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第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析 1 基本要求 一 掌握苯乙胺類擬腎上腺類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別 檢查和含量測定的原理與特點 二 熟悉主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 危害 檢查方法與含量限度三 了解影響苯乙胺類擬腎上腺素藥物穩(wěn)定性的主要因素 體內(nèi)樣品與臨床監(jiān)測方法 2 第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 一 基本結(jié)構(gòu)與典型藥物 R1 CH CH NH R2 HXOHR3 擬腎上腺素類 3 4 5 6 7 鹽酸克侖特羅 無酚羥基 8 鹽酸麻黃堿 9 弱堿性 酚羥基特性 芳伯氨基特性 紫外吸收 光學(xué)活性 化學(xué)性質(zhì) 烴氨基側(cè)鏈為仲胺氮 顯弱堿性鄰苯二酚 酚羥基 FeCl3反應(yīng) 易氧化手性碳原子 具有旋光性鹽酸克侖特羅苯環(huán) 二 主要理化性質(zhì) 10 一 與鐵鹽的反應(yīng) Ar OH FeCl3 絡(luò)合顯色多為綠色 紫色 紫紅色 堿液 詳見P224 第二節(jié)鑒別試驗 11 二 與甲醛 硫酸反應(yīng)在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色 12 具有Ar OH 易被氧化劑I2 H2O2 K3Fe CN 6氧化而顯色 三 還原性反應(yīng) 酸性下 重酒石酸去甲腎上腺素 13 pH3 56酒石酸氫鉀飽和溶液 腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素 I25 Na2S2O3 深紅棕 紫色 無色 微紅 淡紫 互相區(qū)分 14 四 雙縮脲反應(yīng)是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng) 可用于鹽酸麻黃堿 鹽酸去氧腎上腺素鑒別 鹽酸麻黃堿 藍(lán)紫色 乙醚 CuSO4 NaOH 醚層 紫紅色 鹽酸去氧腎上腺素 紫色 無色 15 五 吸收光譜特征 例如 鹽酸異丙腎上腺素0 05mg ml max 280nmA 0 50詳見P226 16 一 酮體檢查本類藥物在生產(chǎn)過程中多采用酮體氫化制得 若氫化不完全 易引入酮體雜質(zhì) 第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查 17 腎上腺素酮 18 220260300nm 腎上腺素及腎上腺素酮的紫外吸收曲線 max310nm 310nm處 腎上腺素?zé)o吸收 酮體有吸收 19 采用UV法檢查 利用酮體在310nm有吸收 本類藥物無吸收 例如 腎上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 05鹽酸去氧腎上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 20重酒石酸去甲腎上腺素配2 0mg ml 310nmA 0 05 20 二 有關(guān)物質(zhì)的檢查 鹽酸去氧腎上腺素 硫酸沙丁胺醇 TLC鹽酸苯乙雙胍 PC其他 HPLC 21 第四節(jié)含量測定 非水溶劑的種類 酸性溶劑 有機弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強相對堿度 如冰醋酸堿性溶劑 有機弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強相對酸度 如二甲基甲酰胺兩性溶劑 具有酸 堿性能 如methanol惰性溶劑 沒有酸 堿性的溶劑 丙酮 氯仿 弱堿性 22 一 基本原理 當(dāng)HA酸性較強時 反應(yīng)不能定量完成 必須除去或降低HA的酸性 使反應(yīng)順利地完成 BH A HClO4 BH ClO4 HA 游離堿類鹽 被置換出的弱酸 因此 要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件 23 二 一般方法 供試品 冰醋酸 10ml 30ml 若供試品為氫鹵酸鹽再加5 醋酸汞的冰醋酸液3ml 5ml 結(jié)果 高氯酸滴定液 以空白試驗校正 24 三 問題討論1 適用范圍 pKb 8的有機弱堿及其鹽類的含量測定pKb為8 13的弱堿性雜環(huán)類藥物 可采用本法 采用合適的溶劑 滴定劑和終點指示的方法藥物pKb為8 10時 選冰醋酸作為溶劑為10 12時 選冰醋酸與醋酐的混合溶液 12時 應(yīng)用醋酐作為溶劑 25 比醋酸合質(zhì)子的酸性更強 可增強藥物的堿性 2 CH3CO 2O CH3CO 3O CH3COO 醋酐合乙酰氧離子 在冰醋酸中加入不同量的甲酸 也能使滴定突躍顯著增大 使一些堿性極弱的雜環(huán)類藥物獲得滿意測定結(jié)果 26 2 酸根的影響冰醋酸中的酸性 HClO4 HBr H2SO4 HCl HSO4 HNO3當(dāng)被置換出的酸的酸性較強 則此置換反應(yīng)無法定量完成 鹽酸鹽的酸性較強 因此滴定前預(yù)先加入醋酸汞與氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞 從而消除氫鹵酸對滴定反應(yīng)的不良影響 27 3 滴定劑的穩(wěn)定性溶劑冰醋酸具有揮發(fā)性 膨脹系數(shù)較大 溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度 若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時的溫度不一致 溫差未超過10 時 應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度用公式加以校正 0 0011 冰醋酸的體積膨脹系數(shù) 溫差超過10 時 應(yīng)重新標(biāo)定 28 4 終點指示方法常用電位法和指示劑法 電位法 玻璃電極為指示電極飽和甘汞電極為參比電極指示劑 結(jié)晶紫 crystalviolet CV 堿性酸性紫 藍(lán) 藍(lán)綠 綠 黃綠 黃 29 在滴定不同強度的堿時 終點顏色變化不同 較強的堿應(yīng)以藍(lán)色或天藍(lán)色為終點 較弱的堿應(yīng)以黃綠色或黃色為終點 最好以電位滴定法作對照 以確定終點的顏色 同時應(yīng)作空白試驗以減少滴定終點誤差 N能鍵合多個質(zhì)子 表現(xiàn)為多元堿 30 非水滴定法測定有機堿含量的優(yōu)點1 在水中難以溶解或易發(fā)生水解的有機堿及其鹽類 都可按非水法測定2 由于有機溶劑的電離常數(shù)低 用于少量樣品的滴定也有明顯的終點3 方法簡便 快速 樣品取量少 結(jié)果也較準(zhǔn)確 31 本類藥物的原料藥多采用此法 1 重酒石酸去甲腎上腺素的測定相當(dāng)于 B 的有機酸鹽 可直接滴定2 鹽酸異丙腎上腺素的測定相當(dāng)于 B 的鹽酸鹽 不能直接滴定 需加Hg Ac 2處理后滴定3 硫酸沙丁胺醇的測定相當(dāng)于 B 的H2SO4鹽 可直接滴定至其硫酸氫鹽 加醋酐提高堿性 32 二 溴量法適用 重酒石酸間羥胺 鹽酸去氧腎上腺素 基本原理 具苯酚結(jié)構(gòu) 酚羥基的鄰對位H為活潑H 能與過量的溴定量發(fā)生溴代反應(yīng) 剩余 定 過量 3 結(jié)果用空白試驗進(jìn)行校正 33 三 UV與比色法1 UV 結(jié)構(gòu)中苯環(huán)具有紫外吸收2 比色法 利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar NH2重氮化偶合顯色 如 鹽酸克侖特羅栓利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar OH與Fe2 絡(luò)合顯色 進(jìn)行比色測定 如 鹽酸異丙腎上腺素注射液 鹽酸多巴胺注射液四 HPLC腎上腺素注射液 重酒石酸去甲腎上腺素注射液等 34 動物組織中鹽酸克侖特羅的GC MS測定 2009 瘦肉精事件 2011年 央視3 15特別行動 健美豬 真相 曝光雙匯子公司收購含 瘦肉精 豬肉 第五節(jié)體內(nèi)藥物分析 35 鹽酸克侖特羅平喘藥非獸藥非飼料添加劑 使用劑量是人用藥劑量的10倍以上 才能達(dá)到提高瘦肉率的效果 中毒 肌肉顫動 心悸 心律失常 心動過速 36 檢測方法 GC MS HPLC HPLC MS MS 色譜高效快速分離 質(zhì)譜高靈敏度定性法定方法 專屬性好 選擇性強缺點 樣品處理時間長 繁瑣 用于動物源性食品肌肉和內(nèi)臟的檢測 37 練習(xí)與思考 簡答題 1 簡述非水溶液滴定法的滴定原理和應(yīng)注意的實驗條件 2 簡述苯乙胺類擬腎上腺素藥物的基本理化性質(zhì)和鑒別法 3 瘦肉精 鹽酸克倫特羅 的危害與檢測 38