《心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶檢測試劑盒膠體金》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶檢測試劑盒膠體金（21頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

1、心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白肌酸激幅同工幅檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）產品技術審評規(guī)范（征求意見稿）本審評規(guī)范旨在指導注冊申請人對心肌肌鈣蛋白 I/I/肌紅蛋白/ /肌酸激酶同工酶（以下簡稱“心梗三項”）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的技術審評提供參考。本審評規(guī)范是對心梗三項檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據產品特性確定其中的具體內容是否適用。本規(guī)范是對申請人和審查人員的指導性文件， 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)

2、要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關人員應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本規(guī)范。本規(guī)范是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的， 隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍心梗三項檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）是指利用膠體金免疫層析法對人血清、血漿、全血樣本的心梗三項指標（包括心肌肌鈣蛋白 I I、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶）進行體外定性分析的試劑盒，包括此三項指標的獨立檢測或任意組合產品。從方法學考慮， 本規(guī)范是指利用基于抗原抗體反應原理的膠體金免疫層析法對心梗三項進行檢測的體外診斷試劑，不適用于定量或半

3、定量產品。依據 體外診斷試劑注冊管理辦法 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 5 號）（以下簡稱辦法）、食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管20132422013242 號），心梗三項檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）管理類別為 IIII 類，分類代號為 68406840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合辦法和國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 20142014 年第 44

4、44 號）的相關要求，下面著重介紹與心梗三項檢測試劑盒預期用途有關的臨床背景情況。肌鈣蛋白（TroponinTroponin）由肌鈣蛋白 I I、T T、C C 三亞基構成，它們和原肌球蛋白一起通過調節(jié) CaCa2+對橫紋肌動蛋白 ATPATP 酶的活性來調節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白相互作用。當心肌損傷后，心肌肌鈣蛋白復合物釋放到血液中，4-64-6 小時后，開始在血液中升高，升高的肌鈣蛋白 I I 能在血液中保持 6-106-10 天，提供了較長的檢測期。心肌肌鈣蛋白 I I（cTnIcTnI）具有高度的心肌特異性和靈敏度，所以已成為目前較理想的心肌梗死標志物。肌紅蛋白（MyoglobinMyog

5、lobin, ,MyoMyo）是由一條肽鏈和一個血紅素輔基組成的結合蛋白，是肌肉內儲存氧的蛋白質。胸痛發(fā)作后最快 2 2 小時即可出現(xiàn)升高；嚴重的充血性心力衰竭和心臟外科手術病人，由于存在心肌損傷，所以也會升高。肌紅蛋白是診斷急性心肌梗塞的敏感指標，所以肌紅蛋白成為目前心肌梗死標志物之一。肌酸激酶（CreatineKinaseCreatineKinase, ,CKCK）有四種同工酶形式：肌肉型（MMMM）、腦型（BBBB）、雜化型（MBMB）和線粒體型（MiMiMiMi）, ,其中 MBMB 型主要存在于心肌細胞中。心肌梗死時，肌酸激酶在發(fā)病 6 6 小時內升高，2424 小時達高峰，3-43

6、-4 日內恢復正常，其中肌酸激酶同工酶 CK-MBCK-MB 診斷特異性較高，所以其成為目前心肌梗死標志物之一。MyoMyo 是診斷急性心肌梗死（acutemyocardialinfarctionacutemyocardialinfarction, ,AMIAMI）的早期較佳指標，cTnIcTnI 是診斷 AMIAMI 的高特異性指標，CK-MBCK-MB 雖不如 MyoMyo 早也不如 cTnIcTnI 敏感，但對 AMIAMI 后早期再梗死的診斷有一定的價值。臨床證明任何單項檢測結果都有誤診和漏診的可能，聯(lián)合檢測則更有助于早期準確地診斷 AMIAMI。統(tǒng)一格式（二）主要原材料研究資料（如需

7、提供）主要原材料（包括抗原、抗體及其他主要原料）的選擇、制備、質量標準及實驗驗證研究資料；質控品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料等。（三）主要生產工藝及反應體系的研究資料（如需提供）1 1 .主要生產工藝介紹，可以圖表方式表示；2 2 .反應原理（如雙抗體夾心法）介紹；3 3 .確定抗原抗體反應條件（溫度、時間、pHpH 值等）研究資料；4 4 .樣品加樣方式及加樣量確定的研究資料；5 5 .其他：如基質液的選擇、樣本稀釋等；（四）分析性能評估資料申請人應提交在產品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料， 包括具體研究方法、試驗數據、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應按以下要求提供體外診斷

8、試劑性能評估資料：1 1 .申請人名稱；2 2 .性能評估方法、要求；3 3 .性能評估所使用試劑的名稱、批號、有效期；4 4 .如涉及，應提供使用的儀器型號、序列號（SNSN）; ;5 5 .性能評估的時間、地點、檢驗人員；6 6 .性能評估的具體數據及分析判定；7 7 .性能評估審批人簽字、審批時間。對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：1 1 .檢出限檢出限是定性檢測試劑盒的一項關鍵指標， 其濃度點的選擇應符合臨床實際診斷意義。為了避免在臨床應用時出現(xiàn)過多的“假陽性”結果，申請人在確定該產品的檢出限時應結合其實際的臨界值，建議不應把兩者濃度差設定的過大。在評價該項指標時，不但要驗

9、證檢出限濃度點的陽性符合率情況，還要驗證陰性參考品的符合情況。申請人應根據產品性能驗證的實際情況自行設置合理的企業(yè)內部參考品， 應對內部陽性/陰性參考品的來源、抗體濃度等信息進行驗證。如申報產品有相應的國家標準品，建議使用其配制相應濃度質控品進行驗證。2 2 .分析特異性（1 1）交叉反應對抗原結構相近的物質進行交叉反應研究，如心肌肌鈣蛋白 T T、心肌肌鈣蛋白 C C、骨骼肌型肌鈣蛋白 I I、血紅蛋白、肌酸激酶同工酶 CK-MMCK-MM 及 CK-BCK-BB B等。申請人應提交所有用于交叉反應驗證的抗原來源、濃度確認等信息。（2 2）干擾物質對樣本中常見的內源性干擾物質進行檢測，如溶血

10、、高脂、黃疸、類風濕因子（RFRF）、抗核抗體（ANAANA）等。應對檢測項目陰性、弱陽性的臨床或模擬添加樣本分別進行驗證，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標準，確定可接受的干擾物質極限濃度（結果應量化表示，禁用輕度、嚴重等模糊表述）。3.Hook3.Hook 效應及樣本稀釋HookHook 效應通常指在雙抗體夾心實驗中，由于標本中受檢抗原的含量過高， 過量抗原分別與固相抗體和酶標抗體結合， 而不再形成“夾心復合物”，從而影響檢測結果， 將高濃度錯誤報告為低濃度， 出現(xiàn)高濃度后帶現(xiàn)象， 又稱“鉤狀效應”。須采用高濃度樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測， 每個梯度重復 3-53-5 份

11、，對鉤狀效應進行合理的驗證。建議在產品說明書上明示對鉤狀效應的研究結果。過度稀釋可能產生明顯的基質效應，申請人應對樣本稀釋液、合理的稀釋比例進行相關研究以確認最佳稀釋條件。4 4.其他需注意問題試劑盒的樣本類型如包括血清、血漿和/或全血樣本，則應對三者之間進行相關性研究以確認不同類型樣本檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數關系）。對于血漿/全血樣本，申請人應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結果。（五）陽性判斷值確定資料應提交驗證陽性判斷值所采用樣本來源及詳細的試驗資料。研究時，至少應包括正常人群組以及與心梗疾病易混淆的干擾組（如冠心病、高血壓、糖尿病、腎臟疾

12、病等），且應明確各組人群的篩選標準。研究總例數不宜低于 120120 例。陽性判斷值研究結果應在說明書【陽性判斷值】項中進行相應說明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內容， 申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開封穩(wěn)定性等研究，申請人可根據實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料?？紤]到低溫條件下長時間保存可能造成待測物的活性減弱， 申請人應對不同儲存條件下樣本穩(wěn)定

13、性進行合理的驗證，以確認不同類型樣本的短期、長期保存條件及效期。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。（七）臨床試驗研究體外診斷試劑臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者預期用途進行確認的過程。無需進行臨床試驗的體外診斷試劑， 申請人應當通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對體外診斷試劑的臨床性能進行評價。申請人應當保證評價所用的臨床樣本具有可追溯性。免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調整并公布。臨床試

14、驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。心梗三項檢測試劑盒應按照體外診斷試劑注冊管理辦法及體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則、北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則進行臨床試驗。1 1 .研究方法選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為參比試劑，采用擬申報產品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。申請人盡量選擇方法學相同、檢出限等關鍵性能指標一致的同類試劑作為參比試劑。申請人也可以選擇臨床普遍認為質量較好的已上市定量/半定量方法學產品作為參比試劑2 2 .臨床研究單位的選擇應選擇至少兩家

15、獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可的醫(yī)療機構， 建議在國內不同城市選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應具有心梗疾病診療的優(yōu)勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。3 3 . .倫理要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則， 必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知

16、情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。4 4 .臨床試驗方案臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結

17、果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應與產品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求。5 5 . .研究對象選擇臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征或有相關病史等人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標準時， 應考慮到不同人群的差異， 盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，除總體病例數的要求外，建議對各類人群分層進行數據統(tǒng)計分析?？紤]到大樣本統(tǒng)計學的要求，臨床研究中陽性樣本例數以不少于 8 80 0例為宜。對于陰性病例的選擇，也應考慮到交叉反應的需要，以從臨床角度考察其分析特異性。樣本應明確抗凝

18、劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數按照體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的要求，并同時在至少兩家臨床機構共驗證不少于 100100 例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。6 6 .統(tǒng)計學分析對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如檢測結果一致性分析、陰性/陽性符合率等。對于本類產品對比實驗的等效性研究，

19、常選擇交叉四格表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或 kappakappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性，統(tǒng)計學分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。如果參比試劑為定量或半定量產品， 則應先將其測試結果按照該產品說明書中確定的參考區(qū)間/陽性判斷值分別劃歸陰性、陽性結果后，再進行兩個試劑測試結果間的一致性分析、陰性/陽性符合率的分析。如直接與臨床金標準比對，則除了進行上述統(tǒng)計分析外，還應進行臨床特異性、敏感性的相關分析。7 7 .結果差異樣本的驗證在數據收集過程中，對兩種試劑檢測結

20、果明顯不一致的樣本，應采用“金標準”方法或其他方法進行確認試驗，同時結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進行分析。如果申報試劑與參比試劑的檢測結果顯示不一致樣本均是位于二者的臨界值附近且例數很少，則對不一致原因作簡要分析即可，無須進行第三方復核。注意，如果有必要選擇第三方試劑復核，建議先采用第三方試劑對一定數量的申報試劑和參比試劑檢測結果一致的樣本(包括陽性和陰性結果)進行檢測，以對第三方試劑選擇的合理性進行評估。8 8 .臨床試驗總結報告撰寫根據體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結

21、論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。(1)(1)臨床試驗總體設計及方案描述臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。病例納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。(2)(2)具體的臨床試驗情況申報試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期等信息。對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。質量控制，試驗人員培訓、質控品檢測情況，對檢測精密度、質控品測量值的抽查結果評估。具體試驗過

22、程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。（3 3）統(tǒng)計學分析數據預處理、 差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結果的一致性分析分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或 kappakappa 檢驗（力.75.75）以驗證兩種試劑定性結果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。（4 4）討論和結論對總體結果進行總結

23、性描述并簡要分析試驗結果， 對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。（八）風險分析研究資料申請人應考慮產品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合 YY/T0316-2008YY/T0316-2008醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用的要求。（九）產品技術要求產品技術要求應符合體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第 5 5 號）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 9 9 號）的相關

24、規(guī)定。如已有相應的國家/ /行業(yè)標準發(fā)布，則產品技術要求不得低于其相關要求。心梗三項膠體金檢測試劑盒應包括以下主要性能指標：物理性狀（外觀、膜條寬度、液體移行速度）、檢出限、分析特異性、重復性、批間差、HOOKHOOK 效應、穩(wěn)定性等。下面就產品技術要求中涉及的相關內容進行簡要敘述。1 1、產品型號/規(guī)格及其劃分說明（1 1）試劑規(guī)格及型號應明確產品包裝規(guī)格及型號（如條、卡、筆等）。（2 2）試劑盒組成成份明確試劑盒中每個組分及其主要組成成分。2 2、性能指標（1 1）物理性狀外觀：目測檢查，符合生產申請人規(guī)定的正常外觀要求（至少外包裝完整無破損；標簽清晰可辨）。膜條寬度使用游標卡尺測量試紙條

25、寬度，應不低于 2.5mm2.5mm。液體移行速度按說明書進行操作，液體移行速度應不低于 1010mm/minmm/min。（2 2）檢出限分別檢測含被測物相應檢出限濃度（見表 1 1）的樣本各 3 3 次，其結果應均為陽性，且顯色一致。分別檢測含被測物相應陰性檢測濃度（見表 1 1）的樣本各 3 3 次,其結果應均為陰性，且顯色一致。表 1 1 檢出限檢測濃度點被測物名稱檢出限陰性檢測濃度cTnlcTnl1.0ng/ml1.0ng/ml0.1ng/ml0.1ng/mlMyoMyo80.0ng/ml80.0ng/ml20.0ng/ml20.0ng/mlCK-MBCK-MB5.0ng/ml5.0

26、ng/ml2.0ng/ml2.0ng/ml注：表 1 1 中所示的檢出限濃度為允許上限值，陰性檢測濃度為允許下限值。各申請人可依據其產品自身特點及臨床實際需求在此范圍內自定義其相應檢測濃度。(3)(3)分析特異性檢測含有宣稱不產生交叉反應的最高濃度/水平的干擾物質(詳見表 2)2)陰性樣本 3 3 次，結果應不出現(xiàn)陽性。表 2 2 被測物常見的交叉反應源被測物名稱交叉反應源濃度要求cTnIcTnI心肌肌鈣蛋白 T T1000ng/ml1000ng/ml心肌肌鈣蛋白 C C1000ng/ml1000ng/ml骨骼肌型肌鈣蛋白 I I1000ng/ml1000ng/mlMyoMyo血紅蛋白10mg

27、/ml10mg/mlCK-MBCK-MB肌酸激酶同工酶 CK-MMCK-MM1000ng/ml1000ng/ml肌酸激酶同工酶 CK-BBCK-BB100ng/ml100ng/ml(4)(4)重復性抽取同一批次的試紙條 1010 人份，檢測檢出限濃度樣本，其結果應均為陽性，且顯色一致。(5)(5)批間差抽取三個批次的試紙條各 1010 人份，檢測檢出限濃度樣本，其結果應均為陽性，且顯色一致。(6)(6)HOOKHOOK 效應分別檢測 100100ng/mlcTnlng/mlcTnl、40004000ng/mlMyong/mlMyo、300ng/mlCK-MB300ng/mlCK-MB 樣本 3

28、 3 次，結果應均不出現(xiàn)陰性。(7)(7)穩(wěn)定性可采用如下方法之一進行驗證:試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，超過有效期一定時期內進行檢測，產品的性能應至少符合檢出限、分析特異性、重復性、HOOKHOOK 效應的要求。試劑（盒）37c37c 放置 2020 天后進行檢測，產品的性能應至少符合檢出限、分析特異性、重復性、HOOKHOOK 效應的要求。（8 8）其他上述性能為產品的主要技術指標，適用時，申請人可根據產品特點增加其他技術要求。3 3、附錄如注冊單元中包含質控品或檢驗方法中涉及申請人自配的質控品， 應在附錄中明確其原料的來源（包括生物學來源）、基質、配制方法及賦值過程。（十）

29、產品注冊檢驗報告根據體外診斷試劑注冊管理辦法要求，首次申請注冊的第二類產品應該在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認可的、具有相應承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行樣品的注冊檢測。對于已有國家標準品的檢測項目，在注冊檢測時應采用相應的國家標準品進行。注冊申報資料中應包括相應的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。（十一）產品說明書說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、檢驗結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據。因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產品說明書的格式應符合 體外診斷試劑說明書編寫指導原則 的要求。 結合 體外

30、診斷試劑說明書編寫指導原則的要求，下面對總蛋白測定試劑（盒）說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。產品說明書內容原則上應全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。1 1 .【產品名稱】(1)(1)試劑(盒)名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：心肌肌鈣蛋白 I/I/肌紅蛋白肌/酸激酶同工酶三合一檢測試劑盒/試紙(膠體金免疫層析法)。(2)(2)英文名稱應當正確、完整、直譯，不允許只寫縮寫。2 2 .【包裝規(guī)格】應與產品技術要求中所列的包裝規(guī)格及型號一

31、致。3 3 .【預期用途】應包括以下幾部分內容：(1)(1)試劑盒用于體外定性檢測人血清、血漿、全血樣本的被測物(心肌肌鈣蛋白 I/I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶)水平。(2)(2)簡單介紹被測物特征，如分子結構、產生和代謝主要途徑，以及心梗易患人群、患病后的臨床表現(xiàn)等臨床背景相關信息。(3)(3)被測物的產生、持續(xù)水平，以及與其他檢測指標之間的關聯(lián)性。4 4 .【主要組成成分】(1)(1)應說明試劑盒包含組分名稱、數量、比例或濃度等信息。(2)(2)試劑盒中不包含但對該項檢測必須的組分，申請人應明確其相關信息。(3)(3)試劑盒中各組份不同批號間如果可以互換，應明確說明并提交相關驗證材料。5

32、5 .【儲存條件及有效期】(1)(1)對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等信息做詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。(2)(2)開封后未使用產品允許暴露于空氣中的溫濕度及期限等條件予以明確(3)(3)不同組份保存條件及有效期不同時，應分別說明，產品總有效期以其中最短的為準。注：保存條件不應有模糊表述，穩(wěn)定期限應以月或日為單位。6 6 .【樣本要求】重點明確以下內容：(1)(1)樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。(2)(2)樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿/全血樣本,應注明對抗凝劑的要求。(3)(3)樣本處理及保存：樣本處理方法、保存

33、條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數。對儲存樣本的添加劑要求等。7 7 .【檢驗方法】(1)(1)詳細說明試驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。(2)(2)應明確試驗環(huán)境溫濕度、測試時間(如觀察時間、失效時間等)，以及樣本的復溫要求等試驗過程中的注意事項。不同型號產品，加樣方法如有差異，建議分別以圖示方式描述清楚。8 8 .【檢驗結果的解釋】詳細描述對檢測結果的判定(無效、陰性、陽性等)，建議結合不同情況加以圖示說明。本產品檢測結果僅供臨床參考，不應作為臨床診治的唯一依據，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查、治療反應等信息綜合考慮。9

34、9 .【檢驗方法局限性】綜合產品的預期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關說明，舉例如下。(1)(1)本產品檢測原理為基于抗原抗體反應的膠體金免疫層析法，可能會受到一些特殊樣本(如含有高濃度嗜異性抗體或類風濕性因子)的影響而導致假陽性結果。(2)(2)高濃度樣本可能會出現(xiàn) HOOHOOK K 效應而導致假陰性， 應將其稀釋后再檢測。應注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。(3)(3)建議對申報試劑臨床研究中的病例人群特征進行說明，并對適用人群的性別、年齡、地域等特征進行明示。1010 .【產品性能指標】產品性能指標應符合產品技術要求。應包括：物理性狀(外觀、膜

35、條寬度、液體移行速度)、檢出限、分析特異性、重復性、批間差、HookHook 效應。注：應采用國際標準濃度單位表示被測物濃度，如涉及不同單位，如 U/mlU/ml、ng/mlng/ml 等，應注明不同單位間的換算關系。1111 .【陽性判斷值】作為定性產品，應明確其臨界值(即 Cut-OffCut-Off 值)。應注明適用樣本類型的陽性判斷值，簡單介紹設定該陽性判斷值所選健康人群的相關信息。1212 .【注意事項】應至少包括以下內容：(1)(1)由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的測試結果，因此，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成

36、錯誤的醫(yī)學解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。(2)(2)樣本：采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。1313 .【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。1414 .【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。1515 .【基本信息】(1)(1)注冊人與生產企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息:注冊人/生產企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務單位名稱聯(lián)系方式生產地址生產許可證編號(2)(2)委托生產的按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務單位名稱聯(lián)系方式受托企業(yè)的

37、名稱住所生產地址生產許可證編號1616 .【醫(yī)療器械注冊證編號/ /產品技術要求編號】注明該產品的注冊證書編號/產品技術要求編號。1717 .【說明書核準日期及修改日期】注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。(十二)標簽樣稿1 1 .外包裝標簽(1)(1)申請人名稱、住所、生產地址、聯(lián)系方式及生產許可證編號、醫(yī)療器械注冊證/技術要求編號;(2)(2)試劑(盒)名稱；(3)(3)批號， 如試劑(盒)包含不同批號的組件， 外包裝的批號應能保證每個組件的批號可從生產企業(yè)的生產記錄中溯源；(4)(4)生產日期和失效期/使用期限；(5)(5)規(guī)格型號，應

38、明確條卡筆等不同載體形式；(6)(6)體外診斷用途；(7)(7)儲存條件， 應提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑(盒)的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件；(8)(8)注意事項，應明示試劑預期為一次性使用；(9)(9)“其他內容詳見說明書”。2 2.初始包裝標簽如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標簽的要求也適用。(1)(1)生產企業(yè)名稱或等同的商標或標志。(2)(2)產品通用名稱或其縮寫。(3)(3)批號。(4)(4)生產日期。(5)(5)規(guī)格型號。(6)(6)體外診斷用途。(7)(7)儲存條件(參見外包裝標簽要求)。(8)(8)失效期或使用期限。(9)(9)注意事項。應明示試劑預期為一次性使用。(十三)出廠檢

39、驗原則每批試劑(盒)出廠檢驗至少進行以下幾項內容： 物理性狀、 重復性、 檢出限。三、審查關注點(一)技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業(yè)標準的要求；技術要求的格式是否符合醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 9 9 號）的相關規(guī)定；（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合體外診斷試劑說明書編寫指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 1717 號）的要求，相關內容是否符合醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第 6 6 號）中對說明書的要求。（三）分析性能評估指標及結果是否滿足產品技術要

40、求的規(guī)定；是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。（四） 陽性判斷值確定使用的方法是否合理，數據統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。（五） 試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理， 穩(wěn)定性結論是否和說明書聲稱一致。（六） 臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合體外診斷試劑臨床研究技術指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 1616 號）對相關內容的規(guī)定。（七）產品風險分析資料的撰寫是否符合 YY/T0316-2008/ISOYY/T0316-2

41、008/ISO14971:200714971:2007醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用的要求。四、名詞解釋1 1 .臨界值（cut-offvaluecut-offvalue）也稱 COCO 值，即重復測定處于這一水平的被分析物時，得到 50%50%陽性和 50%50%陰性的結果。小幅增加被分析物濃度/ /水平，對樣本進行多次檢測，預期將得到相對較大比例的陽性結果和較小比例的陰性結果。同樣，小幅減少被分析物濃度/水平，預期會得到相對較大比例的陰性結果和較小比例的陽性結果。臨界值的確定有許多種方法。如以陰性對照均值加上兩倍或三倍標準偏差作為臨界值、以百分位數法單側95%95%或 99%99%來確定

42、臨界值、使用 ROCROC（receiveroperatingcharacteristicreceiveroperatingcharacteristic）曲線設定臨界值等。臨界值的驗證可以通過制備在臨界值上下 20%20%左右濃度的樣本進行。一般來說，臨界值上下 20%20%左右為 95%95%區(qū)間?？梢赃M行重復檢測，看檢測結果是否滿足 95%95%的陰性（C5C5 濃度點）和 95%95%的陽性（C95C95 濃度點），從而判斷臨界值的確定是否合適。2 2 .分析特異性（analyticalSpecificityanalyticalSpecificity）測量程序只測量被測量物的能力。 分析

43、特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學相關濃度值水平的分析干擾程度。（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物）五、參考文獻：（一）體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5 5 號）（二）體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 1616 號）（三）體外診斷試劑說明書編寫指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 1717 號）（四）關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 201420

44、14 年第 4444 號）（五）定性體外診斷試劑技術審評規(guī)范 （北京市食品藥品監(jiān)督管理局）心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白肌酸激幅同工幅檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）技術審評規(guī)范編寫說明一、編寫的目的和背景20142014 年新的體外診斷試劑注冊管理辦法、體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則、體外診斷試劑說明書編寫指導原則均已發(fā)布并代替 20072007 版法規(guī)， 制定本指導原則旨在適應新的法規(guī)要求并指導和規(guī)范心肌肌鈣蛋白 I/I/肌紅蛋白/ /肌酸激酶同工酶檢測試劑盒產品的技術審評工作，幫助審查人員理解和掌握該類產品原理、組成、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作

45、出系統(tǒng)評價。由于心梗三項檢測試劑盒產品仍在不斷發(fā)展， 審查人員仍需從風險分析的角度認真確認申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關法規(guī)、標準及最新進展，關注審評產品實際組成、原理、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。二、編制依據（一）醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（中華人民共和國國務院令第 650650 號）（二）體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5 5 號）（三）體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 1616 號）（四）體外診斷試劑說明書編寫

46、指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 20142014 年第 1717 號）三、規(guī)范中部分內容的說明（一） 本規(guī)范適用于利用膠體金免疫層析法對人血樣本的心梗三項指標 （包括心肌肌鈣蛋白 I I、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶）進行體外定性分析的試劑盒，包括此三項指標的獨立檢測或任意組合產品。不適用于定量或半定量產品。（二）產品的具體性能指標主要參考了肌紅蛋白檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）、肌酸激酶同工酶檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）行業(yè)標準及市局已發(fā)布的定性體外診斷試劑盒技術審評規(guī)范。（三）產品的臨床意義、主要性能及臨床試驗要求征求了相關醫(yī)療單位臨床專家的意見，并征求了部分?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理局、審評機構以及生產企業(yè)的意見。四、規(guī)范編寫人員本規(guī)范的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術審評人員、行政審批人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。隨著心梗三項檢測試劑盒產品的發(fā)展，以及國內外相關標準的更新，包括人們認知水平及的提高，如果在規(guī)范執(zhí)行過程中有任何問題，請及時向我局反饋。