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休克的治療——多巴胺和去甲腎上腺素選擇 全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 休克的治療——多巴胺和去甲腎上腺素如何選擇 近期，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一項多中心隨機試驗，多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較（ComparisonofDopamineandNorepinephrineintheTreatmentofShock）。1679例休克患者隨機分組，多巴胺(Dopamine，DA)組858例和去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)組821例。分別使用多巴胺20μg/（kgmin）或去甲腎上腺素0.19μg/（kgmin）作為恢復和維持血壓的一線升壓療法。當使用20μg/(kgmin)劑量的多巴胺或0.19μg/(kgmin)劑量的去甲腎上腺素仍不能維持患者的血壓時，則可增加開放標簽的去甲腎上腺素、腎上腺素或加壓素。主要轉(zhuǎn)歸是隨機分組后28天的死亡率，次要終點包括不需要器官支持的天數(shù)和不良事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組的基線特征相似。28天死亡率沒有顯著的組間差異(多巴胺組為52.5%，去甲腎上腺素組為48.5%，多巴胺組的比值比為1.17,95%可信區(qū)間為0.97～1.42,P=0.10)。然而，接受多巴胺治療病人中的心律失常事件多于接受去甲腎上腺素治療的病人[207起事件（24.1%）對102起事件（12.4%），P<0.001],多巴胺組和去甲腎上腺素組分別有52例和13例患者因嚴重心律失常而退出研究（P＜0.001）。亞組分析顯示，與去甲腎上腺素相比，多巴胺與280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相關(guān)，但在1044例感染性休克病人或263例低血容量性休克病人中無此相關(guān)性[卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）分析顯示，心源性休克P=0.03，感染性休克P=0.19，低血容量性休克P=0.84]。結(jié)論，在使用多巴胺作為一線升壓藥物治療的休克病人與接受去甲腎上腺素治療的病人間，盡管死亡率沒有顯著差異，但使用多巴胺與不良事件數(shù)較多相關(guān)。秦皇島市骨科醫(yī)院內(nèi)科徐江研究者認為，多巴胺和去甲腎上腺素抗休克的總體死亡率無顯著差異，但多巴胺導致更多不良反應，尤其是房顫。多巴胺作為一線抗休克藥物的地位或因此動搖[1]（NEnglJMed，2010,362:779）。文章一經(jīng)刊出，引起了紛紛討論，不僅是多巴胺與去甲腎上腺素在休克治療中總體死亡率無差異及其多巴胺導致更多的不良反應，這一顛覆傳統(tǒng)觀念的重要研究結(jié)果。還有值得關(guān)注的“遺憾”，沒有證實日漸受到推崇的去甲腎上腺素的“顯著療效”，尤其是在亞組分析中對感染性休克的作用；還有多巴胺對心源性休克的有害作用，并且這一研究結(jié)果對現(xiàn)行ACC/AHA指南提出強烈挑戰(zhàn)，該指南建議以多巴胺作為急性心肌梗死低血壓患者的首選升壓藥研究[2]。休克是機體受到各種有害因子侵襲時所發(fā)生的以低血壓和血流動力學紊亂為主要表現(xiàn)、以微循環(huán)灌注不足和器官功能障礙為本質(zhì)特征的臨床綜合征。按病因分為：低血容量性休克，心源性休克，膿毒性休克和神經(jīng)源性休克。心源性休克是由于心功能不全導致的周圍臟器低灌注狀態(tài)，包括：①血流動力學異常:收縮壓<90mmHg持續(xù)30分鐘，心臟指數(shù)≤2.2L/(minm2)，且肺毛細血管楔壓≥15mmHg；②周圍組織低灌注狀態(tài):四肢濕冷、尿量少(≤30ml/h)、神志改變。及其伴隨著更嚴重的炎癥反應。血流動力學紊亂的嚴重程度與短期預后有直接的關(guān)系。急性心肌梗死致左心泵衰竭是心源性休克的最常見原因。鑒于休克的病因不同，病情各異，不同階段的病理過程也十分復雜，治療關(guān)鍵是糾正血流動力學紊亂；治療的主要目標是改善組織器官的血流灌流，恢復細胞的功能與代謝。迄今為止，合理應用血管活性藥仍是休克基礎(chǔ)治療之一。理想的血管活性藥物應能迅速提高血壓，改善心腦的血液灌注，或增加腎臟和腸道等內(nèi)臟器官的血流灌注，糾正組織缺氧，防止MODS的發(fā)生。多項指南推薦多巴胺和去甲腎上腺素作為休克治療一線血管活性藥物 一、多巴胺和去甲腎上腺素同屬兒茶酚胺類藥物 早在20世紀50年代，去甲腎上腺素是休克治療主要升壓藥。具有腎上腺素α受體強烈激動作用，引起血管極度收縮，血壓升高，冠狀動脈血流增加；同時也激動β受體，使心肌收縮加強，心排血量增加。小劑量每分鐘0.4μg/kg時，β受體激動為主；用較大劑量時，以a受體激動為主。一般采用靜脈滴注（外滲易發(fā)生局部組織壞死），靜脈給藥后起效迅速，停止滴注后作用時效維持1～2分鐘。小劑量開始使用，可以以0.02～0.1μg/（kgmin）速度滴注，按需要調(diào)節(jié)滴速（最好是用注射泵滴注，按體重乘以0.03mg或0.3mg的總?cè)ゼ啄I上腺素劑量配于50ml液體中，以1ml/h的速度滴注，其給藥量即為0.01μg/（kgmin）或0.1μg/（kgmin），2ml/h速度滴注給藥量即為0.02μg/（kgmin）或0.2μg/（kgmin），以此類推。臨床為重酒石酸去甲腎上腺素，其去甲腎上腺素的實際含量為約1/2）。 多巴胺是去甲腎上腺素的前體，Gard在1937年首先發(fā)現(xiàn)多巴胺具有獨特的血管擴張作用，與熟知的血管升壓藥如去甲腎上腺素的作用正好相反。多巴胺藥理作用復雜,對心血管的作用呈劑量依賴性。小劑量[3～5μg/（kgmin）]興奮多巴胺受體，擴張腎血管，增加腎血流量，增加尿量；中等劑量[5～10μg/（kgmin）]主要興奮β受體，正性肌力作用使心肌的收縮力加強及增加了心排血量，并收縮外周血管，從而既能維持血壓水平，又能改善心臟功能。大劑量多巴胺[>10μg/（kgmin）]使用時，α1受體激動效應占主要地位，致體循環(huán)和內(nèi)臟血管床動、靜脈收縮，全身血管阻力增高，就會出現(xiàn)微循環(huán)障礙。因此治療心源性休克多巴胺劑量不宜超過10μg/（kgmin）。 二、多巴胺和去甲腎上腺素對腎臟等內(nèi)臟血供的影響 休克時即使動脈血壓正常,胃腸道和肝臟等內(nèi)臟器官仍可能存在灌注不良。而內(nèi)臟器官的缺血缺氧與多器官功能障礙綜合征的發(fā)生密切相關(guān)。因此,改善器官組織灌注,特別是內(nèi)臟器官灌注,逆轉(zhuǎn)組織缺血,是休克復蘇和血管活性藥應用的關(guān)鍵。歷史上，因為擔心去甲腎上腺素過度的α受體興奮作用，不能有效改善微循環(huán)，導致重要臟器(特別是腎臟和肺臟)缺血而限制了在臨床上的應用。而多巴胺因升高血壓的同時，除心血管作用外，人們還相信對腎臟功能和內(nèi)臟血供有保護作用?？梢愿纳颇摱狙Y和心源性休克患者的短期生存率，一直是治療休克的首選藥物［2］。小劑量多巴胺用于腎功能保護已有20多年的歷史。Goldberg[3]的實驗顯示，小劑量多巴胺〔<5μg/（kgmin）〕作用于健康志愿者引起腎臟血管擴張，產(chǎn)生劑量依賴性的腎血流量增加和尿量增加。并拮抗去甲腎上腺素所致的腎血管收縮。提出小劑量多巴胺對腎功能具有保護作用。此后多巴胺被廣泛用于改善腎和內(nèi)臟血運，成為危重病領(lǐng)域應用最廣泛的血管活性藥物。然而近年來人們發(fā)現(xiàn)，多巴胺并不改善急性腎衰竭患者的生存率或降低腎衰竭的發(fā)生率，一個大樣本隨機實驗比較小劑量多巴胺和安慰劑的Meta分析中[4]（收集33年58項研究，共2149例急性腎衰竭患者資料）不支持小劑量多巴胺可預防和治療急性腎衰竭，沒有發(fā)現(xiàn)兩者有明顯差異，無論在早期療效(血肌酐峰值、是否需要人工腎代替治療、尿量、恢復正常腎功能的時間)還是后期療效(ICU或醫(yī)院生存率、ICU住院天數(shù)、住院天數(shù)、心律失常)。說明單獨應用小劑量多巴胺并不能維護腎臟功能，也不能降低病死率。多巴胺增加尿量和肌酐清除率的作用依賴于心輸出量(CO)的增加，CO增加后腎臟灌注改善，尿量增加[5]。多巴胺的利尿機制可能與抑制腎小管上皮細胞Na+-K+ATP酶和抑制醛固酮的釋放有關(guān),減少腎小管對鈉的重吸收，使小管液中的鈉離子濃度明顯增加,減少水重吸收,從而導致利尿和促進鈉排泄有關(guān)[6],另有研究顯示，小劑量多巴胺可能導致腎血流重新分布，增加腎皮質(zhì)和內(nèi)髓血流，而減少外髓血流。這對急性腎衰竭可能是有害的，因為外髓層是代謝活躍區(qū)，血流減少容易引起缺血[7]。即多巴胺增加利尿同時增加髓質(zhì)氧耗,因此增加髓質(zhì)缺血的危險而不是改善髓質(zhì)缺血?！?008年治療嚴重感染和感染性休克國際指導方針”中提出：低劑量的多巴胺對感染性休克患者腎臟沒有保護作用。 1956年Hecher首先使用去甲腎上腺素治療感染性休克。但人們一直認為去甲腎上腺素是一個強烈的α受體激動劑,盡管它能迅速改善休克的血流動力學狀態(tài),但由于其強大的縮血管效應,仍然有可能減少內(nèi)臟血流,導致灌注下降。即去甲腎上腺素縮血管升高血壓的同時會增加血管阻力，減少組織灌注，影響腸系膜、肺臟和腎臟等重要臟器血供，使得其在臨床的應用受到很大限制，尤其是許多臨床醫(yī)生對在休克期間應用去甲腎上腺素一直顧慮重重。然而，近年來大量的基礎(chǔ)與臨床研究，使人們對多巴胺和去甲腎上腺素藥理特點有了新的認識，其臨床地位也有了很大轉(zhuǎn)變。越來越多的研究表明，去甲腎上腺素并不會損害腎功能，甚至可以改善腎功能。大劑量去甲腎上腺素雖然可以誘發(fā)急性腎衰竭，但只有直接注入腎動脈才會出現(xiàn)，且誘導所需劑量是普通用量的2～3倍，而臨床常規(guī)使用劑量的去甲腎上腺素靜脈注射并無此作用。理論上，去甲腎上腺素作為強效血管收縮藥，在升壓的同時可增加血管阻力，減少組織灌注，然而，與正常循環(huán)狀態(tài)下不同，在休克及感染性休克等血管擴張情況下，去甲腎上腺素可通過增加外周循環(huán)阻力升高血壓，從而增加臟器血流。實驗研究顯示，去甲腎上腺素增加腎小球灌注壓，提高腎小球濾過率，增加腎血流量[8～10]。臨床研究資料也顯示患者應用去甲腎上腺素后腎小球濾過率升高和尿量增加。靜脈注射去甲腎上腺素升高血壓，通過壓力感受器反射性降低腎交感活性，引起腎血管擴張。動物研究表明［11］，去甲腎上腺素對腎血流量的影響主要是引起入球小動脈和出球小動脈收縮，而對后者的影響大于前者，提高腎小球灌注壓和有效濾過壓，使尿量增加［12］。由于腎灌注壓的增加，減除了因灌注壓不足對壓力感受器的刺激，而使抗利尿激素減少，亦產(chǎn)生利尿作用［13］。 腸道在機體缺氧時是第一個發(fā)生、最后一個恢復灌注的器官,因此被認為是多器官功能衰竭的始動器官。腸道組織在休克時缺氧、低灌注。黏膜的酸中毒、黏膜的損傷必然增加黏膜的通透性,增加腸道細菌和毒素的移位,最終可能導致多器官功能衰竭[14]。黏膜缺血缺氧是導致MODS的啟動因子。多年來認為,多巴胺具有增強心肌收縮力、收縮皮膚和肌肉的小動脈、擴張胃腸小動脈及腎臟血管的作用,是理想的抗休克藥物。但進一步研究發(fā)現(xiàn)多巴胺可能減少胃腸道供血，進而導致內(nèi)毒素進入血液循環(huán)，損害腸系膜屏障而啟動多器官衰竭發(fā)病機制的始發(fā)和重要環(huán)節(jié)。Chamorro等[15]報道，多巴胺可引起胃腸道黏膜的血流向肌層分布，增加胃腸內(nèi)分流,使胃腸黏膜實際血供減少,不能改善內(nèi)臟的缺血缺氧和降低動脈血乳酸濃度，使內(nèi)臟氧攝取減少，從而減小了胃腸道對氧的利用，使胃黏膜下pH值下降，同時伴隨氧耗的下降。因此，多巴胺保護內(nèi)臟血供的觀點受到置疑。對于去甲腎上腺素，過去一直認為會導致內(nèi)臟血管收縮，減少血液灌注。Ruodonen等[16]報道,去甲腎上腺素使感染性休克患者動靜脈短路的血管收縮,分流減少,增加內(nèi)臟血流,內(nèi)臟缺血缺氧得到改善,乳酸產(chǎn)生減少。內(nèi)臟血供改善后,流經(jīng)肝臟血液增加,肝臟攝取、代謝乳酸功能增強,血乳酸濃度下降。實驗研究發(fā)現(xiàn)，中等劑量NE[0.4mg/（kgmin）]顯著增加冠狀動脈和腎臟血流，對腸道血流無明顯影響，只有在平均動脈壓（MAP）超過150mmHg時應用NE才能減少內(nèi)臟血流。血管擴張性休克時，去甲腎上腺素對外周血管的α效應使平均動脈壓升高，有利于增加臟器血流。去甲腎上腺素還有部分β受體作用，加上冠狀動脈灌注增加，引起心輸出量輕度增加，進一步增加內(nèi)臟灌注[8.17]。去甲腎上腺素對感染性休克血流動力學影響的研究是近年來重癥領(lǐng)域的熱點研究，相繼發(fā)表的研究證明去甲腎上腺素比多巴胺在治療感染性休克方面有很大的優(yōu)勢，尤其是去甲腎上腺素在提高平均動脈壓、增加外周血管阻力和改善腎功能方面表現(xiàn)了較強的作用［18～20］，應用去甲腎上腺素[21]能夠改善內(nèi)臟的灌注和氧合，可使局部氧代謝改善，氧攝取率增加，滿足了微循環(huán)對氧的需求。在中毒性休克大鼠模型中，與單純液體復蘇比較，加用去甲腎上腺素可增加腸系膜血流，改善組織氧合；早期應用去甲腎上腺素使更多血流分布至腸道，降低乳酸水平，減少液體需要量。因此主張感染性休克中早期應用去甲腎上腺素[22]。總之，在改善休克患者血壓和改善腎等內(nèi)臟灌注方面，多巴胺和去甲腎上腺素均有一定效果，血管活性藥物的正確選擇以及應用的時間和劑量還需要在臨床實踐中進一步深入研究。 三、多巴胺和去甲腎上腺素在休克中的應用 目前,臨床上對血管活性藥在休克治療中的選擇性應用爭議很多。一直以來多巴胺增強心肌收縮力，收縮皮膚和肌肉的小動脈，擴張腎臟血管，是理想的抗休克藥物，國內(nèi)也有長時間應用超大劑量多巴胺和小劑量硝普鈉搶救急性心肌梗死并發(fā)重癥心源性休克能維持動脈血壓，增加組織灌注，改善左室功能的成功經(jīng)驗。然而，新近的研究證明多巴胺和去甲腎上腺素都可以作為治療休克的首選藥物，但在很多方面去甲腎上腺素優(yōu)于多巴胺[23]，因此，多巴胺在休克治療領(lǐng)域的重要地位受到挑戰(zhàn)。去甲腎上腺素可使體內(nèi)器官局部血管收縮,在低血容量性休克中應用不當,會出現(xiàn)器官功能不全的不良反應[24]毋庸置疑。盡管,人們對其在感染性休克中的應用充滿疑慮，但近年來許多臨床及實驗研究表明:感染性休克中,在充分液體復蘇基礎(chǔ)上,相比大劑量多巴胺和腎上腺素，大劑量應用去甲腎上腺素并不會增加低灌注的發(fā)生率,還可改善微循環(huán)血流量和氧供；同時也不會造成全身血管阻力的增加和死亡率的上升[25～27.5]，甚至去甲腎上腺素能明顯提高患者生存率[5]。對感染性休克，對于血管活性藥的選擇，2008年嚴重感染和感染性休克治療國際指南推薦將去甲腎上腺素或多巴胺作為糾正膿毒性休克低血壓時首選的血管加壓藥物以維持平均動脈壓>65mmHg(在建立中心靜脈通路后應盡快給藥)。但因缺乏有說服力的高質(zhì)量證據(jù)而歸為1C級,亦無在膿毒癥治療中選擇何種兒茶酚胺類藥物的最終建議[5.28]關(guān)于去甲腎上腺素的機制眾說紛紜,特別是不同的動物模型、麻醉方式及液體復蘇情況都可能影響動物實驗結(jié)論推廣至人類。而目前的臨床研究,存在方法學上的不足以及樣本量過少等問題。2007年,美國急診醫(yī)師學會在盡可能減少文獻偏倚及選擇偏倚后,嚴密篩選出5個針對去甲腎上腺素及膿毒癥休克患者符合循證醫(yī)學標準的臨床試驗[25]，去甲腎上腺素與多巴胺綜合RR=0.88,輕度傾向于去甲腎上腺素(95%可信區(qū)間為0.57～1.36)。多巴胺增加平均動脈壓和每分輸出量，主要是由于增加了患者的每搏輸出量和心率。所以，多巴胺可能對有心臟收縮功能障礙的患者有特殊的作用,但可引起心動過速及可能進一步導致心律失常[30]。與多巴胺相比，去甲腎上腺素主要是由于其血管收縮效應提升平均動脈壓，而只是稍微改變心率和每搏輸出量[19]。所以，Dellinger等[19]認為NE是比多巴胺升壓效力更強，而且對于扭轉(zhuǎn)感染性休克時的低血壓也更為有效。乳酸水平常用于監(jiān)測組織氧合狀態(tài)。乳酸水平動態(tài)升高是危重患者缺氧的重要指標。研究顯示，感染性休克患者使用去甲腎上腺素后組織氧合不會惡化，甚至可能改善，休克時去甲腎上腺素降低乳酸、改善組織缺氧效果優(yōu)于多巴胺和腎上腺素[30]。臨床實踐中，常常遇到面對在頑固性低血壓，即使充分輸液后多巴胺也很難糾正[31]。而使用去甲腎上腺素的臨床經(jīng)驗顯示，去甲腎上腺素可有效地升高血壓相應而不引起心功能惡化，0.01～3μg/（kgmin）劑量的去甲腎上腺素可以有效地改善大部分休克患者的血流動力學參數(shù)。去甲腎上腺素作為強效α激動劑，對補液和多巴胺無效的頑固性低血壓依然有效[19]?？赡芘c去甲腎上腺素增強心功能同時伴冠狀動脈血流增加促進心肌舒張功能改善，降低心肌耗氧量，對改善休克后衰竭的循環(huán)功能更有益有關(guān)。對低血容量休克，去甲腎上腺素能增加腎血管阻力，減少腎臟血供。而感染性休克則不同，尿量減少主要是腎灌注不足所致。去甲腎上腺素對出球小動脈有強烈收縮作用，增加腎小球濾過壓，增加尿量，支持在感染性休克中應用去甲腎上腺素。對于心源性休克血管活性藥物的應用，無論是實驗研究還是臨床證據(jù)為數(shù)很少。心肌廣泛損害導致急性泵衰竭是心源性休克發(fā)生的主要原因，急性心肌梗死，特別是ST段抬高型急性心肌梗死是引起心源性休克的最常見病因。據(jù)報道，在ST段抬高型急性心肌梗死中，心源性休克的發(fā)生率為5％～8％而在非ST段抬高型急性心肌梗死中心源性休克的發(fā)生率為2．5％。心源性休克的發(fā)生無疑與心肌梗死的范圍有關(guān)，心肌梗死的范圍越大心源性休克的發(fā)生率越高。再灌注治療特別是急診經(jīng)皮穿刺冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的普遍開展是降低心源性休克的發(fā)生率和死亡率的主要手段[32.33]。在心源性休克早期維持一定的動脈壓對于維持冠狀動脈的血液灌注是非常重要的。①主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aorticballooncounterpulsation,IABP)是心源性休克機械輔助治療的主要方式,可適當減少正性肌力作用藥物和縮血管藥物的用量，心源性休克患者應盡早使用。②應用正性肌力作用藥物和縮血管藥物。正性肌力作用藥物可增加心肌氧耗，使心肌缺血更加嚴重，縮血管藥物可使阻力血管收縮，使組織灌注減少，大劑量縮血管藥物的使用可增加心源性休克病人的死亡率[34]，因此正性肌力作用藥物和縮血管藥物均應使用最小的有效劑量，在增加心肌收縮力和不加重心肌氧耗及增加組織灌注壓和不增加外周血管阻力之間尋求平衡點。ACC/AHA指南推薦以多巴胺作為急性心肌梗死低血壓患者的首選升壓藥研究。推薦去甲腎上腺素用于嚴重的心源性休克低血壓狀態(tài)。心源性休克時，應用低濃度[0.03～0.15mg/（kgmin）〕去甲腎上腺素，可通過提高心肌血流量而改善心肌供氧[35]。 綜上，比利時埃拉斯姆大學醫(yī)院Backer教授研究證明[1]，①多巴胺和去甲腎上腺素抗休克的總體死亡率無顯著差異；②發(fā)現(xiàn)多巴胺治療中導致更多不良反應，尤其是房顫；③同樣也沒有證實日漸受到推崇的去甲腎上腺素的“顯著療效”，尤其是在亞組分析中對感染性休克的作用；④尤其值得關(guān)注的是多巴胺對心源性休克的有害作用這一研究結(jié)果，將會對現(xiàn)行ACC/AHA指南中以多巴胺作為急性心肌梗死低血壓患者的首選升壓藥研究提出強烈挑戰(zhàn)，將影響多巴胺作為一線抗休克藥物的臨床應用。