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,,第二章海洋生物活性物質,什么是海洋生物制藥？,海洋生物制藥是指應用海洋生物具有明確藥理作用的活性物質，按制藥工程進行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程,一、什么是海洋生物活性物質？,海洋生物活性物質是指海洋生物體內含有的對生命現(xiàn)象具有影響的微量或少量物質，主要包括海洋藥用物質、生物信息物質、海洋生物毒素產生物、功能材料等,,二、海洋生物的多樣性,從生物多樣性的觀點來看，很少人了解海洋生物多樣性其實遠比陸地生物來的更為豐富珍貴。如目前所發(fā)現(xiàn)的34個動物門中，海洋其實就占了33個門，而且其中有15個門的動物只能生活在海洋的環(huán)境。這個懸殊的比例顯示海洋是保存地球上絕大部份生物多樣性的地方。,,三、海洋生物活性物質的多樣性,1.多糖類2.聚醚類3.大環(huán)內酯4.萜類5.生物堿6.環(huán)肽7.甾醇8.苷類9.不飽和脂肪酸10.其他化合物,,四、海洋生物活性物質的研究與發(fā)展方向,1國外海洋藥物發(fā)展現(xiàn)狀●走在這一領域前列的是美國、日本及歐共體，最近發(fā)展很快的是韓國?！裨谶^去的幾十年間，6000多種海洋天然產物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請專利的新化合物有200多種，而在70年代只有少數(shù)幾個有關前列腺素的專利申請，80年代至今則數(shù)量大增,我國的海洋藥物的研究工作始于上個世紀90年代，發(fā)展也很迅猛。,,,美國：國家研究委員會(NationalResearchCouncil)和國立癌癥研究所(NationalCancerInstitute)每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經費各為5000多萬美元;近年來,美國國立衛(wèi)生研究所的海洋藥物研究資金已增加到全部研究資金的11%以上,與合成藥、植物藥基本持平。日本：日本海洋生物技術研究院(JapaneseMarineBiotechnologyInstitute)及日本海洋科學和技術中心(JapanMarineScienceandTechnologyCenter)每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經費約為1億多美元。歐盟:海洋科學和技術(MarineSciencesandTechnology,簡稱MAST)計劃每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經費也有1億多美元。,2海洋藥物研究前沿豐富的海洋生物資源無疑是天然藥物的重要來源。海洋藥物研究的物質基礎是海洋天然產物，20世紀60年代初日本學者對河豚毒素的研究是人類對海洋天然活性成分研究的開端。,2.1海洋抗腫瘤活性物質抗癌藥物是一重要的醫(yī)藥大類品種。陸地資源正在枯竭，科學家預言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10％具有抗腫瘤活性；從海洋植物獲得的化合物3.5％具有抗癌或細胞毒活性。美國每年有1500個海洋天然產物被分離出來，其中1％具有抗腫瘤活性。2.2海洋抗病毒活性物質抗病毒海洋生物活性物質主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，其活性成分主要有硝類、核苷類、生物堿和其它含氮多糖雜環(huán)類化合物。雖然從海洋生物次生代謝產物中已篩選出一批抗病毒活性成分，但能進入臨床或臨床前研究的先導化合物仍為數(shù)不多。,,,2.3海洋腦血管活性物質抗心血管疾病的海洋生物活性物質真正用于臨床和投放醫(yī)藥市場的尚不多，但我國在這方面取得了可喜的成績。從中國南海小棒短指軟珊瑚Sinulariamicrolavata中分離到的柳珊瑚自醇Gorgosterol具有明顯的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒張血管、降低血壓、減慢心率及減少心肌耗氧量作用，有望開發(fā)成心血管疾病藥物。以牡蠣為主要原料的“東海三豪”等保健品具有降血脂、軟化血管和改善微循環(huán)作用。利用海藻加工成的“脈怡康”、“必索”及螺旋藻制劑等對高脂血、動脈粥樣硬化具有良好的預防和治療作用，以合浦珠母貝Pinctadamartensii（Dunker）提取物制成的珍珠精母注射液，治療子宮出血療效顯著，已被國家計生委推薦為計生用藥。2.4海洋抗菌抗炎活性物質從海洋生物中提取分離的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸類、糖酯類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N－糖昔類和β-胡蘿卜素類等。最早一批海洋藥物即是抗菌藥物，如頭抱菌素類抗生素早已用于臨床。,,,1.海洋動物的多糖及糖苷類化合物,1.1殼多糖和甲殼胺殼多糖(chitin)又稱幾丁質。幾丁質是廣泛存在于自然界的一種含氮多糖類生物性高分子，主要的來源為蝦、蟹、昆蟲等甲殼類動物的外殼與軟件動物的器官（例如烏賊的軟骨），以及真菌類的細胞壁等。甲殼胺，是甲殼類動物（如蝦、蟹）、昆蟲和其他無脊椎動物外殼中的甲殼中的甲殼質，經脫乙?；ㄌ崛。┲频玫囊环N天然高分子多糖體，是動物性的食物纖維。,優(yōu)勢：（1）唯一性：自然介唯一的帶正電荷活性基團的纖維素。（2）人體必需的：人體健康和存必需的第六無素，改善人體進入健康狀態(tài)。（3）安全無毒副作用：100%的純天然海洋生物制品。（4）營養(yǎng)加保?。河惺澄锏臓I養(yǎng)，又具有輔助治療的雙重作用。（5）獨特的雙向調節(jié)：具雙向免疫調節(jié)作用——免疫激活作用和免疫抑制作用。（6）易吸收利用：具生物適應性，易與機體親和，被人體利用。（7）高純度、高品質：現(xiàn)代高科技的奉獻，指標國際領先，脫乙酰度高達90%以上。效能：（1）免疫機能活性化作用（2）防止癌細胞轉移的作用（3）抑制癌癥的作用（4）改善酸性體質效果（5）除菌作用（6）改善糖尿病作用（7）增加腸內有益菌作用（8）鎮(zhèn)痛止血效果（9）抑制高血壓的效果（10）強化肝機能作用,,,1.2海參多糖海參里有“海參粘多糖”物質，糖尿病病人可以吃嘛？此“糖”和彼“糖”有什么區(qū)別呢？,“海參粘多糖”是”多糖”的一種，”多糖”不是”糖”，他們是有區(qū)別的．糖尿病患者可以吃．海參粘多糖是海刺參中的精華，海參屬于氨基多糖重要來源之一的棘皮類動物，其多糖含量和硫酸化程度遠高于其它傳統(tǒng)補品。粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋白多糖的糖鏈部分。海參粘多糖具有提高機體免疫力、對抗心血管形成、抑制栓塞形成、對抗某些組織培養(yǎng)細胞的特異性病變、抗炎等多種作用。所以，它是糖尿病患者的優(yōu)良補品。,,1.3鯊魚軟骨多糖鯊魚軟骨骨膠質中的一種特殊物質——硫酸軟骨素。鯊魚軟骨素是從海洋之王鯊魚的軟骨中提出的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素作為一種蛋白多糖,是人類關節(jié)物質中重要成份。主要保健功效有:鯊魚軟骨中的軟骨素可以活化人體的結締組織,活化細胞,延緩衰老,提高機體免疫力;鯊魚軟骨中的ATT(抗新生血管生長因子)具有阻斷腫瘤生長的作用,使癌細胞無法得到養(yǎng)分而萎縮消失,使腫瘤自然壞死;對風濕性關節(jié)炎、骨刺、干癬、紅斑性狼瘡有改善作用。,,1.4褐藻膠從海帶、馬尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等制品的統(tǒng)稱。在速凍食品中－－－－－褐藻膠為親水性的分子，具有較強的水合性、粘結性，使餡心水分難以生成冰結晶。,1.5褐藻糖膠也叫褐藻多糖硫酸酯，對治療心腦血管疾病和早中期慢性腎衰的效果良好，無毒副作用，特別對改善腎功能、提高腎臟對肌酐清除率效果尤為顯著。,1.6瓊膠是在紅藻中提取的多糖。瓊膠是瓊脂的學名。用途：瓊脂廣泛用于制造粒粒飲料、米酒飲料、果汁飲料、水晶軟糖、羊羹、午餐肉、火腿腸、果凍布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八寶粥、涼拌菜等等。瓊脂在日化工業(yè)中用于牙膏、洗發(fā)露、洗面乳、化妝品、固體清香劑等。瓊脂在化學工業(yè)、醫(yī)學科研，可作培養(yǎng)基、藥膏基及其他用途。,微藻是一類在陸地、海洋分布廣泛，營養(yǎng)豐富、光合利用度高的自養(yǎng)植物，細胞代謝產生的多糖、蛋白質、色素等，使其在食品、醫(yī)藥、基因工程、液體燃料等領域具有很好的開發(fā)前景。,微藻種類繁多，微藻細胞中含有：蛋白質、脂類、藻多糖、β-胡蘿卜素、多種無機元素（如Cu,Fe,Se,Mn,Zn等）等高價值的營養(yǎng)成分和化工原料。微藻的蛋白質含量很高，是單細胞蛋白(SCP)的一個重要來源。藻中類胡蘿卜素含量較高，具有著色和營養(yǎng)的作用，可用來防治癌癥、抗輻射、延緩衰老,增強機體免疫力等生理作用。β-胡蘿卜素，對人體有致癌、致畸的作用,而順式異構體在抗癌、抗心血管疾病功能比全反式異構體高，藻粉中β-胡蘿卜素含量高達14%。藻細胞中甘油含量較高，是優(yōu)質的化妝品原料,也是化工、輕工和醫(yī)藥工業(yè)中用途極廣的有機中間體。藻多糖復合物可作為免疫佐劑增強抗原性和機體免疫功能，起到抗腫瘤的作用。,螺旋藻是一類低等植物，屬于藍藻門，顫藻科。它們與細菌一樣，細胞內沒有真正的細胞核，所以又稱藍細菌。藍藻的細胞結構原始，且非常簡單，是地球上最早出現(xiàn)的光合生物，在這個星球上已生存了35億年。它生長于水體中，在顯微鏡下可見其形態(tài)為螺旋絲狀，故而得名。,,1、抗輻射損傷作用螺旋藻對免疫器官和造血組織有保護作用，這可能是螺旋藻抗輻射損傷作用的機制之一。2、抗菌作用鈍頂螺旋藻對革蘭陽性菌有抑菌作用，鈍頂螺旋藻對革蘭陰性菌無抑制作用。3、抗癌作用螺旋藻多糖對體內腹水型肝癌細胞有顯著的抑制率，對癌細胞DNA、RNA和蛋白質的抑制作用均隨作用時間延長而加強。4、光敏作用是一種理想的光敏劑。5、對免疫系統(tǒng)的強化作用6、降低膽固醇7、提高鐵的生物有效性和調理貧血癥8、幫助建造健康的乳酸桿菌群食用螺旋藻能使體內的乳酸桿菌增多，并使機體從飲食中吸收維生素B1和其他維生素的效率提高。9、對胃的保護作用10、減輕汞及藥物對腎的毒性,,,,,,,2.海洋動物的脂類及脂肪酸類化合物,2.1魚油和n-3系列多不飽和脂肪酸1978年，杜日貝格在流行病調查中發(fā)現(xiàn)，愛斯基摩人不僅冠心病、心肌梗塞的發(fā)病率很低，而且類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也明顯低于白種人。分析認為，這與愛斯基摩人大量食用北冰洋的海魚、海獸(海狗、海豹)有重要關系。海魚尤其是魚油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，同屬n-3系列多不飽和脂肪酸，是維持人體發(fā)育、生長和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年來，科學家們發(fā)現(xiàn)它們具有促進前列腺素及抑制血栓素形成的作用，從而可能起到保護血管內皮細胞，抑制血小板聚集，防止動脈粥樣斑塊及血管內血栓形成的作用。,2.2海狗油海狗油以DHA-EPA、DPA、角鯊稀，經現(xiàn)代高科技工藝加工而成的營養(yǎng)食品。海狗油是人體血管的清道夫，還能預防動脈硬化、中風和心臟病。海狗油是高血壓、冠心病、腦中風、糖尿病、風濕性關節(jié)炎、癌癥等疾病患者的首選保健品。還具有滋陰補陽、補血益氣、美顏美膚、強身壯骨的功效。其功效分別是：(1)EPA：俗稱“血管清道夫”，具有防止血管硬化、心腦血管栓塞，降低高血壓、高血脂、及膽固醇，抑制血小板凝聚等作用。適用于冠狀動脈硬化和血栓，腦中風、腦溢血、腦血管障礙，高膽固醇、高血脂、高血壓，手腳麻痹，心悸等各種心腦血管疾病。(2)DHA：俗稱“腦黃金”，是腦組織和視神經發(fā)育及功能發(fā)揮所必須的營養(yǎng)物質?？捎糜谠鰪娪洃浟?，促進嬰幼兒智力開發(fā)及提高智商，預防和治療老年癡呆癥。(3)DPA：在人乳和海豹油中含量最高，是魚油及其他食品所缺乏的。它可促進和提高人體的免疫力。對糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、氣喘病，潰瘍性大小腸炎等均有治療作用。(4)角鯊烯：天然抗氧化劑。有助于防癌和抗癌及滋潤皮膚使其光滑而富彈性。(5)脂溶性活性物質：對于提高人體自身免疫力和調節(jié)胰島素分泌有特殊效果?？深A防和治療類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等。對糖尿病的形成有抑制作用。,3.海洋動物的皂苷類化合物,3.1海參皂苷海參由于環(huán)境溫度低，生長期長，海參素含量豐富，海參素又名海參皂苷。海參皂苷大都具有強烈的生理活性，這些生理活性包括：抗腫瘤作用、抗真菌作用、抗放射作用、細胞毒性作用及抗膽堿作用等。,3.2海星皂苷海星在世界分布廣泛，其中的藥理活性物質是創(chuàng)新藥物的重要來源。近年來，海星皂苷類化合物的研究已成為國際藥學界關注的重要領域和前沿課題。為彌補我國在這一領域的空白，湯海峰選擇了在我國南海蘊藏量豐富的大型海星面包海星為研究樣本，采用先進的層析技術、波譜解析等手段，進行提取、分離、結構鑒定及藥理活性篩選等系統(tǒng)的研究，在國際上首次從該海星中提取分離出8個新海星皂苷——CN-5、CN-6、CN-7、CN-8、CN-9、CN-10、CN-11、CN-12。經藥理活性篩選，這8個海星皂苷均對稻瘟霉模型顯示不同程度的誘導菌絲變形或抑制孢子生長及顯著的腫瘤細胞毒性。同時在微管蛋白體外篩選模型測試中，還發(fā)現(xiàn)這些新化合物具有促微管聚合活性，這與紫杉醇的抗癌作用機制相似。此外，他們在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，8個新海星皂苷在荷癌小鼠體內均表現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長作用。,4.海洋動物的甾醇類化合物,4.1海綿的多羥基甾醇從海綿中提取甾醇，海綿來源豐富，采集方便，提取的甾醇有較強的細胞毒性，對宮頸癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞等腫瘤細胞均有較強的生長抑制作用。,4.2珊瑚的多羥基甾醇珊瑚多羥基甾醇對肺癌細胞、鼻咽癌細胞、宮頸癌細胞、胃癌細胞和肝癌細胞的生長都有一定的抑制作用，另外這種化合物還能有效地抗海洋污損生物幼蟲附著，因此在制備抗癌藥物和抗污劑方面都有良好的應用前景。,甾醇是生物膜的重要組成部分，也是某些激素的前體從海洋生物中分離出不同支鏈和多羥基甾醇，有些具有明顯的抗腫瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用,5.海洋動物的生物堿類化合物,,生物堿是生物體內一類含氮有機化合物的總稱，它們有類似堿的性質從海綿中分離出的mycalamide-A在體內對RNA病毒有抑制作用，是一種有希望的抗病毒和抗腫瘤的有機化合物,例：河豚毒素河豚毒素是一種能麻痹神經的劇毒，通常只需氰化鉀五百分之一就可置人于死地的劇毒，中毒的人會因神經麻痹而窒息而死，其中，毒素直接進入血液中毒死亡速度最快。最近，加拿大科學家卻利用河豚毒素研制出一種能止痛的新型藥物。這種新型特效止痛藥能夠有效地緩解癌癥病人的疼痛。目前這個課題已經做完一期和二期的臨床實驗。在臨床實驗中醫(yī)生每天給病人注射兩次這種藥劑，一次幾微克，連續(xù)注射4天。當用藥進入第3天后，患者的疼痛開始減輕。結果，有將近70％的病人的病痛得到緩解。研究人員還發(fā)現(xiàn)，最后一次注射停止后，止痛效果仍可延續(xù)。在一些病例中，止痛效果甚至可以延續(xù)15天。加拿大多倫多大學藥理學教授愛德華賽勒斯說，這種藥物可以阻斷發(fā)向大腦的有關疼痛的神經信號，其止痛效果比嗎啡強3000倍。,6.海洋動物的萜類活性化合物,海藻和海綿中海洋萜類最為豐富倍半萜、二萜、二倍半萜居多從海綿中分離出來的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，雖然有些細胞毒性，但是對正常的人外周淋巴細胞無抑制作用,例：角鯊烯由6個異戊二烯組成的三萜，為淡黃色不溶于水的油狀液體。具有抗腫瘤、抑制心血管疾病和增強免疫力的功能。自然界分布很廣，鯊魚肝含量較高。作用：1、保肝作用，促進肝細胞再生并保護肝細胞，從而改善肝臟功能。2、抗疲勞和增強機體的抗病能力，提高人體免疫功能。3、保護腎上腺皮之功能，提高幾天的應激能力。4、抗腫瘤，尤其在癌切除外科手術后或采用放化療時使用，效果顯著，其最大的特點是防止癌癥向肺部轉移。5、升高白細胞的作用。,7.海洋動物的聚醚類化合物,來自海洋的聚醚類化合物多數(shù)是毒素，并且有強烈的生物活性，最具代表的是沙群海葵毒素，這是非蛋白中最毒的毒素，有顯著的抗腫瘤作用，并促使血管強烈收縮和管狀動脈痙攣。,海洋毒素,1.河豚毒素20世紀50年代初從紅鰭東方豚的卵巢中分離得到結晶，1964年確定其結構，1971年完成全合成。河豚毒素是一種劇毒的弱堿性劇毒物質，半致死劑量是10μg/kg，但具有抗癌作用，對肝癌的抑制率在37％以上，還有局部的麻醉作用,2.石房蛤毒素石房蛤(Saxidomusgiganteus)因大量攝取有毒膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)而在體內積累的聚醚神經毒素，有很強的麻醉作用。它是海洋生物中毒性最強烈的麻痹性毒素之一，作為潛在的化學生物戰(zhàn)劑，長期以來為國外軍事研究單位所高度重視，是主要的研究對象之一。,海洋毒素,3.西加毒素20世紀60年代首次從中毒的魚中分離出，是一種劇毒的聚醚類化合物致死劑量為0.45μg/kg，自然界中分布最廣的一種毒素,4.沙群?？舅睾？舅?--環(huán)外含氮類如沙群?？舅兀╬alytoxin,PTX），最早是從腔腸動物皮沙?？粕橙汉？麑俣旧橙汉？鸓alythoatoxica中分離出來的毒性極強的化合物，分子式C129H223N3O54，LD500.15μg/kg(小鼠，ip)，其卵的毒性最大，1g卵所含毒素足以殺死10萬只20g體重的小白鼠，所以它是迄今為止在非蛋白毒素中毒性最強的化合物，具有抗癌、溶血等多種生物活性。大海中優(yōu)美的閨秀魚在?？卸镜挠|須中從容出沒，姹紫嫣紅，萬態(tài)千姿。,海洋毒素,5.渦鞭毛藻、硅藻和藍藻等海洋生物季節(jié)性大量繁殖時，能使海水變紅，稱為赤潮。有些赤潮生物分泌赤潮毒素，當魚、貝類處于有毒赤潮區(qū)域內，攝食這些有毒生物，雖不能被毒死，但生物毒素可在體內積累，其含量大大超過食用時人體可接受的水平。這些魚蝦、貝類如果不慎被人食用，就引起人體中毒，嚴重時可導致死亡。由赤潮引發(fā)的赤潮毒素統(tǒng)稱貝毒，目前確定有10余種貝毒其毒素比眼鏡蛇毒素高80倍，比一般的麻醉劑，如普魯卡因、可卡因還強10萬多倍。貝毒中毒癥狀為：初期唇舌麻木，發(fā)展到四肢麻木，并伴有頭暈、惡心、胸悶、站立不穩(wěn)、腹痛、嘔吐等，嚴重者出現(xiàn)昏迷，呼吸困難。赤潮毒素引起人體中毒事件在世界沿海地區(qū)時有發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，全世界因赤潮毒素的貝類中毒事件約300多起，死亡300多人。,已經開發(fā)的海洋藥物,國際上海洋藥物開發(fā)的主要方向有：(1)增強機體免疫功能的藥物；(2)抗心腦血管疾病的藥物；(3)抗風濕、類風濕方面的藥物；(4)抗腫瘤藥物；(5)抗過敏藥物；(6)抗病毒類藥(包括艾滋病藥物)；(7)防治肥胖和有益健美藥物；(8)抗衰老和婦幼保健藥物；(9)功能紊亂調節(jié)藥物(包括抗抑郁，內分泌失調，性功能障礙等)；(10)補益類營養(yǎng)保健藥。,已經開發(fā)的海洋藥物,1.海人草酸1955年日本人村上等從紅藻海人草中分離出海人草酸谷氨酸的衍生物，具有驅蟲作用對脊椎動物中樞神經有興奮作用，并能破毀某些區(qū)域的神經細胞,2.阿糖胞苷－C其先導物是1957年從海綿中發(fā)現(xiàn)的經過結構修飾，1980年開始正式應用具有抗病毒、抗腫瘤活性,3.噻孢菌素1952年，Crawford等從意大利撒丁島附近的海洋泥污中分離得到一種真菌經培養(yǎng)后可以產生頭孢菌素C，用它的分解物7－氨基頭孢霉烷酸制取半合成的噻孢菌素,已經開發(fā)的海洋藥物,4.巴丹1934年日本人從異足索沙蠶和馬陸中分離具有殺蟲作用的沙蠶毒素結構改造開發(fā)出巴丹，目前作為農藥廣泛地在應用,5.前列腺素1969年，Weiheimer等從加勒比海柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了前列腺素的前體15R-PGA2結構進行改造，制備出了有強烈生理活性的前列腺素15S-PGA2前列腺素是人體中一類重要激素，與機體的生長、發(fā)育和繁殖等密切相關珊瑚仍然是目前人們獲得大量前列腺素的唯一動物源,《有機化學》課程組,,