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.,利伐沙班片使用注意事項(xiàng),.,【特別警示】1-2 1. 過早停用口服抗凝血藥(包括本藥)可增加發(fā)生血栓事件的風(fēng)險，除病理性出血或治療完成外必須停用本藥時，應(yīng)考慮給予另一種抗凝治療。 2. 使用本藥的患者在采用軸索麻醉或脊椎穿刺時，可能發(fā)生硬膜外或脊髓血腫，血腫可能導(dǎo)致長期或永久癱瘓。可能增加以上風(fēng)險的因素包括：留置硬膜外導(dǎo)管、合用其他影響止血作用的藥物[如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制藥、其他抗凝血藥]、有創(chuàng)傷或重復(fù)接受軸索麻醉或腰椎穿刺史、有脊柱畸形或脊柱手術(shù)史、給予本藥與軸索麻醉的最佳間隔時間不明確。應(yīng)頻繁監(jiān)測患者神經(jīng)損害的癥狀和體征，一旦出現(xiàn)，必須立即采取治療。接受或即將接受抗凝治療的患者在進(jìn)行軸索麻醉前應(yīng)權(quán)衡利弊。,.,(一) 適應(yīng)癥1： 1. 用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)(2009年)。 2. 用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞(PE)的風(fēng)險(2015年)。 3. 用于具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(2015年) 。 4.用于治療成人肺栓塞的治療(PE)(2017年),--說明書,.,(二) 禁忌癥和注意事項(xiàng) 1. 對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。 2. 有臨床明顯活動性出血的患者(活動性出血發(fā)生后的1~3個月不建議加用口服抗凝藥物)。 3. 具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情。 4. 除了從其他治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給于維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管所需的普通肝素劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療。例如普通肝素、低分子肝素(依諾肝素)、肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉)、口服抗凝劑(華法林)。 5. 伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達(dá)到Child Pugh B和C級的肝硬化患者； 6. 孕婦及哺乳期婦女。,.,7. 預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成 對于輕度(肌酐清除率：50-80mL/ min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/ min)的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。避免在肌酐清除率<30mL/min的患者中使用利伐沙班。 8. 治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險 在CrCl＜30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。 9. 非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險 不建議肌酐清除率<15 mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率為15-29 ml/min的患者。,--說明書,.,三分之一的藥物分別從腎臟和糞便/ 膽汁途徑代謝，剩余三分之一轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物。隨著腎功能損傷的加重，利伐沙班的腎臟清除率下降。 利伐沙班部分從肝臟代謝，嚴(yán)重肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用。 增加出血危險因素包括高齡、低體重患者以及腎功能不全。,.,下列情況不推薦使用利伐沙班 1.安裝人工心臟瓣膜的患者：此類患者用藥的安全性和有效性尚不明確，故不推薦使用。 2.血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性肺栓塞患者、可能接受溶栓治療或肺動脈栓子切除術(shù)的肺栓塞患者：不推薦以上患者將本藥作為普通肝素的緊急替代療法。 3.先天性或獲得性出血性疾病、未控制的嚴(yán)重高血壓、其他不伴活動期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病(如炎癥性腸病、食管炎、胃炎、胃食管反流病)、血管源性視網(wǎng)膜病、支氣管擴(kuò)張癥、有肺出血史者：不推薦以上患者使用本藥。,--uptodate,.,對駕駛及操作機(jī)器能力的影響 利伐沙班對駕車和機(jī)械操作能力的影響很小。 曾報告過暈厥(頻率：少見)和頭暈(頻率：常見)等不良反應(yīng)?；颊叱霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)時，不宜駕車或操作機(jī)械。,--說明書,.,(三) 初始劑量1 1. 預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成 推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6~10小時之間。 2. 治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險。 3. 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。 推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量。對于低體重和高齡(＞75歲)的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。,如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。,.,(四) 監(jiān)測頻率： 臨床試驗(yàn)證實(shí)，利伐沙班抗凝作用可預(yù)測性好、治療窗寬、多次給藥后無蓄積、與藥物和食物相互作用少、無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)。臨床常用指標(biāo)，如凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等不能反映利伐沙班的抗凝作用，不建議服用利伐沙班的患者進(jìn)行上述檢測。 盡管服用利伐沙班無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，但是在特殊情況下，如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差，可測定抗Xa因子活性或敏感性試劑測定PT評估利伐沙班的抗凝作用和出血風(fēng)險，測定時應(yīng)注明采血時間。服藥2~4h測為峰濃度，而下次服藥前測為谷濃度。,--利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議--非瓣膜病心房顫動卒中預(yù)防分冊(2013)）,.,(五) 外科圍手術(shù)期的使用3 1. 術(shù)前：長期服用利伐沙班的患者，如擬行擇期手術(shù)，建議停用利伐沙班24h后手術(shù)。如需急診手術(shù)，應(yīng)停止利伐沙班后至少12h(最好24h)；如不能等待停藥12h后進(jìn)行，可檢測抗Xa活性，并權(quán)衡出血風(fēng)險和急診手術(shù)必要性。(說明書要求至少為24h)。 低出血風(fēng)險時，如體表膿腫切開或簡單拔牙(不超過3顆)，無需停藥。但應(yīng)盡量避免在利伐沙班給藥后2~4h進(jìn)行有創(chuàng)操作。 2. 術(shù)后：手術(shù)(擇期或急診手術(shù))或有創(chuàng)操作后，如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術(shù)后8~12h恢復(fù)利伐沙班給藥，無需使用其他抗凝藥物進(jìn)行橋接。,--利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議--非瓣膜病心房顫動卒中預(yù)防分冊(2013)） --uptodate,.,有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議,如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時之后再實(shí)施干預(yù)。 如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險升高與干預(yù)的緊急性。 有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后 ，如臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療。 年輕患者利伐沙班末次給藥至少18小時后，老年患者至少26小時后才能取出硬膜外導(dǎo)管。取出導(dǎo)管6小時后才能服用利伐沙班。 如果進(jìn)行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。,--說明書,.,(六) 藥物相互作用2 1. 藥物-藥物相互作用 (1) P-糖蛋白(P-gp)和細(xì)胞色素P450(CYP) 3A4雙重抑制藥(如酮康唑、利托那韋、克拉霉素、紅霉素)、中效CYP 3A4抑制藥(如氟康唑)： 結(jié)果：合用可增加本藥的暴露量和療效，暴露量顯著增加可能增加出血的風(fēng)險。 處理：本藥應(yīng)避免與P-gp和強(qiáng)效CYP 3A4雙重抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、洛匹那韋/利托那韋、利托那韋、茚地那韋、考尼伐坦)合用。,--uptodate,.,(2) 其他可削弱止血作用的藥物[如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(阿司匹林等)、血小板聚集抑制藥(氯吡格雷等)、其他抗凝藥、纖溶藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制藥]： 結(jié)果：合用可增加出血的風(fēng)險。 處理：本藥應(yīng)避免與其他抗凝藥合用，除非利大于弊；本藥與NSAIDs、血小板聚集抑制藥合用時，對任何失血的癥狀和體征應(yīng)立即進(jìn)行評估。 (3) P-gp和強(qiáng)效CYP 3A4雙重誘導(dǎo)藥(如卡馬西平、苯妥英、利福平、圣約翰草)： 結(jié)果：合用可降低本藥的暴露量高達(dá)50%，可能減弱療效。 處理：避免合用。,--uptodate,.,2. 藥物-食物相互作用 結(jié)果：無論空腹或飽腹?fàn)顟B(tài)下，本藥劑量為10mg時的絕對生物利用度均較高(80%-100%)，且食物對本藥的AUC或Cmax無明顯影響。在空腹?fàn)顟B(tài)下，更高劑量時本藥的生物利用度和吸收率隨劑量增加而降低，與食物同服后生物利用度增加。在飽腹?fàn)顟B(tài)下，本藥的吸收與劑量成正比。 處理：本藥劑量為10mg時可與或不與食物同服，但劑量為15mg和20mg時，應(yīng)與食物同服。,利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。 壓碎的10mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長達(dá)4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。,--uptodate,.,(七) 藥物過量 曾報告過少數(shù)用藥過量病例(最高達(dá)600mg)，但沒有出血并發(fā)癥或其他不良反應(yīng)。由于吸收程度有限，因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預(yù)期會觀察到上限效應(yīng)，平均血漿暴露水平不會進(jìn)一步升高。 尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。,--說明書,.,出血處理,華法林/VKA 重復(fù)給予活性炭 維生素K 靜注(避免用劑量超過10mg維生素K)，起效12-24小時。 新鮮冰凍血漿(FFP)：15ml/kg ，非緊急情況5-8ml/kg 凝血酶原復(fù)合物(PCC) 肝素/低分子肝素 魚精蛋白：0.6 ml中和大約950 IU抗Xa活性的那屈肝素；不超過50mg/10min，否則因快速推注引起組胺釋放，導(dǎo)致低血壓和支氣管痙攣。 新型抗凝藥--利伐沙班 重組因子VIIa(r-FVIIa)---臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限 醋酸去氨加壓素(DDAVP) ---缺乏科學(xué)依據(jù)和經(jīng)驗(yàn) 抗纖溶藥(氨甲環(huán)酸、氨基己酸)---尚無經(jīng)驗(yàn) 血液透析----不易被透析,.,謝 謝,