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清火片（薄膜衣）生產(chǎn)工藝驗證報告 驗證名稱 驗證文件編號 清火片（薄膜衣）生產(chǎn)工藝驗證報告 SMP-VT-4009-01 目 錄 1． 概述……………………………………………………………………1 2． 目的……………………………………………………………………2 3． 范圍……………………………………………………………………2 4． 驗證人員………………………………………………………………2 5． 驗證使用文件…………………………………………………………2 6． 驗證條件………………………………………………………………2 7． 驗證各生產(chǎn)工序步驟…………………………………………………3 8． 生產(chǎn)過程QA監(jiān)控項目及結(jié)果………………………………………5 9． 三批產(chǎn)品中間體、成品檢驗報告單…………………………………6 10． 驗證總結(jié)……………………………………………………………8 11．原始記錄保存地點 …………………………………………………8 1． 概述： 1．1驗證時間：根據(jù)驗證方案的日程安排，驗證小組組織人員于2001 年7月25日至8月10日對清火片（薄膜衣）的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了驗證，驗證生產(chǎn)三個批號為：20010727、20010728、20010729。 1．2三批留樣產(chǎn)品質(zhì)量觀察情況分析。 批號20000424 觀察項目 觀察 時間 結(jié)果 性 狀 鑒 別 重量 差異 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細(xì)菌 霉菌 致病菌 0月 為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 符合規(guī)定 36 60 ＜10 未檢出 5.2% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 36 60 ＜10 未檢出 5.2% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 37 60 ＜10 未檢出 5.3% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 38 60 ＜10 未檢出 5.4% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 38 80 ＜10 未檢出 5.5% 批號20000521 觀察項目 觀察 時間 結(jié)果 性 狀 鑒 別 重量 差異 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細(xì)菌 霉菌 致病菌 0月 為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 符合規(guī)定 41 30 ＜10 未檢出 5.4% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 42 30 ＜10 未檢出 5.4% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 43 30 ＜10 未檢出 5.4% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 45 40 ＜10 未檢出 5.5% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 45 40 ＜10 未檢出 5.6% 批號20000526 觀察項目 觀察 時間 結(jié)果 性 狀 鑒 別 重量 差異 崩解時限（分鐘） 微生物限度 （個/g） 水分 細(xì)菌 霉菌 致病菌 0月 為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦 符合規(guī)定 符合規(guī)定 40 40 ＜10 未檢出 5.1% 3個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 40 40 ＜10 未檢出 5.2% 6個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 41 40 ＜10 未檢出 5.3% 9個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 42 60 10 未檢出 5.4% 12個月 （無變化） 符合規(guī)定 符合規(guī)定 43 60 10 未檢出 5.4% 從上述三個批號的留樣觀察結(jié)果表明，在觀察期間其各項指標(biāo)基本無變化。 2． 目的： 通過生產(chǎn)同步驗證確認(rèn)清火片（薄膜衣）的生產(chǎn)工藝規(guī)程是否具有操 作性、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。 3． 范圍： 清火片（薄膜衣）制劑生產(chǎn)全過程。 4．驗證人員： 及各崗位操作工人2人，實驗室操作人員。 5．驗證使用文件： 文件名稱 存放地點 清火片生產(chǎn)工藝規(guī)程 質(zhì)保部 各崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 質(zhì)保部 各崗位清潔規(guī)程 質(zhì)保部 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗規(guī)程 質(zhì)保部 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗規(guī)程 質(zhì)保部 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗規(guī)程 質(zhì)保部 6．驗證條件： 6．1物料條件： 名 稱 質(zhì) 量 情 況 檢驗單號 檢驗人 大青葉浸膏 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 大黃粉 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 石膏粉 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 薄荷腦 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 糊精 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 蔗糖 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 硬脂酸鎂 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 羥丙甲纖維素 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 鈦白粉 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 滑石粉 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 樹脂Ⅳ 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 吐溫80 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 聚乙二醇6000 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 蓖麻油 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 乙醇 符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及藥典標(biāo)準(zhǔn) 6．2環(huán)境條件：在30萬級凈化環(huán)境下進(jìn)行。 6．3設(shè)備條件：一步制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、三維混合機(jī)、高效包衣機(jī)、自動泡罩包裝機(jī)均勻為完好設(shè)備；水分快速測定，分析天平、干燥箱、顯微鏡等檢驗儀器均為經(jīng)校驗的合格儀器。 6．4人員條件：崗位人員均為符合要求人員。 崗 位 人 員 備 注 制粒 均為各崗位日常生產(chǎn)主要操作人員，經(jīng)過工藝規(guī)程、崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、GMP知識等有關(guān)知識的培訓(xùn)。 壓片 混合 包衣 內(nèi)包裝 7．驗證生產(chǎn)過程： 7．1制粒整粒工序： 三批產(chǎn)品使用同批原輔料分4次投料連續(xù)生產(chǎn)，干燥顆?？倲?shù)量為456.0kg： 名 稱 數(shù)量（kg） 名 稱 數(shù)量（kg） 大青葉浸膏比重1.20 180 糊精 150 大黃粉 120 蔗糖 66 石膏粉 60 薄荷腦 0.78 崗位生產(chǎn)記錄保存于質(zhì)保部。 7．2混合工序： 將456kg顆粒按每次152kg的數(shù)量進(jìn)行三次混合，每次混合為一個批號。 混合次數(shù) 物料品名 數(shù)量（kg） 混合時間 混合后顆粒數(shù)（kg） 1 顆 粒 152 12分鐘 152.9 薄荷腦 0.26 硬脂酸鎂 0.7 2 顆 粒 152 10分鐘 153. 薄荷腦 0.26 硬脂酸鎂 0.7 3 顆 粒 152 10分鐘 152.9 薄荷腦 0.26 硬脂酸鎂 0.7 混合崗位生產(chǎn)記錄保存 7．3壓片工序： 按崗位操作規(guī)程及驗證方案要求進(jìn)行操作，素片平均重量調(diào)為0.38g/片，壓力調(diào)至壓出素片表面光潔，字跡清晰、硬度等指標(biāo)符合要求，三批數(shù)量。 批 號 數(shù)量（kg） 20010727 152.3 20010728 152.4 20010729 152.3 壓片崗位生產(chǎn)記錄保存于質(zhì)保部。 7．4包衣工序： 7．4．1包衣液的配制：每批配2次包衣液，每次按驗證方案中包衣液的物料組成及配制方法進(jìn)行配制。 7．4．2包衣過程：每批素片分2鍋進(jìn)行包衣，按工藝規(guī)程及崗位操作法進(jìn)行操作，每批產(chǎn)品包衣前后數(shù)量為： 批號 鍋次 包衣前數(shù)量（kg） 包衣后數(shù)量（kg） 20010727 1 76.3 79.8 2 76 79.7 20010728 1 76.2 79.7 2 76.2 79.7 20010729 1 76.3 79.6 2 76 79.7 包衣崗位生產(chǎn)記錄保存于質(zhì)保部： 7．5內(nèi)包裝工序操作人員按操作規(guī)程進(jìn)行操作。 生產(chǎn)記錄保存于質(zhì)保部。 7．6外包裝 按每合2板進(jìn)行包裝、成品數(shù)量為： 批號 數(shù)量（合） 成品率（%） 20010727 16660 99.9% 20010728 16672 100% 20010729 16416 98.5% 包裝記錄保存于質(zhì)保部。 8．驗證過程QA監(jiān)控項目及結(jié)果。 8．1物料監(jiān)控： 品名 標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果 QA監(jiān)督員 各種原輔料及包裝材料 應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 符合藥典標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 8．2制粒工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA 監(jiān)督員 蒸汽壓力 0.4~0.6Mpa 0.4~0.6Mpa 壓縮空氣 0.6Mpa 0.6Mpa 物料干燥溫度 100℃ 90—95℃之間 物料干燥度 含水≤7.5% 6.4%、6.0%、6.5%、6.2% 原輔料投料數(shù) 應(yīng)與主配方相同 與主配方相同 8．3整粒工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA監(jiān)督員 篩網(wǎng) 12目 12目 8．4混合工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA監(jiān)督員 混合時間 10分鐘 12分鐘、10分鐘、10分鐘 硬脂酸鎂用量 0.5%（粒重） 0.46%、0.46%、0.46% 混合結(jié)果檢查 混合均勻、硬脂酸鎂均勻附著在顆粒表面 符合要求 8．5壓片工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA監(jiān)督員 素片重量 0.38g/片 符合要求 素片外觀 外觀應(yīng)光潔，字跡清晰 符合要求 素片硬度 取10片從1.5m的高處自由落入地面，不得有1片破碎 符合要求 重量差異 5% 符合要求 8．6包衣工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA監(jiān)督員 包衣料數(shù)量 應(yīng)與配方相同 與配方相同 包衣漿細(xì)度 200目以上 能通過200目 霧化程度 呈霧狀 呈霧狀 干燥溫度 進(jìn)風(fēng)80℃以上 85℃—98℃ 素片增重 4~5% 4.6~4.8% 包衣鍋轉(zhuǎn)速 由慢轉(zhuǎn)快 4轉(zhuǎn)~10轉(zhuǎn)/分 8．7內(nèi)包裝工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA監(jiān)督員 成形溫度 120℃左右 符合要求 熱合溫度 下加熱120℃，熱封160℃ 符合要求 8．8外包裝工序： 項 目 標(biāo) 準(zhǔn) 監(jiān)控結(jié)果 QA監(jiān)控員 批號打印 應(yīng)清晰 清晰 包裝規(guī)格 應(yīng)與包裝指令一致 與包裝指令一致 說明書、小紙盒使用 使用數(shù)+剩余數(shù)=領(lǐng)取數(shù) 一致 9．三批產(chǎn)品中間體、成品檢驗結(jié)果： 9．1顆粒檢驗： 項目 標(biāo) 準(zhǔn) 檢驗結(jié)果 檢驗人 性狀 棕褐色 棕褐色 粒度 全部通過12目篩、通過80目篩＜10% 符合規(guī)定 水分 ≤7.5% 6.4%、6.0%、6.5%、6.2% 9．2素片檢驗： 項目 標(biāo) 準(zhǔn) 檢驗結(jié)果 檢驗人 性狀 棕褐色，外觀光潔，字跡清晰。 棕褐色，外觀光潔，字跡清晰 重量差異 4% 符合規(guī)定 崩解度 不得過60分鐘 30~33分鐘 9．3包衣片檢驗： 項目 標(biāo) 準(zhǔn) 檢驗結(jié)果 檢驗人 性狀 外觀完整、光潔，無明顯色差。 符合規(guī)定 重量差異 5% 符合規(guī)定 崩解度 60分鐘以內(nèi) 符合規(guī)定 9．4成品檢驗結(jié)果： 批號：20010727 檢驗日期：20010805檢驗單號： 檢驗人： 項 目 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 檢驗結(jié)果 性狀 應(yīng)為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦。 為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦。 鑒別 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定 重量差異 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定 崩解度 在60分鐘以內(nèi) 37分鐘 微生物限度 應(yīng)符合規(guī)定 符合規(guī)定 結(jié)論 本品按98衛(wèi)典業(yè)字第429號及2000版《中國藥典》一部檢驗結(jié)果符合規(guī)定 批號：20010728 檢驗日期：20010805檢驗單號： 檢驗人： 項 目 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 檢驗結(jié)果 性狀 應(yīng)為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦。 為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦。 鑒別 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定 重量差異 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定 崩解度 在60分鐘以內(nèi) 36分鐘 微生物限度 應(yīng)符合規(guī)定 符合規(guī)定 結(jié)論 本品按98衛(wèi)典業(yè)字第429號及2000版《中國藥典》一部檢驗結(jié)果符合規(guī)定 批號：20010729 檢驗日期：20010805檢驗單號： 檢驗人： 項 目 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 檢驗結(jié)果 性狀 應(yīng)為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦。 為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕褐色，味苦。 鑒別 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定 重量差異 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定 崩解度 在60分鐘以內(nèi) 38分鐘 微生物限度 應(yīng)符合規(guī)定 符合規(guī)定 結(jié)論 本品按98衛(wèi)典業(yè)字第429號及2000版《中國藥典》一部檢驗結(jié)果符合規(guī)定 10．驗證小結(jié)： 驗證小組成員根據(jù)驗證方案的要求和計劃于7月份組織了三個批號的生產(chǎn)，生產(chǎn)中各工序生產(chǎn)操作正常，實際生產(chǎn)參數(shù)與方案數(shù)據(jù)相符，各環(huán)節(jié)物料數(shù)量也在規(guī)定范圍之內(nèi)，未出現(xiàn)異常偏差。中間體及成品的檢驗結(jié)果均符合規(guī)定，同時2000年生產(chǎn)的三批產(chǎn)品留樣觀察結(jié)果表明清火片（薄膜衣）的質(zhì)量是穩(wěn)定的。 綜上所述，可以證明清火片（薄膜衣）的生產(chǎn)工藝規(guī)程是成熟的具有操作性、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性，生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量是穩(wěn)定的，可以用于指導(dǎo)清火片（薄膜衣）的生產(chǎn)，正常情況下其驗證周期可以定為1年。 11．原始記錄保存地點： 本工藝規(guī)程驗證過程的所有生產(chǎn)記錄和檢驗記錄均保存于本公司質(zhì)保部。