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腫瘤相關的免疫抑制細胞 尹丙姣華中科技大學同濟醫(yī)學院免疫學系2012 1 4 主要內容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹突狀細胞 iDC 三 腫瘤相關的巨噬細胞 TAM 四 髓樣前體抑制細胞 MDSC 五 調節(jié)性T細胞 Treg 1 癌基因 抑癌基因學說2 細胞周期 細胞凋亡學說3 端粒和端粒酶學說4 腫瘤干細胞學說5 腫瘤相關的免疫學理論 腫瘤發(fā)生相關機制 機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫識別并特異地殺傷突變細胞 使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除 但當機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時 則可形成腫瘤 腫瘤免疫監(jiān)視學說 Burnetin1967 腫瘤發(fā)生的階段 從監(jiān)視 逃逸 1 腫瘤清除階段天然 適應性免疫機制清除部分腫瘤細胞 2 腫瘤平衡階段在多種腫瘤監(jiān)視壓力下 某些腫瘤細胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來 即 適者生存 3 腫瘤逃逸階段逃逸的腫瘤細胞無控制生長 腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質性 逃逸 腫瘤生存環(huán)境中的多種因素 如生長因子 營養(yǎng)供給和免疫壓力等 形成外界選擇壓力 使瘤細胞發(fā)生突變 獲得某種有利其生存的基因而得以存活 腫瘤微環(huán)境有利于TAM MDSC Treg和iDC等免疫抑制性細胞產(chǎn)生 逃逸 以增強機體免疫應答為基礎的免疫治療 亦有可能引起腫瘤逃逸 自然選擇 腫瘤逃逸 AnnualReviews CancerImmunoediting AnnualReviews TumorEscapeMechamism 主要內容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹突狀細胞 iDC 三 腫瘤相關的巨噬細胞 TAM 四 髓樣前體抑制細胞 MDSC 五 調節(jié)性T細胞 Treg 樹突狀細胞的來源和分類 pDC mDC mDC DC的分類及命名 根據(jù)DC來源分類 髓樣DC myeloidDC mDC 漿細胞樣DC plasmacytoidDC pDC 根據(jù)DC成熟狀態(tài)分類 成熟DC和未成熟DC iDC 根據(jù)DC功能狀態(tài)分類 耐受性DC 表達IDO的DC 高表達ILT4的DC 調節(jié)性DC 可誘導高表達IL 10的Tr1細胞 二者均為漿細胞樣iDC 根據(jù)DC分布部位分類 淋巴組織中DC 括濾泡DC 并指狀DC和胸腺DC 非淋巴組織中DC 朗格漢斯細胞和間質DC 循環(huán)DC 外周血DC和隱蔽細胞 Menu F B 樹突狀細胞的分化 發(fā)育和遷移 DendriticCellMaturation MHCII B7 1 B7 2 組織中未成熟DC 強吞噬和吞飲作用 處理抗原能力強 低水平的MHC 缺乏共刺激分子 遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC 不再有吞噬能力 表達共刺激分子 B7 1 B7 2 高表達MHC和黏附分子 抗原遞呈能力強 DC的生物學功能 強的吞飲作用 受體介導的內吞 FcR CR 甘露糖受體 吞噬作用 表面捕獲 FDC FcR和C3bR 抗原提呈 免疫調節(jié) 激活初始T細胞 啟動免疫應答 分泌細胞因子 調節(jié)免疫細胞分化 發(fā)育 分泌趨化性細胞因子 趨化T B細胞 利用未成熟DC誘導免疫耐受 DC DC T細胞活化增殖 影響DC分化成熟的因素 微生物產(chǎn)物 炎性細胞因子是誘導DC成熟的重要因子 2 刺激DC的抗原種類 如自身抗原 腫瘤抗原 TA 等抑制DC的成熟 3 DC所處未環(huán)境中的抑制性免疫細胞和細胞因子等 腫瘤微環(huán)境誘導iDC 免疫抑制 Tumor inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponses PlasmacytoidDC pDC 7000 3000 3000 pDC的發(fā)展史 1958年 最初發(fā)現(xiàn)時被稱為漿細胞樣T細胞 直到1997年由華人科學家劉永均發(fā)現(xiàn)這類細胞經(jīng)IL 3和CD40L活化后獲得DC形態(tài) 1999年被命名為漿細胞樣DC 一旦活化 主要通過快速釋放大量 型干擾素來參與抗病毒感染 故又稱為干擾素產(chǎn)生細胞 IPC 在連接固有免疫和適應性中起重要作用 pDC的表型特征 mouse CD45RAhiB220 CD11clowCD11b MHC IIlow CD8 和TLR7 TLR9 human CD4 CD45RA IL 3R CD123 CD11c TLR7 TLR9 pDC特異性表面標記有BDCA 2 于成熟時消失 BDCA 4可用于pDC的分離 ComparativefeaturesofpDCandmDCs pDC對T細胞免疫功能的誘導與調控作用未成熟pDC誘導特異性CD4 T細胞的失能CD40L刺激成熟的pDC誘導CD8 Treg細胞的產(chǎn)生IL 3或 和CD40L聯(lián)合刺激的pDC能誘導T細胞向Th2分化腫瘤組織及其引流淋巴結中的pDC可抑制T細胞pDC誘導成熟B細胞分化為漿細胞病毒活化的pDC可調節(jié)NK細胞對病毒的殺傷活性pDC可誘導單核細胞向樹突狀細胞分化 pDC的功能 成熟或活化的pDC的免疫激活功能 1 2 3 4 5 未成熟的pDC誘導免疫耐受 1 2 3 4 pDC在腫瘤免疫中的潛在作用 如果TA tumorantigen 被iDC攝入 誘導免疫耐受如果TA被pDC攝入 通過TLR9內吞抗原 MyD88信號轉導途徑 產(chǎn)生IL 12 I型IFN mDC成熟 啟動抗腫瘤免疫盡管腫瘤局部的pDC具有免疫抑制作用 但是 結合早期的全身的化療 大量腫瘤細胞凋亡 TLR9 MyD88信號轉導通路 啟動抗腫瘤免疫 pDC在腫瘤免疫中的潛在作用 主要內容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹突狀細胞 iDC 三 腫瘤相關的巨噬細胞 TAM 四 髓樣前體抑制細胞 MDSC 五 調節(jié)性T細胞 Treg 腫瘤相關的巨噬細胞 TumorAssociatedMacrophage TAM 巨噬細胞不是均一的細胞群 其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質性和可塑性 一 M 表達豐富的表面分子 表面受體 模式識別受體 PRR Toll樣受體 甘露糖受體 清道夫受體等LPS LBP復合物受體即CD14免疫球蛋白的Fc受體 FcR FcR FcR 補體受體 CR1 CR3 多種細胞因子 激素 神經(jīng)肽的受體等表面抗原 MHC分子 黏附分子 LFA 1 ICAM 1 共刺激分子 B7 CD40 等特征標志分子F4 80和巨噬細胞集落刺激因子受體是小鼠M 的表面標識 二 M 亞群 根據(jù)M 活化方式 表面分子 分泌細胞因子及生物學功能不同將其分為兩大類 1 經(jīng)典活化的M classicalactivatedmacrophages orM1 M1由IFN TNF 或PAMPs 如LPS dsRNA 以及一些內源性的危險信號 如HSP 所誘導 2 可選擇活化的M alternativelyactivatedmacrophages AAMsorM2 其中M2又可細分為三群M2a 由IL 4 IL 13誘導 M2b 由免疫復合物和TLR配體誘導 M2c 由IL 10 糖皮質激素誘導 巨噬細胞極化的一般概念 一般認為極化M 是單核細胞活化后一系列功能狀態(tài)兩個極端 M 分化受各種微環(huán)境信號的誘導與調節(jié) 極化的M 能夠進一步影響局部免疫反應 與各種因子協(xié)同作用 調節(jié)病原體微生物感染結局 腫瘤免疫 參與免疫調節(jié)和組織修復過程 三 極化的巨噬細胞的一般概念與特征 反映M1與M2細胞表型和功能的指標及意義 表面分子 M2型高表達DECIN 1 CD206 SR A 低表達CD16 32M1型高表達CD16 32 低表達DECIN 1 CD206 SR A酶活性 M2型Arg 1酶活性高 iNOS活性低 反映其殺瘤能力弱M1型iNOS活性高 Arg 1酶活性低 反映其殺瘤能力強吞噬指數(shù) M2型吞噬指數(shù)低 反映其吞噬功能弱M1型吞噬指數(shù)高 反映其吞噬功能強 M1 M2與免疫平衡 M1主要抵抗胞內病原體 控制急性感染 然而 M1的過渡極化會引起多種病理損傷 M2多與感染性疾病的慢性進展有關 巨噬細胞的極化與Q熱病原體 伯納特立克次體 M1 M2與免疫平衡 Whipple sdisease 惠普爾病 isassociatedwithanM2macrophageprofile 有研究表明 體內M1型巨噬細胞可以相當迅速地轉變?yōu)镸2型巨噬細胞 一群血液中巡邏的單核細胞 在李斯特菌感染的第1 2小時內 外滲入炎癥組織并分化成巨噬細胞 釋放促炎介質 TNF IL 1 但到感染的后期 8小時 這些巨噬細胞終止了相應的功能 開始表達M2表型標志 如Arg 1等 四 炎癥過程中M 的可塑性 五 腫瘤進程中巨噬細胞的可塑性 腫瘤組織中細胞因子參與M 極化 TAM就是腫瘤組織中的M2 腫瘤微環(huán)境誘導M1細胞向M2細胞極化 分化 廣義的腫瘤相關巨噬細胞 TAM 分類 Classicallyactivated M1macrophageswithananti tumourfunctionImmunosuppressivemacrophages M2AngiogenicMacrophages Tie2 expressingMo M InvasiveMacrophages WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites 主要內容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹突狀細胞 iDC 三 腫瘤相關的巨噬細胞 TAM 四 髓樣前體抑制細胞 MDSC 五 調節(jié)性T細胞 Treg OriginofMyeloid derivedsuppressorcells MDSC 感染 外傷 腫瘤 一 MDSC的表型特征及亞群 MDSC是一群異質性的細胞群體 它包括髓系細胞前體 未成熟的粒細胞 單核細胞和樹突狀細胞 由于其具有免疫抑制功能 所以 也曾被稱為未成熟的免疫抑制細胞 小鼠的MDSC表型為Gr 1 CD11b 根據(jù)其與Gr 1分子中不同表位 Ly6G Ly6C 的抗體結合特異性不同分兩亞群單核細胞樣的MDSC亞群 CD11b Ly6G Ly6Chi粒細胞樣的MDSC亞群 CD11b Ly6G Ly6Clow人的MDSC表型為Lin HLA DR CD33 CD11b 或者CD11b CD14 CD33 MDSC形態(tài)和細胞亞群 粒細胞樣的MDSC 單核細胞樣MDSC MDSCExpantion MDSCActivition SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansion SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation MDSC的免疫抑制功能 MDSC既能抑制適應性免疫又能抑制固有免疫 抑制CD4 T細胞和CD8 T細胞增殖和歸巢 促進M 就向促進腫瘤生長的M2轉化 阻斷NK細胞分泌IFN 而抑制其胞毒活性 MDSCssuppressacquiredandinnateanti tumorimmunity 1 產(chǎn)生iNOS和Argnase消耗精氨酸 導致TCRCD3 合成受阻 精氨酸的短缺導致增殖的T細胞G0 G1期阻滯 通過NO直接抑制T細胞功能 2 產(chǎn)生ROS和ONOO Peroxynitrite 過氧化亞硝酸鹽 ONOO 導致TCR CD8硝基化 抑制CD8 T細胞增殖ROS也可直接抑制T細胞增殖 MDSC免疫抑制機制 1 SuppressivemechanismsmediatedbydifferentsubsetsofMDSCs ROS Peroxynitrite NOlow NO ROSlow 單核細胞樣的MDSC亞群 粒細胞樣的MDSC亞群 ThemechanismsofMDSC mediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans ROS Peroxynitrite Arginase NOlow NoResponse ThemechanismsofMDSC mediatedimmunessuppressionatthesiteofatumour MDSC免疫抑制機制 2 3 誘導Treg產(chǎn)生 4 促進M1細胞向M2細胞轉化 5 可分化為TAM和血管內皮細胞 6 隔絕胱氨酸 阻止T細胞獲得半胱氨酸 7 影響T細胞歸巢到淋巴結或腫瘤組織 MDSCpreventTcellactivationbysequesteringcystineandlimitingtheavailabilityofcysteine 胱氨酸 MDSCsuppressantitumorimmunitythroughavarietyofdiversemechanisms 針對MDSC的靶向性治療策略 促進MDSC分化如ATRA VitD3誘導MDSC向DC和M 分化抑制MDSC擴增如阻斷VEGF MMP等炎癥因子 Stat3抑制劑等抑制MDSC的功能Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑清除MDSC如吉西他濱 gemcitabines 似乎能特異性清除MDSC TherapeuticStrategiestoTargetMDSC TherapeuticStrategiestoTargetMDSC 主要內容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹突狀細胞 iDC 三 腫瘤相關的巨噬細胞 TAM 四 髓樣前體抑制細胞 MDSC 五 調節(jié)性T細胞 Treg CD4 CD25 調節(jié)性T細胞 Treg 一 T細胞亞群及Treg概述 二 腫瘤Treg的來源 三 腫瘤Treg抑制作用的機制 四 針對腫瘤Treg的免疫治療策略 一 T細胞亞群及Treg概述 一 調節(jié)性T細胞 Treg 包括CD4 Treg CD8 Treg和CD4 CD8 TregCD4 CD25 FoxP3 Treg1 天然調節(jié)性T細胞 nTreg 2 誘導性T細胞 iTreg Tr1 由IL 10誘導產(chǎn)生 分泌更多IL 10 Th3 口服低劑量抗原誘導產(chǎn)生 分泌更多TGF 二 腫瘤局部Treg的產(chǎn)生機制 COX 2 CD70 Galectin 1 IDO 三 Treg抑制腫瘤免疫的機制 四 針對腫瘤Treg的免疫治療 DepletingBefore2006 ManagingAfter2006 非特異性Treg的清除 CD25mAb IL 2 白喉毒素 foxp3mRNA轉染DC等 特異性Treg的清除 提高效應T細胞抗Treg的抑制作用的能力 阻斷Treg的趨化和聚集 抑制Treg的功能 針對STAT3 IL 10等 控制Treg的分化 控制Treg的功能聯(lián)合生物治療 激發(fā)機體腫瘤免疫的綜合措施 激發(fā)機體腫瘤免疫的綜合措施 1 SATA3抑制劑 抑制MDSC TAM的產(chǎn)生 2 低劑量化療 腫瘤細胞凋亡 活化DC TA被DC交叉提呈給T細胞 清除Treg TAM MDSC等3 CD40拮抗劑和TLR配體 CpGODN 活化DC4 CTLA 4 PD 1等的封閉抗體 促共刺激分子表達5 OX40拮抗劑等 阻斷Treg的抑制作用 活化T細胞 總結腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素 腫瘤相關的髓系抑制細胞 TAMCs TAM MDSC Tie2 TEM TANs腫瘤相關的淋巴系抑制細胞 Treg腫瘤相關的免疫抑制因子 1 TGF IL 10 VEGF CCL2 IL 1 TNF 等2 CTLA 4 PD L1等3 Arg1 iNOS IDO COX2 PEG2 PathwaysofpolarizedactivationofTAMCs Thankyou 1 寫 國家自然科學基金面上課題 標書一份or2 寫免疫學相關或自己研究領域相關的綜述一份 作業(yè) 上交的時間 12月30日6 30PM上交的地點 II號樓10樓會議室 歡迎同學們到免疫學系作學術交流