上的婦女服用這類抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長(zhǎng)抑制。 4、肝腎損害。 5、過敏反應(yīng)。 多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素） 特點(diǎn)：

5、 1、脂溶性較大，口服吸收快而完全，分布于全身，腦脊液中濃度也較高。強(qiáng)力霉素的吸收不受食物的影響。 2、藥物大部經(jīng)膽汁排入腸道又可再吸收，經(jīng)腎小管時(shí)也可再吸收，因此t1/2長(zhǎng)達(dá)20小時(shí)，可維持有效血藥濃度24小時(shí)以上。一般細(xì)菌性感染每日服藥一次即可。 3、藥物小部分從腎排泄。大部分以結(jié)合或絡(luò)合的無活性代謝產(chǎn)物由糞便排泄，故對(duì)腸道菌群無影響，腎功能不全時(shí)仍可使用。 臨床應(yīng)用 同四環(huán)素，用于呼吸道感染如老年慢性氣管炎、肺炎、麻疹肺炎，也用于泌尿道感染及膽道感染等。對(duì)腎功能不良患者的腎外感染也可使用。用于前列腺炎，還可作為旅游腹瀉的防治。 不良反應(yīng) 1、常見胃腸道刺激性反應(yīng)，宜飯后服藥。 2、皮疹及

6、二重感染少見。 3、在靜脈注射過程中可出現(xiàn)舌頭麻木及口內(nèi)特殊氣味，個(gè)別可有嘔吐。 相互作用 多西環(huán)素與肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉等同服，可使其t1/2縮短為7小時(shí)左右，并使血藥濃度降低而影響療效。 米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素） 其抗菌譜和四環(huán)素相近，抗菌作用為四環(huán)素類中最強(qiáng)，對(duì)耐四環(huán)素和耐青霉素類、半合成青霉素類抗生素的金葡菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌和大腸桿菌仍有作用。但對(duì)耐藥的肺炎球菌、變形桿菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌屬、沙六氏菌屬和志賀氏菌無作用。 臨床用于尿路、胃腸道、呼吸道感染、膿皮病、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。此外對(duì)瘧疾也有一定效果。 不良反應(yīng)與其他四環(huán)類基本相同，但能引起可逆性前庭反

7、應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭昏、眼花及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，常在開始服藥時(shí)出現(xiàn)，停藥后2448小時(shí)可消失。 氯霉素（chloramphenicol ） 抗菌作用 氯霉素對(duì)革蘭陽性、陰性細(xì)菌均有抑制作用，且對(duì)后者的作用較強(qiáng)。其中對(duì)傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強(qiáng)，對(duì)立克次體感染如斑疹傷寒也有效，但對(duì)革蘭陽性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。 作用機(jī)制 與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。 耐藥機(jī)制 1、基因突變； 2、獲得性耐藥； 3、細(xì)菌細(xì)胞壁通透性改變； 體內(nèi)過程 口服，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰，t1/2.5小時(shí)，68小時(shí)后仍然維持有效血藥濃度。廣泛分布于各組

8、織和體液中 ，腦脊液中的濃度較其他抗生素為高。肌內(nèi)注射吸收較慢，血濃度較低，僅為口服同劑量的50%70%，但維持時(shí)間較長(zhǎng)。注射用氯霉素為琥珀酸鈉鹽霉素在體內(nèi)代謝大部分是與葡萄糖醛酸相結(jié)合，其原形藥及代謝物迅速經(jīng)尿排出，口服量5%15%的有效原形藥經(jīng)腎小球過濾而排入尿中，并能達(dá)到有效抗菌濃度，可用于治療泌尿系統(tǒng)感染。腎功能不良者使用時(shí)應(yīng)減量。 應(yīng)用注意 1、開始治療前應(yīng)檢查血象（白細(xì)胞、分類及網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù)），隨后每48小時(shí)再查一次，治療結(jié)束還要定期檢查血象，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥。 2、氯霉素治療時(shí)，對(duì)用口服降血糖藥的糖尿病患者或服抗凝血藥者，尤其是老年人，應(yīng)分別檢測(cè)血糖及凝血酶原時(shí)間，以防藥

9、效及毒性增強(qiáng)。 3、對(duì)肝腎功能不良，G-6PDH缺陷者、嬰兒、孕婦、乳婦應(yīng)慎用。 4、用藥時(shí)間不宜過長(zhǎng)，一般不超過二個(gè)月，能達(dá)到防止感染復(fù)發(fā)即可，避免重復(fù)療程。 臨床應(yīng)用1、是治療傷寒、副傷寒的首選藥物；2、對(duì)立克次體病的感染如Q熱的治療也有相當(dāng)?shù)寞熜В?、敏感菌所致的嚴(yán)重感染。 不良反應(yīng) 1、抑制骨髓造血機(jī)能。癥狀有二：一為可逆的各類血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞首先下降，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停藥，可以恢復(fù)；二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造

10、血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)勤查血象； 2、胃腸道反應(yīng)和二重感染。 3、灰嬰綜合征 這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。 應(yīng)用注意 1、開始治療前應(yīng)檢查血象（白細(xì)胞、分類及網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù)），隨后每48小時(shí)再查一次，治療結(jié)束還要定期檢查血象，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥。 2、氯霉素治療時(shí)，對(duì)用口服降血糖藥的糖尿病患者或服抗凝血藥者，尤其是老年人，應(yīng)分別檢測(cè)血糖及凝血酶原時(shí)間，以防藥效及毒性增強(qiáng)。 3、對(duì)肝腎功能不良，G-6PDH缺陷者、嬰兒、孕婦、乳婦應(yīng)慎用。 4、用藥時(shí)間不宜過長(zhǎng)，一般不超過二個(gè)月，能達(dá)到防止感染復(fù)發(fā)即可，避免重復(fù)療程。