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卡培他濱不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施,1,單藥治療,2,卡培他濱單藥治療 （1250 mg/m2/bid,1-14 天,每 3 周）時(shí) ≥ 5%患者不良反應(yīng),一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥!,3,卡培他濱單藥化療時(shí)劑量調(diào)整方案,4,*除手足綜合征外，使用加拿大國(guó)家癌癥研究所制定的常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),腹瀉的防治,腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時(shí)比較嚴(yán)重。每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時(shí)應(yīng)及時(shí)對(duì)癥治療并給予密切監(jiān)護(hù)，在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)及早開始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物（如洛哌丁胺），必要時(shí)需降低給藥劑量。 脫水：若患者因腹瀉開始出現(xiàn)脫水，應(yīng)立即補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。當(dāng)出現(xiàn) 2 級(jí)(或以上)脫水癥狀時(shí)，必須立即停止本品的治療，同時(shí)糾正脫水，直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對(duì)此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。,5,6,手足綜合癥,卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時(shí)間為 79 天（范圍從 11 到360 天）,出現(xiàn) 2或 3級(jí)手足綜合征時(shí)應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至1級(jí)。出現(xiàn) 3級(jí)手足綜合征后，再次使用卡培他濱時(shí)應(yīng)減低劑量。,無4級(jí)，并不危及患者生命,卡培他濱引起HFS的可能機(jī)制,卡培他濱引起HFS的確切機(jī)制尚不清楚； 觀點(diǎn)1：認(rèn)為是5-fu的代謝產(chǎn)物而非5-fu本身導(dǎo)致 觀點(diǎn)2：認(rèn)為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達(dá)。這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加 觀點(diǎn)3：認(rèn)為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因 觀點(diǎn)4：認(rèn)為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān) 觀點(diǎn)5：基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)氧化酶(COX-2)過表達(dá)有關(guān)。,卡培他濱引起HFS呈劑量依賴性，且3級(jí)HFS發(fā)生率較低,Mackean M ,et al. J Clin Oncol. 1998;16(9):2977-85.,卡培他濱HFS發(fā)生率與初始劑量相關(guān),卡培他濱產(chǎn)品說明書,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,,,影響到卡培他濱手足綜合癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素,起始劑量 不斷增加的累積劑量 治療周期過長(zhǎng) 高齡 體力狀況好（即ECOG為 0分者） 女性,Hoffmann La Roche, data on file.,希羅達(dá)13個(gè)注冊(cè)臨床研究的meta分析,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,納入逾3800例患者（病種覆蓋結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、胃癌和乳腺癌）,希羅達(dá)meta分析：,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,,在癥狀緩解后，可重新/繼續(xù)使用卡培他濱，必要時(shí)可考慮適當(dāng)減量，因?yàn)檫@些病人很可能從卡培他濱治療中獲益,發(fā)生手足綜合癥者可能有更好預(yù)后,發(fā)生手足綜合癥時(shí)的減量方案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,67％的劑量調(diào)整患者可恢復(fù)到0-1級(jí)手足綜合癥,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002?;13?:566-575.,需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級(jí)的手足綜合癥患者,支持性的預(yù)防/緩解措施,預(yù)防 避免穿過緊的鞋子 避免反復(fù)揉搓手足 局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂，潤(rùn)滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等潤(rùn)滑劑 緩解 將手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚 對(duì)于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護(hù) 加強(qiáng)局部傷口護(hù)理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時(shí)咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時(shí)處理,Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.,維生素B6,預(yù)防 文獻(xiàn)資料報(bào)道，維生素B6用于預(yù)防的劑量是100mg 每天兩次，300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。 治療 文獻(xiàn)資料報(bào)道，維生素B6用于治療的劑量為50mg每天3次或100-150mg 每天1次。 接受維生素B6治療的患者有利于癥狀好轉(zhuǎn)和無需藥物減量 到目前為止，還沒有進(jìn)行過隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)估維生素B6預(yù)防或治療卡培他濱導(dǎo)致的手足綜合癥的療效和安全性.卡培他濱與順鉑聯(lián)合治療時(shí)，針對(duì)手足綜合征不建議使用維生素 B6改善癥狀或二級(jí)預(yù)防，有報(bào)道維生素B6可能降低順鉑的療效。,Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166. Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404. Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333. Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360. Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283. Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.,其他干預(yù)措施,Lin 等采用塞來昔布（劑量為200mg/次，每天2次）聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者手足綜合癥。 EL-RayesII期臨床試驗(yàn)評(píng)估卡培他濱聯(lián)合依立替康,加用塞來昔布可以顯著減少這一治療方案的毒副作用，尤其可以減少手足綜合癥、骨髓抑制和粘膜炎的發(fā)生 有研究者認(rèn)為含尿素軟膏可能是預(yù)防和治療手足綜合癥的一個(gè)很好選擇。 一個(gè)病例個(gè)案報(bào)道指出尼古丁貼片在預(yù)防手足綜合癥方面具有一定的作用。 全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇，如在出現(xiàn)HFS癥狀后的第1-5天，每天給予8mg的地塞米松。,Lin E, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2004.Abstract 3584. El-Rayes BF, et al.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition). Chin SF, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:A1632. Kingsley EC.,et al.1994;120:813.,Muhammad Wasif Saif, et al.J Support Oncol 2007;5:337–343.,卡培他濱聯(lián)合治療,19,頻率的基數(shù)為所有級(jí)別不良事件總數(shù)，+標(biāo)記的事件除外，其頻率基數(shù)為 3/4 級(jí)不良反應(yīng)總數(shù)。,表中列出了卡培他濱聯(lián)合多種化療方案治療各種適應(yīng)癥時(shí)發(fā)生的，且或發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)，但其中排除了卡培他濱單藥治療時(shí)觀察到的藥物不良反應(yīng),與順鉑聯(lián)合應(yīng)用,接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療 —腎毒性是大劑量DDP最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，通過大量輸液充分水化和強(qiáng)迫利尿措施，有效降低腎毒性反應(yīng)。（給藥前先給液體1 000 ml，PDD用3%氯化鈉稀釋滴注，PDD滴完后再用20%甘露醇250 ml靜脈滴注，20～30 min滴完，根據(jù)尿量情況酌情使用速尿，每天需補(bǔ)液2 000～3 000 ml，連續(xù)補(bǔ)液3 d，根據(jù)病情調(diào)整速尿用量，尿量>2.5L/d以上） —患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，應(yīng)鼓勵(lì)患者根據(jù)自己的口味及飲食習(xí)慣，以增進(jìn)食欲。多進(jìn)高蛋白、高維生素易消化的飲食，避免進(jìn)食油膩、刺激性強(qiáng)的食物。也可預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物如激素，抗組胺類，氯丙嗪，胃復(fù)安等 與順鉑聯(lián)合, 出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴(yán)重或無生命危險(xiǎn)的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷,20,21,非血液毒性劑量調(diào)整,惡心或嘔吐：對(duì)于3、4級(jí)惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至 60 mg/m2 耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。 神經(jīng)毒性：出現(xiàn) 2 級(jí) NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。,腎毒性：,22,如果療程開始時(shí)，患者的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）大于 1000 x 106/L ，血小板計(jì)數(shù)大于 100,000 x 106/L，可以開始新的 3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后.,血液毒性劑量調(diào)整,23,化療引起骨髓抑制的臨床表現(xiàn)及分級(jí),骨髓抑制：最常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，尤其是粒細(xì)胞減少，繼而表現(xiàn)為血小板減少，嚴(yán)重者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。,正常范圍： 白細(xì)胞: 4.0-10.0 × 109 /L 血小板: 100-300 × 109 /L 血紅蛋白: 110-160 g/L,25,處理原則,化療后中性粒細(xì)胞下降 減少化療用藥劑量，嚴(yán)重者及時(shí)停用化療藥物 推薦使用G-CSF （粒細(xì)胞集落刺激因子） 如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素，合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素 化療期間至少每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 成分輸血（濃縮白細(xì)胞）：主要用于中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染，且抗生素治療難以控制者。中性粒細(xì)胞<0.5×109/L時(shí)輸注 血小板減少 血小板減少主要是防止出血，應(yīng)用有關(guān)的造血生長(zhǎng)因子和輸注血小板。 血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時(shí)，可考慮使用細(xì)胞因子IL-11或 TPO（重組人血小板生成素）； 成分輸血：血小板低于20～40×109/L并有出血傾向時(shí)除了IL-11和TPO還應(yīng)輸注血小板 貧血 輸血：能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來的風(fēng)險(xiǎn)和潛在危險(xiǎn)性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對(duì)嚴(yán)重的持續(xù)性貧血難以達(dá)到理想的治療效果。 注射重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）：是腫瘤相關(guān)性貧血治療的另一選擇,26,與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用,XELOX常見不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性和消化道反應(yīng),卡培他濱非血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整,＊卡培他濱不需進(jìn)行劑量調(diào)整（如果這樣對(duì)患者有益）,奧沙利鉑非血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整,奧沙利鉑神經(jīng)毒性的劑量調(diào)整,a 即在下個(gè)化療周期開始時(shí)仍未解決。 b 可能由于受冷所致。 c 也可應(yīng)用苯二氮卓類藥物進(jìn)行預(yù)防性給藥,XELOX毒性反應(yīng)的劑量調(diào)整－中性粒細(xì)胞減少,化療周期開始的實(shí)驗(yàn)室檢查值：應(yīng)將休息期延長(zhǎng)直至ANC≥1.5x109/L, 血小板≥75x109/L, 且非血液毒性反應(yīng)恢復(fù)到基線水平或≤1級(jí)，然后依照以上的計(jì)量重新開始治療,XELOX毒性反應(yīng)的劑量調(diào)整－中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,只有在毒性反應(yīng)（除了貧血）緩解到≤1級(jí)，才可以重新開始治療（即ANC≥1.5x109/L,血小板≥75x109/L),XELOX毒性反應(yīng)的劑量調(diào)整－血小板減少,化療周期開始的實(shí)驗(yàn)室檢查值：應(yīng)將休息期延長(zhǎng)直至ANC≥1.5x109/L, 血小板≥75x109/L, 且非血液毒性反應(yīng)恢復(fù)到基線水平或≤1級(jí)，然后依照以上的計(jì)量重新開始治療,其他注意事項(xiàng),33,卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動(dòng)脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。 既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的 5-FU相關(guān)的罕見的嚴(yán)重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除 DPD 水平降低與 5-FU潛在致死性毒性效應(yīng)增強(qiáng)之間存在關(guān)聯(lián)的可能。 卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關(guān)的膽紅素升高>3.0 X ULN 或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高>2.5 X ULN，應(yīng)立即暫停使用卡培他濱。當(dāng)膽紅素降低至≤3.0 X ULN 或者肝轉(zhuǎn)氨酶≤2.5 X ULN，可恢復(fù)使用卡培他濱。 對(duì)肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙不必調(diào)整起始劑量，但有肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者與肝功能正?；颊呦啾?，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax均增加60%。因此對(duì)于肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時(shí)需謹(jǐn)慎。,