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1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-----傾情為你奉上 阿司匹林（乙酰水楊酸）的合成綜述 1. 阿司匹林的簡介 本文對阿司匹林 (Aspirin)的發(fā)現(xiàn)歷史與合成方法及現(xiàn)當代的一些分析檢測手段作了對比分析，討論了他們的優(yōu)缺點，并著重探討了酸催化條件下的經(jīng)典合成的實施過程與改進方案。 關鍵字： 阿司匹林 合成 表征 含量測定 化學名稱：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子結構式為：C9H8O4 分子相對質(zhì)量：180.16 阿司匹林 (Aspirin)化學名稱叫乙酰水楊酸。也叫乙?；?、醋柳酸。純品為白色針狀或板狀結晶，或為白色結晶性粉末，無臭

2、微帶酸味，密度1．35，熔點135～138℃，在干燥空氣中穩(wěn)定，遇潮會緩慢水解生成水楊酸和乙酸，微溶于水，在醇、乙醚和氯仿中溶解，在氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中溶解并分解。阿司匹林目前主要由水楊酸和醋酸酐經(jīng)?；磻频茫谑澜玑t(yī)療史上是一種老資格的藥品。 阿司匹林誕生以后，用來治療感冒發(fā)熱、風濕關節(jié)疼痛，十分有效 ，因此很快就成為廣泛應用的藥物。以后又陸續(xù)制成了以乙酰水楊酸為主藥的多種復方制劑，更是受到歡迎。隨著時代的發(fā)展、科技的進步，現(xiàn)在具有解熱止痛作用的新藥不斷出現(xiàn)，但阿司匹林在平民百姓的心目中光彩依舊，近百年來它依然是一種安全有效、價廉物美的大眾化解熱止痛藥。 阿司匹林源出于楊柳的提取物。

3、用來治療感冒發(fā)熱、風濕關節(jié)疼痛，十分有效，植物含有水楊酸類物質(zhì)是在長期的進化和自然選擇過程中形成的，這類化學物質(zhì)對植物而言是天然驅(qū)蟲劑，用來抵御尋食的動物 ，以保存自身物種的存在和繁衍 。 1835年卡爾 ·婁衛(wèi)希 (Karl Lowig)從繡線菊中提取出了純的水楊酸；1838年意大利人拉菲爾 ·皮瑞阿 (Raffaele Piria)在實驗室里將從柳樹皮中提取的水楊苷轉(zhuǎn)化成水楊酸。當時純的水楊酸 已經(jīng)開始作止痛藥使用 ，它的降熱止痛抗炎療效比水楊苷要好得多。然而從天然植物中分 離提取水楊酸耗時耗力成本亦高。此外作為治病藥物水楊酸的副作用很強，對胃刺激性大，會導致胃痛甚至出血，當時認為是水楊

4、酸的酸性所致。1853年法國化學家熱拉爾最早用水楊酸和乙酸酐反應制得乙酰水楊酸，這就是后來大名鼎鼎的阿司匹林。以后又有化學家在乙酰水楊酸的合成和分離提純上有所改進，遺憾的是沒有進行專利登記，也沒有提出它在醫(yī)療上的使用前景。但是熱拉爾發(fā)明的方法卻一直沿用到了今天。 2.. 阿司匹林的合成方法 2.1酸催化合成 2.1.1實驗原理： 目前主要用水楊酸和乙酸酐或乙酰氯在硫酸催化下經(jīng)酰化制備 阿司匹林，硫酸催化法雖然是經(jīng)典方法，工藝成熟，但是產(chǎn)品收率不高 ，一般在 65％～67％，副反應多，產(chǎn)品品質(zhì)不好，設備腐蝕嚴重 ，同時產(chǎn)生大量廢液污染環(huán)境 ，合成方法如下： 在生成乙酰水楊酸的同

5、時，水楊酸分子之間也可以發(fā)生縮合反應，生成少量的聚合物。乙酰水楊酸能與碳酸鈉反應生成水溶性鹽，而副產(chǎn)物聚合物不溶于碳酸鈉溶液，利用這種性質(zhì)上的差異，可把聚合物從乙酰水楊酸中除去。 粗產(chǎn)品中還有雜質(zhì)水楊酸，這是由于乙酰化反應不完全或由于在分離步驟中發(fā)生水解造成的。它可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結晶過程中被除去。與大多數(shù)酚類化合物一樣，水楊酸可與三氯化鐵形成深色絡合物，而乙酰水楊酸因酚羥基已被?；慌c三氯化鐵顯色，因此，產(chǎn)品中殘余的水楊酸很容易被檢驗出來。 2.2 以酸活化膨潤土催化田 膨潤土(bentonite)是以蒙脫石為主要礦物成分的非金屬礦產(chǎn)資源 ，其結構是由兩個硅氧四面體夾一層

6、鋁氧八面體組成的 2：1型晶體結構。由于蒙脫石晶胞帶有負 電荷 ，具有吸 附陽離子的能力，所以在蒙脫石晶胞形成的層狀結構問存在 Ca2+、Mg2+ 等陽離子。另外認為，Ca2+、Mg2+等陽離子與蒙脫石晶胞問僅存在靜電作用,很不牢固，易被其它陽離子所交換。因此，膨潤土具備二維通道和大孔分子篩的性質(zhì),常被用作催化劑載體或用有關試劑處理成固體催化劑使用。 羅山金鼎化工有限公司的王貴全和信陽師范學院化學化工學院的陳志勇選取信陽上天梯礦鈣基膨潤土為基質(zhì) ，通過鹽酸酸化制得了酸化膨潤土; 并以此為催化劑催化合成了阿司匹林。具體過程如下 ： 2.2.1膨潤土酸化 取一定量膨潤土原礦粉碎后置于崩解槽

7、，加水配制成濃度為 10％的懸濁液，粗濾除去泥沙等雜質(zhì)；靜置 5～6h后分出沉降部分，經(jīng) 100～l10℃干燥，得鈣基膨潤土；將其轉(zhuǎn)入酸化槽，用一定濃度的鹽酸浸泡15h以上 ，過 濾除去酸液 ，脫 水 、烘干 ，即完成膨潤土酸化；取樣進行 TG分析。 2.2.2阿司匹林的合成 在 250mL錐形瓶 中加入 10g水楊酸 、25mL乙酸酐和一定量酸化膨潤土 ；加熱并控溫在 85～90℃時 ，攪拌反應一定時間；熱過濾分出酸化膨潤土，濾液冷至室溫后置冰水浴中析出產(chǎn)物晶體；加入 50mL水 ，繼續(xù)冷卻至產(chǎn)物結晶完全 ，經(jīng)減壓過濾即得阿司匹林粗品。將粗產(chǎn)物置于 500mL燒杯中 ，加入 125mL

8、飽和NaCO3，溶液 ，攪拌至無 CO2：氣泡產(chǎn)生時，轉(zhuǎn)入由 20~25mL濃 HCI和 50mL H2O配 成的酸液 中；以冰水浴冷卻析出產(chǎn)物晶體；以 10~15mL乙酸乙酯重結晶后 ，經(jīng)減壓過濾即得產(chǎn)物阿司匹林。稱重，計算收率。 2.3硫酸氫鈉催化 采用固體酸催化合成也是合成阿司匹林的一條出路 ，漳州師范學院的翁文、林德娟、尤秀麗和顏少明用硫酸氫鈉催化合成乙酸β--萘酯 ，效果理想。 2.3.1 原理 反應瓶中加入水楊酸 、乙酸酐和一定量 的硫酸氫鈉 ，水浴加熱攪拌一定時間后 濾出催化劑 。濾液中加入冰水 ，有固體析 出，抽濾得粗產(chǎn)品。加入飽和碳酸氫鈉溶液 ，攪拌 濾出不溶雜質(zhì) (

9、可能是某些聚合物)。濾液緩慢倒入盛有濃鹽 酸的燒杯 中 ，并不時攪拌 ，有產(chǎn)品析 出，燒杯置于冰水浴中冷卻 20min，以使結晶完全。抽濾、干燥得阿司匹林產(chǎn)品。 2．4維生素 C催化 維生素 C(Vitamin C，ascorbic acid，抗壞血酸)是一內(nèi)酯 ，對化學試劑具有廣泛的反應性能 ，湛江海洋大學應化系的陳洪 、黃思慶和吉安市吉州區(qū)項目辦的龍翔利用維生素 C催化水楊酸與乙酸酐合成阿司匹林 ，維生素 C催化合成阿司匹林，該工藝鮮見報道。 2．5對甲苯磺酸催化 對甲苯磺酸是一種固體有機酸，延安大學化學化工學院和化學反應工程省級重點實驗室的李繼忠采用對甲苯磺酸作催化劑 ，對阿

10、司匹林的合成進行研究 ，實驗結果表明對甲苯磺酸具 有催化活性高 ，選擇性好 ，操作方便 ，污染少等顯著優(yōu)點。 2．6微波輻射法 微波輻射是近來人們開發(fā)的新的有機合成方法之一，已引起化學工作者的廣泛興趣。西南農(nóng)業(yè)大學榮 昌校 區(qū)基礎部的楊新斌、鐘國清和曾仁權以硫酸氫鈉為催化劑微波輻射合成阿司匹林 ，獲得了較好的產(chǎn)率。 3. 阿司匹林的鑒定與表征 3.1產(chǎn)品及原料的物理常數(shù) 3.2 產(chǎn)物分離與鑒定 阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)和水楊酸(SA)是常見的兩種混合組分，經(jīng)常共存于藥物或生物材料中。由于乙酰水楊酸和水楊酸的化學性質(zhì)和藥理性質(zhì)上的差異，因此在生物樣品和藥物制劑中對兩者

11、的分離具有重要意義。乙酰水楊酸和水楊酸的紫外吸收光譜重疊，常規(guī)的紫外光譜法無法對其進行同時測定。目前報道的測定共存雙組分的方法主要有高效液相色譜法，二階導數(shù)分光光度法和水楊酸的絡合比色法和熒光法。阿司匹林易水解故制樣的條件和測定的速度會影響測定結果。文獻中的熒光法是先測出共存物質(zhì)中的水楊酸，再將阿司匹林水解為水楊酸，測出體系中水楊酸的總量，兩次測定的差值即為體系中阿司匹林的含量，方法較繁瑣。本文提出了一種使用同步掃描熒光光譜法單次掃描同時測定乙酰水楊酸和水楊酸雙組分的方法。該方法簡單，迅速，可減少制樣和測定過程中阿司匹林的水解，因而準確度高，可用于藥物制劑中阿司匹林和水楊酸的同時測定。具有實際

12、應用意義。 4.?? 含量分析方法 4．1紫外分光光度法測定 中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理藥學研究室的劉建行，徐風華在《紫外分光光度法同時測定雙組分體系中阿司匹林和水楊酸含量》一文中詳細介紹了建立紫外分光光度法(UV法)同時測定雙組分體系中阿司匹林和水楊酸含量的方法。方法是掃描雙組分樣品的吸收峰，根據(jù)吸 收度的加和性原理，以阿司匹林的濃度和水楊酸的濃度為未知項組成二元一次方程組，通過求解方程組得到各自的真實濃度。結果測得的阿司匹林平均回收率為(100．32±0．84)％，水楊酸平均回收率為(99、95±0．81)％。結論 UV法方便快捷，準確可靠，適用于阿司匹林和水楊酸組成的雙組分體系

13、的含量測定 。 4．2毛細管電泳法測定 濰坊學院的劉海興，孫效正在《毛細管電泳法測定阿司匹林中乙酰水楊酸的含量》中建立了毛細管電泳測定阿司匹林中乙酰水楊酸含量的新方法。確定的優(yōu)化緩沖溶液是30 mmol／L硼砂溶液，pH為9．02。電泳電壓為20 kV，紫外檢測波長為214 nm。在此條件下水楊酸和乙酰水楊酸分離度較好，并測得了阿司匹林中乙酰水楊酸的含量。 4．3 高效液相色譜法測定 天水市藥品檢驗所的趙愛萍，魏曉慧在《HPLC法測定小劑量阿司匹林腸溶片含量》中討論了摘 要目的：建立HPLC法測定阿司匹林腸溶片中阿司匹林的含量。方法：采用PHLC法，以 1％冰醋酸溶液．甲醇(1：1)為

14、流動相，色譜柱為 XSB·Cl8(150 mm×4．6 mm，5 Ixm)，檢測波長為 280 nm。結果：線性范圍為O．21一O．72 mg·ITll (r= 0．999 7)，回收率為102．06％(n=9)，24 h內(nèi)RSD小于2％。結論：該法簡便、準確、靈敏 ，可用于小劑量阿司匹林腸溶片的含量測定。 4．4 中國藥典（2005版）測定法 2005年版中國藥典 (簡稱ChP2005版)阿司匹林片劑的含量測定采用的是兩步加堿剩余堿量法 。此法操作簡便 ，準確度較高 ，廣泛應用。并且在許多版本的藥物分析教科書中作為經(jīng)典的容量分析方法被介紹。 5 未來展望 科研人員利用阿斯匹林研究出

15、的具有解熱鎮(zhèn)痛抗血栓作用而副作用很小的新藥對于患者來說無疑是一個福音。我們應該深入了解阿司匹林這樣的老藥物的新作用。例如:有資料表明阿司匹林還可能預防嚴重的偏頭痛發(fā)作控制嚴重的妊娠期高血壓治療結腸癌甚至可以在口香糖中加入阿司匹林試圖用以治療牙周病。我們相信在不久的將來通過廣大科研工作者的不斷探索，阿司匹林這棵老樹定會開出艷麗的新花。 ? 參考文獻 [1]??? 張倫.阿司匹林國內(nèi)外的應用、生產(chǎn)和市場【J】.中國藥房，1997,8(2):55-56. [2]??? 吳越.取代硫酸、氫氟酸等液體酸催化劑的途徑【J】.化學進展，1998,10(2):158-171. [3]??? 翁文，鐘

16、藝聰，林敏，等.硫酸氫鈉催化合成乙酸β-萘酸【J】.應用化學，2002,19(5):509-510. [4]??? 周寧懷，王德琳.微型有機化學實驗[ M].北京:科學出版社，1999. [5]??? Ruiz MA，F(xiàn)ernandez ML，Ortega BP，et a1．Flow—through UV spee-trophotometric sensor for determination of Salicylic acid in pharm aceutical preparations[J]．Int J Pham，2001，216(1—2)：95—104.

17、 3.阿司匹林有一些明顯的副作用: 3. 1 過敏反應 特異體質(zhì)者服用此藥后可引起皮疹、血管神經(jīng)性水腫及哮喘等過敏反應，其發(fā)生率約為20%，多見于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。哮喘大多嚴重而持久，可伴有蕁麻疹或喉頭水腫，用皮質(zhì)激素有效。 3. 2 胃黏膜損傷 阿司匹林可引起胃黏膜糜爛、出血及潰瘍等。多數(shù)患者服中等劑量阿司匹林數(shù)天，即見大便隱血試驗陽性;長期服用本藥者潰瘍病發(fā)率高。除藥物的酸性直接致胃黏膜損傷外，注射用藥亦可發(fā)生。阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細胞，致毛細血管破損而出血。近來發(fā)

18、現(xiàn)前列腺素對于維護胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已證明能阻止前列腺素的合成，使胃黏膜上皮脫落增加并超過更新速度，加重潰瘍的程度，使胃黏液減少。為此，應用阿司匹林時最好飯后服用或與抗酸藥同服，潰瘍病患者應慎用或不用。 3. 3 肝損害 阿司匹林所致的肝損害，在國內(nèi)報道較少，有資料表明:當血清阿司匹林濃度下降后，轉(zhuǎn)氨酶也恢復正常。藥物引起肝損害可能與肝細胞中毒或過敏反應有關。 3. 4 出血、溶血、造血功能障礙 有消化道出血或潰瘍病者，在臨床上有出血傾向或者近期有腦出血病史者不宜服用本藥。孕婦服用阿司匹林，在早產(chǎn)兒中常出現(xiàn)腦損害如腦出血等，因此，孕婦在分娩前2～3個月應停用本品。阿司匹林可引起造血功能障礙。 3. 5 腎損害 臨床觀察和動物實驗證明，長期使用阿司匹林可發(fā)生間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死、腎功能減退。長期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦聯(lián)，鉀從腎小管細胞外逸，導致缺鉀、尿中尿酸排出過高，較大損害是下段尿中可出現(xiàn)蛋白、細胞、管型等。 3. 6 神經(jīng)精神癥狀 用抗風濕劑量時，在治療開始的3～4天，有時出現(xiàn)所謂水楊酸反應，癥狀為頭痛、眩暈、耳鳴、視聽力減退，用藥量過大時，可出現(xiàn)精神錯亂、驚厥甚至昏迷等。 總之，隨著阿司匹林老藥新用的日益深化，對它的副作用應有足夠的認識，在臨床使用中要提高警惕，不可濫用。 專心---專注---專業(yè)