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學(xué)習(xí)要求,1熟悉皰疹病毒的種類、共同特點(diǎn)。 2掌握單純皰疹病毒種類、致病性；水痘-帶狀皰疹病毒的潛伏感染特性；巨細(xì)胞病毒感染特點(diǎn)；EB病毒引起的疾病。 3熟悉皰疹病毒與腫瘤的關(guān)系；EB病毒致病機(jī)理；皰疹病毒防治原則。 4了解皰疹病毒微生物學(xué)檢查方法。,第32章 皰疹病毒,概 述,皰疹病毒是一群中等大小的雙鏈DNA病毒,現(xiàn)有114個(gè)成員，其中8個(gè)對(duì)人致?。?人類皰疹病毒1型:單純皰疹病毒I型（HSV–1） 人類皰疹病毒2型:單純皰疹病毒II型（HSV – 2） 人類皰疹病毒3型:水痘–帶狀皰疹病毒（VZV） 人類皰疹病毒4型: EB 病毒（EBV） 人類皰疹病毒5型:巨細(xì)胞病毒（CMV） 人類皰疹病毒6型（HHV – 6） 人類皰疹病毒7型（HHV – 7） 人類皰疹病毒8型（HHV – 8）,皰疹病毒分為三個(gè)亞群： ?亞群（HSV–1，HSV– 2，VZV）：病毒增殖快，復(fù)制周期短；迅速破壞宿主細(xì)胞，宿主細(xì)胞范圍廣。 ?亞群（CMV，HHV– 6）：病毒增殖慢，復(fù)制周期長；宿主細(xì)胞范圍局限。 ?亞群（EBV）：宿主細(xì)胞范圍極受局限。,人類皰疹病毒的種類及其所致疾病,皰疹病毒的重要特性,1. 形態(tài)結(jié)構(gòu)：球形，直徑為120~300nm。核衣殼的結(jié)構(gòu)包括雙股線形DNA和呈20面體對(duì)稱排列的蛋白衣殼；核衣殼外有雙層脂類糖蛋白包膜，包膜上有小刺突。,皰疹病毒的共同特點(diǎn)：,2. 除EBV，HHV–6外,均能在人二倍體細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，通過核膜出芽，由胞吐或細(xì)胞溶解方式釋放病毒。核內(nèi)有嗜酸性包涵體。病毒可通過細(xì)胞間橋直接擴(kuò)散。感染細(xì)胞與鄰近未感染的細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞。,HSV inclusion body,CMV inclusion body,3. 感染特點(diǎn) 病毒感染宿主細(xì)胞，主要表現(xiàn)為： 顯性感染：病毒增殖，細(xì)胞破壞，出現(xiàn)臨床癥狀。 潛伏感染 ：病毒不增殖，也不破壞細(xì)胞，病毒與 宿主細(xì)胞處于暫時(shí)平衡狀態(tài)。 整合感染：病毒基因組的一部分可整合于宿主細(xì)胞的DNA中，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 先天性感染：病毒經(jīng)胎盤感染胎兒，造成胎兒畸形。,立即早期蛋白(immediate early protein或α蛋白): 調(diào)節(jié)蛋白，起動(dòng)和調(diào)節(jié)β和γ基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)； 早期蛋白(early protein 或β蛋白): DNA復(fù)制有關(guān)的酶和調(diào)節(jié)因子，如DNA聚合酶，胸苷激酶等； 晚期蛋白( late protein 或γ蛋白): 結(jié)構(gòu)蛋白。,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 ：,皰疹病毒的潛伏感染部位： HSV–1 三叉神經(jīng)節(jié)，頸上和迷走神經(jīng)節(jié) HSV–2 骶神經(jīng)節(jié) VZV 脊髓后跟神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié) CMV 唾液腺、乳腺、腎臟等 EBV B淋巴細(xì)胞 HHV–6 B和T淋巴細(xì)胞,HSV1 HSV2 VZV EBV CMV,第一節(jié) 單純皰疹病毒(herpes simplex virus),第二節(jié) 水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus),第三節(jié) EB病毒（Epstein –Bar virus),第四節(jié) 人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus),單純皰疹病毒,單純皰疹病毒：由于在感染急性期發(fā)生水皰性皮疹即所謂單純皰疹而得名 包括兩個(gè)血清型 HSV-1 HSV-2,基因組：150 kb, 編碼70多種蛋白 與病毒增殖有關(guān)：DNA聚合酶、TK等 與細(xì)胞相互作用有關(guān)： 粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH 融合蛋白：gB等 gD:誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體,一、生物學(xué)性狀,免疫逃逸：gC，gE/gI復(fù)合物； 與結(jié)構(gòu)有關(guān)： 衣殼蛋白 包膜糖蛋白：gC，gL，gE等 與分型有關(guān)： 血清型：gG（型特異性糖蛋白） gG-1代表HSV-1，gG-2為HSV-2,一、生物學(xué)性狀,生物學(xué)性狀,在多種細(xì)胞增殖，病毒復(fù)制快（8h），出現(xiàn)細(xì)胞腫脹變圓和核內(nèi)嗜酸性包涵體CPE,HSV感染較普遍 經(jīng)粘膜和破損皮膚 上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，水皰漿液 充滿病毒顆粒、細(xì)胞碎片， 基底部多核巨細(xì)胞；神經(jīng)細(xì) 胞則為潛伏感染。,,皮膚損傷性水皰,二、致病性與免疫性,傳播途徑,HSV-1：密切接觸、呼吸道、胎盤 HSV-2：性接觸、產(chǎn)道,機(jī)體,絕大多數(shù)：隱性感染(80~90%) 少數(shù)：皮膚粘膜局部皰疹 極少數(shù)：全身性感染，死亡,,,致病特點(diǎn) HSV-1主要引起生殖器以外的皮膚、粘膜和器官感染 HSV-2則主要引起生殖器皰疹，宮頸癌,,原發(fā)感染 潛伏感染和復(fù)發(fā)性感染 HSV-1：三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié) HSV-2：骶神經(jīng)節(jié) 先天性感染,感染形式,原發(fā)感染 表現(xiàn)：粘膜與皮膚的局部皰疹 HSV-1：腰以上感染為主,唇皰疹 齦口炎 角膜結(jié)膜炎等,二、致病性與免疫性,HSV-2：腰以下及生殖器感染為主 生殖系統(tǒng)皰疹、新生兒皰疹等,潛伏感染 原發(fā)感染后, HSV由感覺神經(jīng) 感覺神經(jīng)節(jié) HSV-1: 三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié) HSV-2: 骶神經(jīng)節(jié) 潛伏的HSV不復(fù)制，對(duì)抗病毒藥物不敏感,,,二、致病性與免疫性,,復(fù)發(fā)性感染 非特異性刺激：發(fā)熱、月經(jīng)、感染等 激活潛伏病毒 沿感覺神經(jīng)纖維 下行到末梢（原發(fā)部位） 感染粘膜或皮膚上皮細(xì)胞 免疫記憶反應(yīng) 病程短, 組織損傷輕, 感染更局限,,,二、致病性與免疫性,HSV-1/2→潛伏于神經(jīng)節(jié)→病毒激活→神經(jīng)纖維 ↓ 復(fù)發(fā)性局部皰疹←皮膚粘膜,HSV-1：三叉神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié) HSV-2：骶神經(jīng)節(jié),潛伏感染和復(fù)發(fā)性感染:,HSV-1：最多見口唇部皰疹 HSV-2：最多見生殖器皰疹 HSV再發(fā)往往是在同一部位,先天性感染及新生兒感染： HSV-1：胎盤→胎兒流產(chǎn)，早產(chǎn)，死胎，先天畸形 HSV-2：產(chǎn)道感染→新生兒皰疹（死亡率50%）,HSV-1與HSV-2所致疾病的比較,齦口炎,結(jié)膜炎,胸骨皰疹,咽炎食管炎,支氣管炎,甲溝炎,生殖器皰疹,腦炎,生殖器皰疹,甲溝炎,肛周皰疹,咽炎,腦(脊髓)膜炎,齦口炎,免疫性,體液免疫：HSV 機(jī)體 中和抗體,,,,細(xì)胞免疫(為主)：對(duì)細(xì)胞內(nèi)病毒起作用,1周,清除游離病毒 阻止病毒擴(kuò)散 對(duì)潛伏于細(xì)胞內(nèi)病毒無作用,干擾素和NK細(xì)胞：限制原發(fā)感染發(fā)展,檢測(cè)核酸 PCR或原位雜交檢測(cè)HSV的DNA 檢測(cè)抗原 刮取皰疹基底部組織 熒光素或酶標(biāo)記抗體染色 檢查細(xì)胞內(nèi)皰疹病毒抗原 分離病毒：金標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)本：水皰液、唾液或CSF 細(xì)胞：BHK-21，Vero CPE：細(xì)胞腫脹；融合細(xì)胞；包涵體,三、微生物學(xué)檢查法,防治原則,尚無特殊預(yù)防方法。與癌癥的發(fā)生可能有關(guān)，不主張用全病毒做疫苗 抗病毒藥物：碘苷、阿糖腺苷、阿昔洛韋,第一節(jié) 單純皰疹病毒(herpes simplex virus),第二節(jié) 水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus),第三節(jié) EB病毒（Epstein –Bar virus),第四節(jié) 人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus),水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）,在兒童初次感染時(shí)引起水痘（Varicella），恢復(fù)后病毒潛伏在體內(nèi)，青春期或成年以后少數(shù)人復(fù)發(fā)可引起帶狀皰疹 （Zoster）,生物學(xué)性狀,典型的皰疹病毒結(jié)構(gòu) 只有一個(gè)血清型,與HSV相似： ①潛伏神經(jīng)細(xì)胞，引起復(fù)發(fā)感染 ②細(xì)胞免疫限制和防止重癥水痘 ③皮膚損傷以水皰為特征 ④編碼TK等, 對(duì)抗病毒藥物敏感 與HSV不同： ①呼吸道感染 ②通過病毒血癥播散至皮膚,一、生物學(xué)性狀,人是VZV的唯一自然宿主 皮膚是病毒的主要靶細(xì)胞 可由同一種病毒引起兩種不同的病癥 兒童初次感染引起水痘 潛伏體內(nèi)的病毒受到某些刺激后復(fù)發(fā)引起帶狀皰疹，多見于成年人和老年人,水痘(Chicken Pox),病毒,經(jīng)呼吸道、結(jié)膜、皮膚等處侵入人體,先在局部淋巴結(jié)增殖,2次病毒血癥,病毒大量復(fù)制，擴(kuò)散至全身,,,,皮膚廣泛發(fā)生丘疹，水皰疹和膿皰疹,,,,二、致病性與免疫性,帶狀皰疹（Shingles）,兒童時(shí)期患過水痘愈合,病毒潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或腦感覺神經(jīng)節(jié)中,機(jī)體免疫力下降等條件刺激,病毒沿感覺神經(jīng)軸索下行,該神經(jīng)所支配的皮膚細(xì)胞內(nèi)增殖,在皮膚上沿著感覺神經(jīng)的通路發(fā)生串聯(lián)的水皰疹，形似帶狀,,,,,,,二、致病性與免疫性,致病性,傳染源主要是患者， 病毒借飛沫經(jīng)呼吸道或接觸傳播 好發(fā)年齡為3～9歲，多在冬季春季流行,兒童患水痘后，機(jī)體產(chǎn)生持久免疫，極少再患水痘 潛伏于神經(jīng)節(jié)中的病毒，不能阻止病毒被激活而發(fā)生帶狀皰疹,免疫性,,診斷：似HSV 治療：①無環(huán)鳥苷 ②IFN：限制疾病、緩解局部癥狀 預(yù)防：減毒活疫苗 高效價(jià)免疫球蛋白,三、微生物學(xué)檢查法,第一節(jié) 單純皰疹病毒(herpes simplex virus),第二節(jié) 水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus),第三節(jié) EB病毒（Epstein –Bar virus),第四節(jié) 人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus),第三節(jié) EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）,Epstein和Barr于1964年首次成功地從非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故名 形態(tài)結(jié)構(gòu)與其它皰疹病毒相似 主要侵犯B細(xì)胞 在B細(xì)胞內(nèi)引起兩種形式的感染 增殖性感染 非增殖性感染 不同感染狀態(tài)時(shí)表達(dá)的抗原不同,EBV的增殖性感染,病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡 增殖性感染相關(guān)抗原 EBV早期抗原（EA） 非結(jié)構(gòu)蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣殼抗原（VCA）與病毒DNA組成EBV的核衣殼 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）,EBV非增殖性感染,包括： 潛伏感染 病毒基因組處于潛伏狀態(tài) 感染的B細(xì)胞的“轉(zhuǎn)化”或“永生化” 可被激活而轉(zhuǎn)為增殖性感染 惡性轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞受到某些條件的促發(fā)，可 發(fā)生染色體易位并致癌變 潛伏感染相關(guān)抗原 EBV核抗原（EBNA） 感染和轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞核內(nèi)均可檢出 潛伏感染膜蛋白（LMP） 潛伏感染B細(xì)胞的表面抗原,傳染性單核細(xì)胞增多癥 EBV 唾液, 接吻, 共用杯子和牙刷等 口咽部上皮細(xì)胞增殖 感染淋巴組織中的B細(xì)胞 入血 全身性EBV感染 表現(xiàn)單核細(xì)胞增多：T細(xì)胞增殖,,,,二、致病性與免疫性,致病性,EB病毒在人群中廣泛感染 90%以上成人有抗EB病毒的抗體 主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染 EB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞 感染B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身性感染 病毒可長期潛伏,所致疾病,傳染性單核細(xì)胞增多癥 非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤） 鼻咽癌,傳染性單核細(xì)胞增多癥,一種急性淋巴組織增生性疾病，多見于青春期初次感染EBV后發(fā)病 三個(gè)典型癥狀: 發(fā)熱、咽炎和頸淋巴結(jié)腫大 隨病情發(fā)展可出現(xiàn)肝脾腫大、肝功能異常，外周血單核細(xì)胞增多，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞（可殺傷表面有EBV抗原表達(dá)的B細(xì)胞）,非洲兒童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）,于中非、新幾內(nèi)亞和美洲溫?zé)釒У貐^(qū)呈地方性流行 多見于5～12歲兒童 好發(fā)部位為顏面、腭部 所有BL病人血清均含EBV抗體，其中80%以上滴度高于正常人 在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)EBV基因組,免疫性,EBV在人群中廣泛存在，成人抗體的陽性率達(dá)90%以上 出現(xiàn)中和抗體，能阻止外源性病毒再感染 細(xì)胞和體液免疫不能清除體內(nèi)已經(jīng)潛伏的EBV,防治原則,我國用基因工程方法構(gòu)建的同時(shí)表達(dá)EBV gp320和HBsAg的疫苗，重點(diǎn)使用在鼻咽癌高發(fā)區(qū),第一節(jié) 單純皰疹病毒(herpes simplex virus),第二節(jié) 水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus),第三節(jié) EB病毒（Epstein –Bar virus),第四節(jié) 人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus),人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）,1956年Smith等首先用組織培養(yǎng)方法從患者腺體組織培養(yǎng)中分離出病毒。 是巨細(xì)胞包涵體病的病原體 CMV多為潛伏感染，?？捎蓱言械纫蛩乇患せ?形態(tài)結(jié)構(gòu)：與HSV極相似 宿主范圍： 較窄，不感染其它動(dòng) 物；僅成纖維細(xì)胞中 增殖。,一、生物學(xué)性狀,生物學(xué)性狀,HCMV只能感染人。 復(fù)制周期為36～48h，其特點(diǎn)是細(xì)胞變圓、膨脹、核變大、形成巨大細(xì)胞，核內(nèi)出現(xiàn)周圍繞有一輪鷹眼狀大型嗜酸性包涵體（Owl’s eye inclusion body）,人是HCMV唯一宿主，成人感染率高達(dá)90%，原發(fā)感染多發(fā)生于兒童時(shí)期，常呈隱性感染。,1.傳染源 患者；隱性感染者,二、致病性與免疫性,2.傳播途徑,3.感染類型,先天性感染：巨細(xì)胞包涵體病，先天畸形，流產(chǎn)，死胎。 圍生期感染：對(duì)正常嬰兒，大多無癥狀；早產(chǎn)兒和體弱兒危險(xiǎn)相對(duì)較大，可引起神經(jīng)肌肉損傷。 青少年及成人感染：大多無癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多癥、間質(zhì)性肺炎、肝炎等。,HCMV傳播 增殖: 各種腔管道上皮細(xì)胞內(nèi) 血、唾液、乳液、尿、陰道分泌物等 傳播: 通過胎盤至胎兒、產(chǎn)道至新生兒 乳液和唾液至兒童 輸血和器官移植傳播 接觸性感染，包括性接觸,原發(fā)感染 兒童和成人通常隱性感染；單核細(xì)胞增多癥 潛伏感染 多數(shù)長期帶毒 潛伏部位：唾液腺、乳腺、腎、白細(xì)胞等長期或間歇地自唾液、乳汁、尿液、精液或?qū)m頸分泌物中排出病毒 復(fù)發(fā)性感染 器官移植、AIDS、白血病和淋巴瘤等；長期用免疫抑制劑、激活潛伏病毒；引起肺炎、結(jié)腸炎和腦膜炎等。,二、致病性與免疫性,先天性疾?。?通過胎盤引起胎兒感染、死胎或先天性疾病 巨細(xì)胞包涵體?。焊纹⒛[大、黃疸、溶血性 貧血等； 神經(jīng)系統(tǒng)損傷：耳聾和智力低下等,二、致病性與免疫性,致病性,新生兒感染：經(jīng)產(chǎn)道感染或出生后數(shù)周由母體的病毒（尿或乳汁中的病毒）或護(hù)理人員排出的病毒所引起的感染。,,,細(xì)胞培養(yǎng)：成纖維細(xì)胞中增殖，生長慢，CPE需2～6周,ELISA：HCMV-IgM；近期感染；胎兒感染,HCMV CPE 包涵體,三、微生物學(xué)檢查法,防治原則,嬰兒室發(fā)現(xiàn)HCMV感染時(shí)應(yīng)將患兒隔離，孕婦要避免接觸CMV感染者 減毒活疫苗 化學(xué)藥物,