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阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制 目前針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)Aβ毒性、Tau蛋白過度磷酸化、基因突變、中樞膽堿能神經(jīng)元損傷、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、自由基損傷及氧化應(yīng)激等均和AD發(fā)病有關(guān)。ApoE、APP及PS基因突變促使正常細(xì)胞內(nèi)存在的APP更多的經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶協(xié)同作用下產(chǎn)生Aβ，增加的Aβ聚集成可溶性寡聚體可激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，過多的Aβ產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)使神經(jīng)元退行性變。加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相關(guān)基因的突變，導(dǎo)致Tau蛋白的異常磷酸化，同時(shí)存在異常糖基化和泛素化，異常修飾的Tau蛋白就會(huì)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），導(dǎo)致神經(jīng)元功能降低，直至神經(jīng)元死亡。中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進(jìn)行的必要條件，Aβ的沉積會(huì)增加AchE，ChAT活性的降低和AchE活性的升高，使AD患者腦內(nèi)Ach水平明顯降低，Ach減少會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF的合成減少，AD患者內(nèi)在神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，NGF的營養(yǎng)作用得不到發(fā)揮，會(huì)進(jìn)一步加重Aβ的沉積和NFT的形成。 3.神經(jīng)遞質(zhì)耗竭學(xué)說 神經(jīng)生長因子（NGF）可與基底前腦膽堿能神經(jīng)元表達(dá)的TrkA受體結(jié)合，使基因表達(dá)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT），合成乙酰膽堿（Ach）。Ach可增加NGF的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，也可增加神經(jīng)營養(yǎng)作用。AD患者的皮質(zhì)與海馬NGF的減少使基因表達(dá)Ach分泌減少，引起認(rèn)知功能減退 4.膽堿能損傷學(xué)說 中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進(jìn)行的必要條件，AD患者腦內(nèi)ChAT水平明顯降低，ChAT和膽堿酯酶活性亦均降低，膽堿能神經(jīng)元變性及脫失。 5.興奮性氨基酸毒性學(xué)說 Aβ刺激小膠質(zhì)細(xì)胞釋放NO，增加谷氨酸的釋放，過度激活突觸后的NMDAR，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+超載引起細(xì)胞死亡。 6.免疫炎癥損害學(xué)說 小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放炎癥因子白介素IL-1、IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF-α），使神經(jīng)元受損。小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集是促進(jìn)Aβ沉積的。 7．氧化應(yīng)激學(xué)說 Aβ可通過誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS而使神經(jīng)細(xì)胞膜系統(tǒng)的脂質(zhì)和蛋白被氧化修飾，使活性氧增加，還可以通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞而加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，ROS也可促進(jìn)APP裂解，增加Aβ的生成。 8. 金屬離子代謝紊亂學(xué)說 鈣離子參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，調(diào)節(jié)并維持神經(jīng)元的興奮，還作為第二信使介導(dǎo)著細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能。AD患者神經(jīng)元內(nèi)鈣濃度升高，刺激Aβ聚集，后者可在脂質(zhì)膜上形成非電壓依賴性陽離子通道，導(dǎo)致鈣攝取增加，加重鈣超負(fù)荷，引起毒性反應(yīng)，最終使神經(jīng)元損傷。而且Tau蛋白的磷酸化也與鈣的調(diào)節(jié)有關(guān)。 腦內(nèi)異常升高的鐵可以通過多種途徑促進(jìn)AD的形成：①促進(jìn)Aβ的分泌、聚集形成老年斑，②過量的鐵與過磷酸化Tau蛋白結(jié)合促進(jìn)NFT形成，③激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)和和神經(jīng)毒素的釋放④過量的鐵通過 Fenton反應(yīng)加劇神經(jīng)元的損傷?？傊?，異常增高的腦鐵啟動(dòng)機(jī)體級(jí)聯(lián)放大機(jī)制，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。 Aβ可以通過與Cu2+相結(jié)合，誘導(dǎo)有害的ROS的過量產(chǎn)生，對(duì)AD腦組織顯示出顯著的氧化損傷。 9.內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說 證據(jù)證實(shí)雌激素、胰島素水平與AD的發(fā)病有關(guān)。雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的作用，大腦屬于雌激素作用的靶組織，它的作用機(jī)制可能為：雌激素直接促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞軸突、樹突的生長和突觸的形成，并能促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，支持神經(jīng)元功能，對(duì)損傷的腦細(xì)胞有促進(jìn)修復(fù)的作用；促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，營養(yǎng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元，起到神經(jīng)生長因子(NGF)的作用，還有保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)元的作用。 胰島素抵抗導(dǎo)致神經(jīng)元能量缺乏、氧化應(yīng)激和代謝損傷，影響突觸的可塑性。 10．脂類代謝紊亂學(xué)說 高膽固醇和高脂肪可增加患AD的風(fēng)險(xiǎn) 11.神經(jīng)血管學(xué)說 神經(jīng)經(jīng)血管功能的衰退使神經(jīng)血管解偶聯(lián)、血管退化、腦底灌注等，最終影響血管屏障功能，從而導(dǎo)致神經(jīng)外環(huán)境失衡，引起AD。 12.細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說 AD發(fā)病的細(xì)胞周期正常抑制機(jī)制障礙。體外培養(yǎng)的大腦皮質(zhì)細(xì)胞給予Aβ后，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，進(jìn)而作用于神經(jīng)元，使已分化的神經(jīng)元出現(xiàn)細(xì)胞周期的紊亂。 13. 褪黑素(melatonin, MT)缺失學(xué)說 AD 患者分泌MT明顯減少，衰老過程加速，MT 在抗氧化、拮抗自由基、減少Aβ生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化等方面發(fā)揮重要作用。 14.線粒體功能紊亂學(xué)說 AD 患者腦內(nèi)神經(jīng)元線粒體數(shù)量減少，多種線粒體酶活性下降，Aβ可使線粒體釋放超氧陰離子自由基，后者轉(zhuǎn)化成過氧化氫，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，釋放細(xì)胞色素C，進(jìn)而促使細(xì)胞凋亡。 15. 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說 AD 患者轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，APP 和驅(qū)動(dòng)蛋白積聚于腫脹的軸突，使局部Aβ沉積，神經(jīng)元發(fā)生變性，Aβ 的異常聚集又能加重軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。 16. 突觸受損學(xué)說 突觸受損是AD早期的病理變化之一，腦內(nèi)注射Aβ，可立即誘發(fā)腦內(nèi)突觸減少，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能受損。 除上述機(jī)制外，年齡因素、免疫異常、病毒感染、情緒因素、教育水平、頭部外傷、用腦減少等在 AD 的發(fā)病環(huán)節(jié)中也發(fā)揮著作用。 發(fā)病機(jī)制 Mutlations in the APP,Presenilin and ApoE4 genes . other factors Increase in Aβ production Aβ accumulation and oligomerisation Microglial and astrocytic activation With attendant inflammatory response Subtle effects of Aβ oligemers on synnapses Altered kinase/phosphatase activity Altered neuronal ionic homoeostasis And oxidative stress Excitatory amino acid toxicity(glutamate) Neuronal dsyfunction with transmitter defficits tangles Nerve vascular depression Abnormally hyperphosphorylated Tau Oxidative stress Mitochondrial dysfuction Metallic ion homeostasis Axonal transport disorder Synaptic damage AD Neurotransmitter depletion Melatonin deficiency Endocrine dyscrasia(decrease in estrogen and insulin levels) Lipid metabolism disorder Neuronal death Cholinergic lesion Cell cycle disorder Neuronal/synapses dsyfunction with transmitter defficits ubiquitination glycosylation PHF Tau polymerisation Phosphatases(PP2A) Kinases(CDK5/GSK-3) Normal Tau protein