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膽汁淤積性疾病病理生理研究進(jìn)展,膽汁淤積(淤膽)定義,膽汁流的障礙使正常數(shù)量的膽汁不能抵達(dá)十二指腸，伴有膽汁內(nèi)成分如結(jié)合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶等反流至血,梗阻性黃疸的發(fā)病機(jī)理,,尿膽紅素陽性, 尿膽原缺如或減少,結(jié)合膽紅素積聚,膽道系統(tǒng)阻塞水平,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),紅細(xì)胞,血紅蛋白,非結(jié)合膽紅素,血 液 結(jié)合膽紅素 非結(jié)合膽紅素,,,病因,,肝外膽管梗阻,膽汁淤積性疾病,肝內(nèi)膽管梗阻,肝細(xì)胞分泌方式改變,,,,,,肝內(nèi)型膽汁淤積,,,肝外膽道梗阻,良性狹窄 惡性狹窄,良性狹窄,炎癥性狹窄(化膿性膽管炎、硬化性 膽管炎、急性膽囊炎、十二指腸憩室炎、寄生蟲) 創(chuàng)傷性狹窄(外傷性膽道狹窄、膽道手術(shù)損傷、吻合口狹窄、T管放置不當(dāng)致狹窄、肝移植后膽管狹窄) 膽管結(jié)石(原發(fā)性、繼發(fā)性) 外壓性狹窄(慢性胰腺炎、周圍占位性病變致膽道狹窄) 先天性狹窄(先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫合并膽管狹窄) 腫瘤性狹窄(膽管上皮細(xì)胞腫瘤、膽管間皮細(xì)胞腫瘤),,,,,惡性狹窄,肝外膽管癌(近端膽管癌、膽管中下端癌) 壺腹癌(十二指腸乳頭、乳頭附近和壺腹內(nèi)粘膜、胰腺大導(dǎo)管口及膽總管十二指腸壁間部粘膜上皮)、胰腺頭部癌等,肝內(nèi)膽汁淤積,定義：任何病因引起肝細(xì)胞和/或毛細(xì)膽管 膽汁分泌功能障礙,或肝內(nèi)小膽管彌 漫性梗阻所致。 病因：肝細(xì)胞性膽汁淤積 肝內(nèi)膽管梗阻性膽汁淤積,肝細(xì)胞性膽汁淤積,,遺傳性,獲得性,,α-抗胰蛋白酶缺乏,良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積,妊娠期膽汁淤積,Byler綜合征,異常膽汁酸合成,病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化,酒精性肝炎、藥物,,充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤,急性妊娠脂肪肝、術(shù)后膽汁淤積,,,α1-抗胰蛋白酶缺乏癥,α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsin deficiency，ATTD）是一種常染色體隱性遺傳性疾病。α1-抗胰蛋白酶是由位于染色體14q31-32.3上的基因編碼的，分子量約52KD，含有394個(gè)氨基酸殘基，能與靶蛋白酶結(jié)合形成一種1：1的緊密結(jié)構(gòu)而抑制多種蛋白酶活性，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase， NE）、組織蛋白酶G（cathepsin G）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），從而抑制相應(yīng)組織的降解。當(dāng)α1－AT缺乏時(shí)對蛋白酶的抑制作用缺失，正常組織受到蛋白酶的降解而產(chǎn)生病變。ATTD的臨床表現(xiàn)雖然以肺氣腫等慢性阻塞性肺病為主要表現(xiàn)，但是肺部損害多在青年期后出現(xiàn)，而早期嬰兒時(shí)期則出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性肝功能損害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病癥狀。其中α1－AT缺乏所引起的嬰兒時(shí)期膽汁淤積性黃疸是兒童肝病最常見的遺傳原因。,肝內(nèi)膽管梗阻,膽管細(xì)胞肝癌,轉(zhuǎn)移性肝癌,原發(fā)性膽汁性肝硬化,肝內(nèi)型膽汁性肝炎,肝內(nèi)型膽道閉鎖,華支睪吸蟲病,囊性纖維化,膽管消失綜合征,GVHD,,,發(fā) 病 機(jī) 制,,肝細(xì)胞膜可分為竇膜(基膜) 、側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜,二個(gè)鄰近肝細(xì)胞的膽管膜組成毛細(xì)膽管(canalculus) ,膽管系統(tǒng)以此為起點(diǎn),集合成小膽管(ductule) 、葉間膽管(intralobular bileduct) 和間隔膽管(septal bile duct) 。膽汁排泄依靠細(xì)胞支架的功能完整。細(xì)胞支架由微絲和微管組成,微絲由肌動(dòng)蛋白組成,起自細(xì)胞側(cè)膜的帶狀橋粒,圍繞毛細(xì)膽管,以維持其張力,使膽汁排泄至小膽管。在肝細(xì)胞分泌的膽汁分為膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性兩種,二類各占一半,前者是主動(dòng)耗能過程,后者是依賴電解質(zhì)( K+、Na + 等) 的轉(zhuǎn)運(yùn)及HCO-3 的分泌。膽汁淤積可發(fā)生于膽汁排泄過程中任何部位。,肝外膽管梗阻,肝細(xì)胞質(zhì)膜上極性倒轉(zhuǎn) 各種酶和載體從毛細(xì)膽管頂膜反向分布在肝竇底側(cè)膜 毛細(xì)膽管底物進(jìn)入肝細(xì)胞后泌入血 膽汁淤積,,,,肝內(nèi)膽管梗阻,膽管梗阻 毛細(xì)膽管擴(kuò)張 肝細(xì)胞膜極性改變 毛細(xì)膽管通透性增加 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)器轉(zhuǎn)移至竇面和 側(cè)面 膽汁反流入血液和淋巴液 進(jìn)入肝細(xì)胞的底物入血,,,,,,,,,肝細(xì)胞性膽汁淤積,血液動(dòng)力學(xué)改變： 膽汁最大分泌壓20mmHg>肝竇灌注壓（3- 5mmHg），心衰或肝靜脈血栓形成時(shí)，肝靜脈壓 膽汁流 竇膜改變： 1）漿膜膽固醇含量增加使膜流動(dòng)性降低（雌二醇、 氯丙嗪、單羥膽汁酸等） 2）Na-K-ATP酶活性降低，膜轉(zhuǎn)運(yùn)器功能下降,,,,肝細(xì)胞性膽汁淤積,細(xì)胞骨架改變： 1）抑制微管，降低膽鹽依賴的膽汁流（秋水仙堿） 2）干擾膽鹽結(jié)合，降低膽汁酸分泌（吲哚美辛） 毛細(xì)膽管改變： 下調(diào)mrp2，降低陰離子分泌，包括膽鹽、膽紅素、 黃溴酞鈉（雌激素、雌二醇、內(nèi)毒素） 緊密連接的通透性增加 膽汁酸代謝異常,淤膽病理,基本病理:膽汁在肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和庫普弗細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積,肝細(xì)胞羽毛狀變性,毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成,,,淤膽病理,急性淤膽 慢性淤膽,急性淤膽,淤膽不伴有其它明顯病變 淤膽伴有點(diǎn)或灶性壞死炎性病灶 淤膽伴有假性腺體和脂肪變性 淤膽伴有巨細(xì)胞形成 淤膽伴有小大包干管增生和膽栓形成 淤膽伴有急性膽管炎 淤膽伴有膽管變性和壞死,慢性淤膽,纖維化形成,最終肝硬化 最重要病因:PBC,PSC,臨 床  表 現(xiàn),臨床表現(xiàn),黃疸：結(jié)合膽紅素血癥；金黃色（肝內(nèi)膽汁淤 積）、黃綠色（原發(fā)性膽汁性肝硬 化）、黃綠色（肝外膽管梗阻） 瘙癢：日輕夜重 黃疣：扁平型（眼內(nèi)眥、掌紋、乳下或頸胸、 背）；結(jié)節(jié)型（腕、肘、膝、踝及臀伸側(cè)） 肝腫大 糞尿顏色改變：陶土色便、尿色深 脂肪瀉：脂肪和脂溶性維生素吸收障礙 肝性骨病:骨質(zhì)疏松和骨軟化,,,,,生 化 變 化,生化變化,血清結(jié)合膽紅素：>50％總膽紅素 血清酶類：AKP GGT 血清總膽汁酸： 血脂：磷脂、膽固醇合成增加，排出減少， HDL同時(shí)增加 肝內(nèi)銅增高：膽汁和糞排出減少 尿和糞變化：尿膽紅素增高，糞膽原減少,,,,,,,診 斷,Jaundicediagnosis(1),history and examination urine, stools serum biochemistry bilirubin transaminases - AST, ALT albumin alkaline phosphatase,Jaundicediagnosis(2),haematology haemoglobin WCC platelets prothrombin time +/- parenteral vitamin K abdominal ultrasound and chest X-ray further investigations - determined by the basis of the jaundice, e.g. pre-hepatic, hepatic, extra-hepatic,The proportion of conjugated bilirubin to the total raised bilirubin,20-40% of total: more suggestive of hepatic than posthepatic jaundice 40-60% of total: occurs in either hepatic or posthepatic causes > 50% of total: more suggestive of posthepatic than hepatic jaundice less than 20% :secondary to haemolysis or constitutional e.g. Gilbert's disease, Crigler-Najjar syndrome,Cholestasisdiagnosis,elevated serum bilirubin - in proportion to duration of cholestasis; returns to normal once cholestasis is relieved raised serum alkaline phosphatase - to more than 3X upper limit of normal; LFTs - aminotransferases mildly raised; raised gamma GT increased urinary bilirubin urinary urinobilinogen is excreted in proportion to amount of bile reaching the duodenum i.e. absence of urinobilinogen indicates complete biliary obstruction,Identification of cause,dilated ducts on ultrasound - percutaneous transhepatic cholangiograpy undilated ducts on ultrasound - endoscopic retrograde cholangio-pancreatography needle biopsy of the liver,,,Primary sclerosing cholangitis in childhood,,,,,診斷步驟,病史癥狀體征、生化、免疫檢驗(yàn) B超 膽管擴(kuò)大 膽管不擴(kuò)大 結(jié)石？ 胰腺癌 難定 肝內(nèi)膽 膽管疾病 ERCP/PTC 汁淤積 結(jié)石 內(nèi)鏡超聲 MRCP/CT/ERCP 肝活檢 ERCP/PTC/內(nèi)鏡超聲,,,,,,,,,,,,,,,,,,,原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC),自身免疫性肝病 原因不明 肝內(nèi)小膽管漸進(jìn)性破壞和炎癥 肝內(nèi)慢性淤膽 肝纖維化和肝硬化 中年女性好發(fā) 表現(xiàn)為倦怠乏力,皮膚搔癢 ALP ,GGT 特征性免疫學(xué)標(biāo)志:AMA陽性,,,,,PBC組織學(xué)分期,第一期:膽管細(xì)胞炎癥期 第二期:小膽管增生期 第三期:纖維化期 第四期:肝硬化期,PBC生化檢查,ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍 SB早期正常,進(jìn)展時(shí)升高 ALT,AST輕度升高 高膽固醇血癥,PBC免疫球蛋白,IgM增高為主 AMA:最具診斷價(jià)值,AMA-M2型最具特異性 其它自身抗體:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲狀腺抗體,,,PBC診斷標(biāo)準(zhǔn),肝內(nèi)淤膽的臨床癥狀和體征 肝內(nèi)淤膽的生化特征 AMA陽性 肝組織學(xué)活檢顯示肝內(nèi)小膽管損傷和炎癥 影像學(xué)檢查膽道無阻塞,原發(fā)性硬性性膽管炎(PSC),原因不明的慢性膽汁瘀積性肝病 肝內(nèi)和肝外膽管的炎癥，纖維化和部分膽管喪失，致膽管節(jié)段性狹窄和擴(kuò)張，膽管造影呈串珠狀改變。最終可引起膽汁性肝硬化 常伴有炎癥性腸?。↖BD），其中87%為潰瘍性結(jié)腸炎 約70%病人為男性,PSC組織學(xué),第一期：膽管上皮細(xì)胞變性和以淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng) 第二期：纖維化和炎癥浸潤累及肝小葉周圍，伴或不伴有界板破壞，膽管明顯減少，匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞受到破壞可形成碎屑樣壞死； 第三期：匯管區(qū)之間形成纖維間隔，膽管可消失或有嚴(yán)重變性，可有橋樣壞死； 第四期：膽汁性肝硬化,,,PSC的臨床表現(xiàn),癥狀 發(fā)生率（%） 黃疸 51-72 搔癢 28-69 腹痛 24-72 體重減輕 29-79 乏力 65-66 發(fā)熱/膽管炎 13-45 無癥狀 7-33,PSC實(shí)驗(yàn)室檢查,堿性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；轉(zhuǎn)氨酶輕度到中度增高；1/2-2/3患者于診斷時(shí)血清膽紅素增多 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同時(shí)升高 隨病情發(fā)展血漿白蛋白降低，凝血酶原時(shí)間延長 IgM增高,但不及PBC水平 抗線粒體抗體常陰性,PSC影像學(xué),超聲檢查 :膽管壁明顯增厚，超過3mm，最甚者可達(dá)11mm ,受累的肝內(nèi)小膽管可呈多處“等號”狀強(qiáng)回聲線 CT/MRI檢查 :顯示局部膽管擴(kuò)張和變形 膽管造影(ERCP和PTC ) : （?。浡原h(huán)形狹窄，間有正?；蜉p度擴(kuò)張的膽管； （ⅱ）短束帶狀狹窄，憩室樣局部擴(kuò)張故有串珠狀表現(xiàn)； （ⅲ）少數(shù)PSC患者胰管也有類似異常。 MRCP,PSC并發(fā)癥,并發(fā)癥 發(fā)生率 膽管癌 + 膽管狹窄 ++ 膽汁瘀積或膽石癥 +++ 膽管炎 ++ 肝功能衰竭 ++++ 門脈高壓 ++++ 肝性骨病 +++ 脂溶性維生素缺乏 +++ 胰腺炎 +,PSC診斷標(biāo)準(zhǔn),1、無膽管受損的手術(shù)史； 2、先前無膽囊結(jié)石史，無膽系手術(shù)史，無腹腔內(nèi)化膿性感染史； 3、長期隨訪（5年以上）或手術(shù)、尸檢排除硬化性膽管癌； 4、肝內(nèi)外膽管節(jié)段性或彌漫性病變。 肝活檢對診斷幫助不大，主要用于組織學(xué)分期及估計(jì)預(yù)后。,PSC鑒別 診斷,硬化性膽管癌 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 繼發(fā)性膽管炎 特發(fā)性成人膽管減少癥 自身免疫性肝炎（AIH）,,,,,自身免疫重疊綜合癥（Autoimune overlap syndromes）,AIH在臨床表現(xiàn)，生化檢驗(yàn)和組織學(xué)等方面與PSC有重疊 膽管異常改變者應(yīng)診斷為PSC，具備典型的組織學(xué)(小葉肝炎，伴或不伴橋接壞死 )和免疫學(xué)特點(diǎn)(自身抗體如ANA、SMA、LKM和SLA等陽性 )應(yīng)診斷AIH 國際自身免疫性肝炎組（IAIHG）推薦的計(jì)分系統(tǒng)用于AIH診斷,手術(shù)后黃疸,膽紅素產(chǎn)生過多 缺血性肝炎 病毒性或藥物性肝炎 良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽 肝外膽道阻塞 Gilbert 病 靜脈內(nèi)高營養(yǎng),手術(shù)后黃疸,膽紅素產(chǎn)生過多 輸血(輸紅細(xì)胞)溶血 血腫吸收 其它溶血原因(如溶血疾病) 以非結(jié)合膽紅素為主,手術(shù)后黃疸,缺血性肝炎 左心衰竭 出血 敗血癥 呼吸衰竭 術(shù)后數(shù)日ALT/AST,LDH顯著升高,伴總膽紅素升高和PT延長,手術(shù)后黃疸,病毒性或藥物性肝炎 HAV HBV HCV HEV 藥物(麻醉藥,圍手術(shù)期和術(shù)后用藥) ALT/AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高,手術(shù)后黃疸,良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽 膽紅素排泄障礙 輸紅細(xì)胞后溶血 肝血液灌流減少 內(nèi)毒素血癥 輕度至顯著ALP和膽紅素增高,手術(shù)后黃疸,肝外膽道阻塞 膽道內(nèi)殘留結(jié)合 膽管損傷 膽管滲漏 手術(shù)后胰腺炎 輕到中度膽紅素,ALP,AST,ALT升高,手術(shù)后黃疸,Gilbert 病 遺傳缺陷 輕度非結(jié)合膽紅素升高,手術(shù)后黃疸,靜脈內(nèi)高營養(yǎng) 熱量和蛋白質(zhì)攝入過度 ALT,AST,ALP或膽紅素升高,手術(shù)后黃疸預(yù)防,術(shù)前肝功能評估 仔細(xì)詢問病史和體格檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查 腹部超聲檢查 急性肝病,ALT>4ULN伴SB升高,擇期手術(shù) 酗酒史AST/ALT>3ULN,比值>2,戒酒1-2月手術(shù) 合并慢性肝病,Child-Pugh評分,治 療,治 療,病因治療 補(bǔ)充營養(yǎng)和維生素 藥物治療 內(nèi)鏡治療 外科治療 肝移植,藥物治療(1),熊去氧膽酸（UDCA）： 替代腸肝循環(huán)中有毒膽鹽； 防止膽汁酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡與溶解； 改善肝竇底側(cè)膜及毛細(xì)膽管膜流動(dòng)性； 抗氧化； 促膽汁分泌； 免疫調(diào)節(jié)作用 用法：250mg/次，每日三次 （13～15mg/kg/d） Alagille綜合征, Byler病:45mg/kg, 囊性纖維化: 20-25mg/kg,藥物治療(2),S-腺苷膽氨酸（Transmetil，思美泰） 體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)硫基化過程中起關(guān)鍵作用 用法：500mg+5％GS500ml或250ml vgtt bid×2w 以后改服片劑1～2個(gè)月,藥物治療(3),膽維他（茴三硫）： 1）增加肝臟谷胱甘肽水平，增強(qiáng)谷氨酰半 胱氨酸合成酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘 肽硫轉(zhuǎn)移酶活性 2）抗氧化 3）促進(jìn)膽固醇分解和解毒 用法：每次25mg tid,藥物治療(4),中藥復(fù)方 方劑：柴胡10 ,白芍10 ,茵陳15 ,黑山梔10 ,郁金 15 ,垂盆草15 ,玄參15 ,丹參15 ,生大黃后下10 利膽、退黃、降酶等,并發(fā)癥藥物治療,瘙癢 UDCA 消膽胺：腸內(nèi)結(jié)合膽酸和其他有機(jī)陰離子 酶誘導(dǎo)劑（利福平）：300～600mg/d 納絡(luò)酮 nalmefene：2mg bid 骨質(zhì)減少：監(jiān)測，必要時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣 脂溶性維生素缺乏：Vit A 25，000～50，000IU/d Vit K 20mg 肌注 qod,,,,,