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帶狀皰疹后神經痛診療中 國 專 家 共 識,帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia，PHN),帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥。 PHN是最常見的一種神經病理性疼痛，可表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，也可緩解一段時間后再次出現(xiàn)。,帶狀皰疹,發(fā)病率,PHN的發(fā)病率及患病率因疼痛持續(xù)時間和強度的定義不同而異，薈萃分析數(shù)據(jù)顯示PHN人群每年發(fā)病率為3.9-42.0/10萬。 帶狀皰疹的年發(fā)病率約為3-5‰。 約9％-34％的帶狀皰疹患者會發(fā)生PHN。 帶狀皰疹和PHN的發(fā)病率及患病率均有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢，60歲及以上的帶狀皰疹患者約65％會發(fā)生PHN，70歲及以上者中則可達75％。 我國尚缺乏相關研究數(shù)據(jù)，據(jù)以上資料估計我國約有400萬的PHN患者。,PHN的危險因素,發(fā)病機理,帶狀皰疹的病原體是水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella-Zoster Virus，VZV) 病毒經上呼吸道或瞼結膜侵入人體引起全身感染，初次感染在幼兒表現(xiàn)為水痘，在成人可為隱性感染。 病毒沿感覺神經侵入脊神經節(jié)或腦神經感覺神經節(jié)內并潛伏，當機體免疫功能低下時，潛伏的病毒再活化，大量復制并沿感覺神經纖維向所支配的皮節(jié)擴散，發(fā)生帶狀皰疹 受累神經元發(fā)生炎癥、出血，甚至壞死，臨床表現(xiàn)為神經元功能紊亂、異位放電、外周及中樞敏化，導致疼痛。,發(fā)病機理,PHN的發(fā)生機制目前不完全明了，神經可塑性是PHN產生的基礎，其機制可能涉及： ①外周敏化：感覺神經損傷誘導初級感覺神經元發(fā)生神經化學、生理學和解剖學的變化，引起外周傷害性感受器敏化，放大其傳入的神經信號，并可影響未損傷的鄰近神經元； ②中樞敏化：中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強，從而放大疼痛信號的傳遞，包括神經元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應增強等病理生理過程。,發(fā)病機理,脊髓及脊髓以上水平神經結構和功能的改變，包括電壓門控鈣離子通道α2-δ亞基及鈉離子通道表達上調、抑制性神經元的功能下降、支持細胞的壞死等，這些病理生理改變引起中樞敏化。 相應的臨床表現(xiàn)有自發(fā)性疼痛(spontaneous pain)、痛覺過敏(hyperalgesia)、痛覺超敏(allodynia)等。 痛覺超敏即為正常的非傷害性刺激通過Aδ及Aβ低閾值機械受體引起脊髓背角疼痛信號的產生。PHN持續(xù)疼痛的主要機制在于中樞敏化。,發(fā)病機理,③炎性反應：水痘-帶狀皰疹病毒的表達通過繼發(fā)的炎性反應導致周圍神經興奮性及敏感性增加。 ④去傳入(differentiation)：初級傳入纖維廣泛變性壞死，中樞神經元發(fā)生去傳入現(xiàn)象，引起繼發(fā)性中樞神經元興奮性升高，另外，還涉及交感神經功能異常。,臨床表現(xiàn)：疼痛,帶狀皰疹后神經痛臨床表現(xiàn)復雜多樣，可呈間斷，也可為持續(xù)性，特點如下： 疼痛部位： 常見于單側胸部、三叉神經(主要是眼支)或頸部 其中胸部占50％，頭面部、頸部及腰部分別各占10％-20％，骶尾部占2％-8％，其他部位<1％。 PHN的疼痛部位通常比皰疹區(qū)域有所擴大，極少數(shù)患者會發(fā)生雙側皰疹。,臨床表現(xiàn)：疼痛,疼痛性質： 疼痛性質多樣 可為燒灼樣、電擊樣、刀割樣、針刺樣或撕裂樣 可以一種疼痛為主，也可以多樣疼痛并存。,臨床表現(xiàn)：疼痛,疼痛特征： ①自發(fā)痛：在沒有任何刺激情況下，在皮疹分布區(qū)及附近區(qū)域出現(xiàn)的疼痛。 ②痛覺過敏：對傷害性刺激的反應增強或延長。 ③痛覺超敏：非傷害性刺激引起的疼痛，如接觸衣服或床單等輕微觸碰或溫度的微小變化而誘發(fā)疼痛。 ④感覺異常：疼痛部位常伴有一些感覺異常，如緊束樣感覺、麻木、蟻行感或瘙癢感，也可出現(xiàn)客觀感覺異常，如溫度覺和振動覺異常，感覺遲鈍或減退。,病程,30％-50％患者的疼痛持續(xù)超過1年，部分病程可達10年或更長。,其他臨床表現(xiàn),PHN患者常伴情感、睡眠及生命質量的損害。 45％患者的情感受到中重度干擾，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、注意力不集中等。 有研究報道，60％的患者曾經或經常有自殺想法超過40％的患者伴有中-重度睡眠障礙及日常生活的中-重度干擾。 患者還常出現(xiàn)多種全身癥狀，如慢性疲乏、厭食、體重下降、缺乏活動等?；颊咛弁闯潭仍街?，活力、睡眠和總體生命質量所受影響越嚴重。 值得注意的是，患者的家屬也易出現(xiàn)疲乏、應激、失眠以及情感困擾。,診斷,診斷主要依據(jù)帶狀皰疹病史和臨床表現(xiàn)，一般無需特殊的實驗室檢查或其他輔助檢查。,鑒別診斷,需要的疾病包括原發(fā)性三叉神經痛、舌咽神經痛、頸神經痛、肋間神經痛、脊柱源性胸痛、椎體壓縮后神經痛、脊神經根性疼痛和椎體腫瘤轉移性疼痛等。 對疼痛的評估，推薦使用視覺模擬量表(VAS)或數(shù)字分級量表(NRS)評估疼痛強度。ID-Pain、DN4及Pain DETECT量表可評估疼痛的性質。McGill疼痛問卷(MPQ)及簡式McGill疼痛問卷(SF-MPQ)等工具可輔助評價疼痛強度。 推薦使用SF-36量表、Nottingham健康概況(Nottingham Health Profile，NFIP)或生命質量(QoL)指數(shù)評估患者的生命質量。 紅外熱成像技術可以幫助顯示感覺神經損傷的部位與性質，在PHN病情評估中也有一定的參考價值。,治療,PHN治療目的是： 盡早有效地控制疼痛，緩解伴隨的睡眠和情感障礙，提高生活質量。 PHN的治療應規(guī)范化，其原則是：盡早、足量、足療程及聯(lián)合治療，許多患者的治療可能是一個長期持續(xù)的過程。 藥物治療是基礎，應使用有效劑量的推薦藥物，藥物有效緩解疼痛后應避免立即停藥，仍要維持治療至少2周。,治療,藥物聯(lián)合微創(chuàng)介入治療可有效緩解疼痛并減少藥物用量及不良反應。 治療過程中，要監(jiān)測疼痛強度的改善情況。治療1周后，應對治療的效果和不良反應進行評價以便維持或調整現(xiàn)有的治療方案。 使用VAS或NRS對疼痛進行評價，通常，治療后疼痛評分較基線降低≥30％即認為臨床有效，降低≥50％即為明顯改善。,,有部分臨床經驗提示皰疹期的抗病毒治療及使用鈣離子通道調節(jié)劑可有效減少PHN的發(fā)生。,1. 藥物治療,結合2010年歐洲神經病學會聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)、2004年美國神經病學會(American Academy of Neurology，AAN)對PHN藥物治療的推薦、2015年國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain，IASP)神經病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)對神經病理性疼痛藥物治療的推薦以及不同藥物的臨床證據(jù)，本共識 推薦治療PHN的一線藥物包括鈣離子通道調節(jié)劑(普瑞巴林和加巴噴丁)、三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)和5％利多卡因貼劑 二線藥物包括阿片類藥物和曲馬多。,,PHN治療藥物的選擇需要考慮多種因素，如藥物的療效、可能的不良反應、伴隨的睡眠及情感障礙的治療、藥物相互作用、藥物濫用的風險及治療成本等。 藥物選擇應個體化，單一藥物治療不能獲得滿意的疼痛緩解時，考慮聯(lián)合用藥，選擇藥物時應注意選擇不同機制、療效相加或協(xié)同而不良反應不相加的藥物。,(1)鈣通道調節(jié)劑(普瑞巴林、加巴噴丁),加巴噴丁和普瑞巴林可與電壓門控鈣離子通道(VGCC)的α2-δ亞基結合，減少興奮性神經遞質的過度釋放，抑制痛覺過敏和中樞敏化。 加巴噴丁的起始劑量為每日300mg，常用有效劑量為每目900-3600mg，患者有腎功能不全的應減量，主要不良反應為嗜睡和頭暈，需要數(shù)周緩慢滴定至有效劑量。 加巴噴丁呈非線性藥物代謝動力學特點，生物利用度隨劑量升高而降低，個體間變異為20％-30％，療效存在封頂效應。,普瑞巴林,普瑞巴林是第二代鈣離子通道調節(jié)劑，增強了與α2-δ亞基的親和力，能夠緩解PHN、改善睡眠和情感障礙。 普瑞巴林劑量每日為150-600mg，滴定期5-7天。在腎功能不全的患者中應減量。普瑞巴林的特點是滴定和起效更快，呈線性藥代動力學特征，療效可預估，不存在封頂效應，生物利用度≥90％且與劑量無關，個體間變異為10％-15％，不良反應與加巴噴丁相似。 為避免頭暈和嗜睡，兩藥均應遵循：夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。,(2)三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),三環(huán)類抗抑郁藥通過阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，阻斷電壓門控鈉離子通道和α腎上腺素受體，調節(jié)疼痛傳導下行通路，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。 藥物起效較慢，主要不良反應有過度鎮(zhèn)靜、認知障礙和心臟毒性(竇性心動過速、直立性低血壓、心室異位搏動增加、心肌缺血甚至心源性猝死)，限制了其臨床使用。 最常用的藥物為阿米替林，首劑應睡前服用，每次12.5-25mg，根據(jù)患者反應可逐漸增加劑量，每日最大劑量150mg。應注意其心臟毒性，有缺血性心臟病或心源性猝死風險的患者應避免使用。青光眼、尿潴留、自殺等高風險患者應慎用。此外，該藥可能導致或加重認知功能障礙和步態(tài)異常。老年患者發(fā)生的不良反應風險高，使用過程中要加強監(jiān)測。,(3)利多卡因貼劑,利多卡因阻斷電壓門控鈉離子通道，減少損傷后初級傳入神經的異位沖動，從而減少PHN患者痛覺。 利多卡因貼劑起效快(≤4h)。在為期4-12周的臨床研究中，有約1/4-1/3的患者疼痛緩解≥50％。對利多卡因貼劑或普瑞巴林單藥治療無效的PHN患者，采用利多卡因貼劑和普瑞巴林聯(lián)合治療可以有效緩解疼痛。 利多卡因貼劑最常見的不良反應包括使部位皮膚反應，如短暫瘙癢、紅斑和皮炎。,(4)曲馬多,曲馬多具有雙重作用機制，可同時作用于u-阿片受體和去甲。腎上腺素/5-羥色胺受體以達到鎮(zhèn)痛效果。 曲馬多可顯著緩解PHN的燒灼痛、針刺痛及痛覺超敏現(xiàn)象，但對閃電樣、刀割樣疼痛效果不明顯，其療效弱于強阿片類藥物，而耐受性優(yōu)于強阿片類藥物。不良反應與劑量相關，包括惡心、嘔吐、頭暈、便秘、尿潴留、嗜睡和頭痛等。 應遵循低劑量開始，緩慢逐漸加量的原則。起始劑量每次25-50mg、每日1-2次，每曰最大量400mg。應注意選擇控釋或緩釋劑型，并且不與5-羥色胺藥物(包括SNRIs)同時使用，以避免5-羥色胺綜合征風險。該藥濫用率低，但也會發(fā)生藥物依賴，需逐步停藥。,(5)阿片類鎮(zhèn)痛藥,臨床研究數(shù)據(jù)表明阿片類鎮(zhèn)痛藥可以有效治療PHN的燒灼痛、針刺痛及痛覺超敏，考慮到誤用和濫用的風險及耐藥的產生，推薦阿片類鎮(zhèn)痛藥作為二線治療藥物。 常用藥物有嗎啡、羥考酮和芬太尼等。 阿片類鎮(zhèn)痛藥治療PHN應遵循以下原則：在恰當?shù)闹委熌繕撕兔芮斜O(jiān)測下處方阿片類藥物，并嚴格選擇控緩釋劑型；小劑量開始治療，定期評估療效和安全性；一旦治療無效，應立即停藥，一般使用不超過8周。阿片類藥物的不良反應包括惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等，在用藥后1-2周內可能發(fā)生耐受。,(6)其他藥物,臨床上還應用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRIs)來治療PHN，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，但缺乏大型隨機對照研究證據(jù)。 文拉法辛有效劑量為每日150-225mg，每日1次。 度洛西汀的劑量為每日30-60mg，每日1次或2次。常見不良反應有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫等。,(6)其他藥物,牛痘疫苗接種家兔皮膚炎癥提取物、局部辣椒素、其他抗癲癇藥(拉莫三嗪、丙戊酸鈉、托吡酯)及草烏甲素也被用來治療PHN。 牛痘疫苗接種家兔皮膚炎癥提取物的用量為每日4片(4.0Neurotropin單位/片)，分早晚2次口服。辣椒素的推薦濃度為0.025％-0.1％，不良反應為局部皮膚灼熱感。拉莫三嗪劑量為每日50-400mg，每日1-2次。 托吡酯應常用劑量為每日200-400mg，每日2次。 拉莫三嗪和托吡酯常見不良反應包括頭暈、嗜睡等。丙戊酸鈉治療劑量每日250-1000mg，分3次服用。草烏甲素片0.4mg，每日3次。,2. 微創(chuàng)介入治療,微創(chuàng)介入治療是指在影像引導下以最小的創(chuàng)傷將器具或藥物置入到病變組織，對其進行物理、機械或化學治療的技術。 臨床用于治療PHN的微創(chuàng)介入治療主要包括神經介入技術和神經調控技術。 藥物治療是鎮(zhèn)痛的基礎，微創(chuàng)介入與藥物聯(lián)合應用治療PHN可有效緩解疼痛，同時減少鎮(zhèn)痛藥物用量，減少不良反應，提高患者生活質量。 隨機對照研究顯示，普瑞巴林聯(lián)合神經脈沖射頻、神經阻滯及經皮神經電刺激等微創(chuàng)介入方式對PHN患者療效肯定。,(1)神經介入技術,(1)神經介入技術主要包括神經阻滯、選擇性神經毀損和鞘內藥物輸注治療。 ①神經阻滯：在相應神經根、干、節(jié)及硬膜外注入局麻藥或以局麻藥為主的藥物以短暫阻斷神經傳導功能，既能達到治療作用，又對神經無損傷。在選擇神經阻滯藥物時必須要考慮以下問題：藥物的作用機制與治療目的；不良反應；聯(lián)合用藥的利弊。目前得到廣泛認可的神經阻滯用藥主要包括局部麻醉藥和糖皮質激素等。,(1)神經介入技術,②選擇性神經毀損：以手術切斷或部分切斷，或用化學方法(乙醇和阿霉素)或物理方法(射頻熱凝和冷凍等)阻斷腦、脊神經、交感神經及各類神經節(jié)等的神經傳導功能，神經毀損為不可逆的治療，可能產生其所支配區(qū)域的感覺麻木甚至肌力下降等并發(fā)癥，應嚴格掌握適應證，并取得患者的知情同意。,(1)神經介入技術,③鞘內藥物輸注治療：通過埋藏在患者體內的藥物輸注泵，將泵內的藥物輸注到患者的蛛網膜下腔，直接作用于脊髓或中樞，達到控制疼痛的目的。常見的藥物包括阿片類藥物、局麻藥等，其中嗎啡的臨床應用最廣。嗎啡的起始劑量為胃腸外劑量的1％或口服劑量的1/300，根據(jù)鎮(zhèn)痛效果與副作用及患者的一般情況逐漸調整(滴定)，以達到最好的鎮(zhèn)痛效果和最小的不良反應。另外，硬膜外腔置管連續(xù)輸注也是控制嚴重疼痛患者的一種治療方法。,(2)神經調控技術,神經調控技術是通過電脈沖適當?shù)卮碳ぎa生疼痛的目標神經，反饋性調整神經的傳導物質或電流，或產生麻木樣感覺來覆蓋疼痛區(qū)域，從而達到緩解疼痛的目的。 臨床用于治療PHN的主要包括脈沖射頻治療和神經電刺激技術。 ①脈沖射頻治療：脈沖射頻是一種神經調節(jié)治療，通常使用頻率2Hz、電壓45V，電流持續(xù)時間20ms，間歇期480ms的脈沖式射頻電流進行治療，脈沖射頻可以影響感覺神經ATP代謝以及離子通道的功能，持續(xù)、可逆地抑制C纖維興奮性傳入，從而對相關神經的痛覺傳導起到阻斷作用。脈沖射頻對神經纖維結構無破壞作用，能改善疼痛，提高生活質量。治療后也較少發(fā)生感覺減退、酸痛、灼痛及運動神經損傷，較多的應用于帶狀皰疹后遺神經痛的治療。,(2)神經調控技術,②神經電刺激：目前臨床上使用的神經電刺激方法包括脊髓電刺激(Spinal Cord Stimulation，SCS)，外周神經刺激(Peripheral Nerve Stimulation，PNS)和經皮神經電刺激(Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation，TENS)等。 SCS是將電極置入硬膜外腔，影像證實位置確切后，由刺激電極產生的電流直接作用于脊髓后柱的傳導束和背角感覺神經元以及脊髓側角的交感神經中樞，從而有效緩解疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥物用量，促進病情好轉。有臨床研究表明SCS是早期PHN(出疹后1-3個月)的有效鎮(zhèn)痛方法。PNS是將電極置入支配疼痛區(qū)域的皮下外周神經附近，從而抑制疼痛區(qū)域的感覺神經向上傳導。TENS是經過皮膚施行電脈沖刺激，反饋性對傳導疼痛信息有關的不同神經進行調整，減少疼痛信息的傳導和增加鎮(zhèn)痛物質的釋放，從而緩解疼痛。,3. 其他治療,針刺治療、臭氧治療等技術在臨床上顯示有一定的效果，國內有報道，5年隨訪臭氧介入治療頑固性PHN療效穩(wěn)定，但還需要更多的研究數(shù)據(jù)。 在PHN患者中很大部分伴有抑郁癥或焦慮癥，治療方案中需要重視及聯(lián)合心理治療及行為調節(jié)。,,謝謝！,謝謝！,參考文獻： 中華神經科雜志 ?2016年3月第22卷第3期 作者：帶狀皰疹后神經痛診療共識編寫專家組,