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甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療機(jī)理學(xué)習(xí),中山市人民醫(yī)院普外二科黃輝,Thyroid是脊椎動物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶.,甲狀腺（thyroidgland),甲狀腺（thyroidgland),一般結(jié)構(gòu),濾泡,濾泡間結(jié)締組織：,壁,濾泡旁細(xì)胞,腔：膠質(zhì),甲狀腺球蛋白,濾泡上皮細(xì)胞,,,,,follicle,含豐富的有孔毛細(xì)血管,,Thyroidgland,,ThyroidGland:HormonesandIodineMetabolism,Briefdescriptions,甲狀腺激素Thyroidhormone甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞分泌與釋放膠質(zhì)主要成分Thyroidhormone與含碘的甲狀腺球蛋白thyroglobulin,TG甲狀腺儲存的特點細(xì)胞外（腺泡腔內(nèi)）儲存儲存量大50－120d,甲狀腺激素的生物合成、分泌與調(diào)節(jié),1碘的攝取碘泵(sodium-iodidesymporter)攝碘率－甲狀腺功能指標(biāo)之一2碘的活化與雒氨酸碘化甲狀腺過氧化酶(thyroperoxidase,TPO)3耦聯(lián)4釋放5調(diào)節(jié),甲狀腺素和它的前體細(xì)胞:結(jié)構(gòu)&合成,Thyroidhormonesynthesis,Secondary---,TPO,TPO,Thyroxineanditsprecursors:Structure&Synthesis,Thyroidhormone&RegulationofTh,藥代動力學(xué),1T4血漿蛋白（主要為甲狀腺結(jié)合球蛋白TBG）結(jié)合率高，99％以上。2T3作用快而強(qiáng)，但T1/2短（1-2d)，T4作用弱而慢，但作用時間長（T1/2,6-7d)3T4可在肝、腎、心、肌肉中在脫碘酶作用下轉(zhuǎn)變成T34T3/T4可通過胎盤屏障，可經(jīng)乳汁分泌,藥理作用,⑴維持生長發(fā)育促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成及骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育Thyroidhormone促進(jìn)胎兒肺臟的發(fā)育甲狀腺激素缺乏兒童呆小癥(cretinism)成人粘液性水腫(myxedema),,⑵促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多甲亢時基礎(chǔ)代謝率升高甲低時降低（3）心血管提高機(jī)體對兒茶酚胺的反應(yīng)性，提高交感－腎上腺系統(tǒng)的感受性,,GOITER,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,pp,,,mRNA前體,,,,mRNA,,,,,效應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,T3,,,,,,,,T3,T3,T3,T3,T4,T4,PB,,,,Mechanismsofthyroidhormone,基因作用甲狀腺激素受體非基因作用,臨床應(yīng)用,主要用于甲狀腺功能低下的替代療法，需終生治療1.Cretinism(呆小癥)及早治療，應(yīng)在生后3個月以前給藥，否則難以奏效2.Myxedema（粘液水腫）3.單純性甲狀腺腫外源給TH，抑制TSH過度分泌，緩解腺體的代償性增生。結(jié)節(jié)常不能消失，需手術(shù)4.甲狀腺癌術(shù)后的抑制和替代治療,,不良反應(yīng),甲亢癥狀老年患者和心臟病患者可發(fā)生心絞痛和心衰一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即停藥，用β受體阻斷藥對抗，停藥一周后再從小劑量開始用藥,二、碘及碘化物,①復(fù)方碘溶液Lugol’ssolution、碘化鉀、碘化鈉藥理作用不同劑量的碘化物對甲狀腺功能產(chǎn)生不同的作用1小劑量合成TH的原料2大劑量抑制TH的釋放大劑量碘的抗甲狀腺作用快而強(qiáng)，1－2d起效，10－15d達(dá)最大效應(yīng)因腺泡內(nèi)碘離子濃度達(dá)到一定程度時，細(xì)胞攝碘降低，胞內(nèi)碘離子濃度下降，從而失去抑制TH合成的作用，故碘化物不能單獨用于甲亢內(nèi)科治療,,一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。,臨床應(yīng)用,1預(yù)防甲狀腺腫2甲亢的術(shù)前準(zhǔn)備因大劑量碘抑制TSH使腺體增生的作用，使腺體縮小變韌，血管減少，利于手術(shù)的進(jìn)行3甲狀腺危象thyroidstormorthyroidcrisis,不良反應(yīng),1慢性碘中毒癥狀口內(nèi)金屬味、喉部不適、鼻竇炎、眼結(jié)膜炎、唾液分泌增多等2過敏反應(yīng)嚴(yán)重者有喉頭水腫3誘發(fā)甲狀腺功能紊亂長期或過量應(yīng)用碘劑可能誘發(fā)甲亢另一方面也可能誘發(fā)甲減和甲狀腺腫4碘可通過胎盤屏障和經(jīng)乳汁泌出,②放射性碘radioiodine臨床用的放射性碘為131I，其T1/2為8d藥理作用利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取。131I主要產(chǎn)生β射線和少量γ射線，β射線射程2mm，故輻射損傷一般局限于甲狀腺內(nèi)，且增生細(xì)胞對射線敏感，故選擇性強(qiáng)，起到類似部分甲狀腺切除手術(shù)作用,,臨床應(yīng)用1甲狀腺攝碘功能檢查用其γ射線可在體外測得特點。甲亢時3h攝碘率>30-50%,24h>45-50%,攝碘高峰時間前移2甲亢適用于不適合手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)或?qū)α螂孱愡^敏者20歲以下病人、妊娠及哺乳婦女及腎功不良者慎用使用中嚴(yán)格掌握劑量和注意觀察不良反應(yīng)3DTC手術(shù)+131I清甲+TSH抑制治療模式使DTC的復(fù)發(fā)率和病死率明顯降低。,DTC概述,分化型甲狀腺癌在所有類型甲狀腺癌中約占95%，其主要包括了甲狀腺乳頭狀癌以及甲狀腺濾泡癌。分化型甲狀腺癌惡變程度相對較低，生長稍緩，故患者生存期長，死亡率低，預(yù)后相對好。,為什么甲狀腺癌術(shù)后的病人需要補(bǔ)充甲狀腺素制劑,1、甲狀腺癌術(shù)后的病人由于手術(shù)切除了大部分或全部的甲狀腺。術(shù)后多數(shù)會發(fā)生甲狀腺功能減低，需要甲狀腺激素制劑的替代治療或抑制性治療。2、甲狀腺素可抑制腦垂體前葉促甲狀腺激素TSH的分泌，從而對甲狀腺組織的增生及癌組織的生長起到抑制作用。3、術(shù)后口服甲狀腺激素對預(yù)防復(fù)發(fā)和治療晚期甲狀腺癌有一定作用。研究表明長期T4抑制性治療可以明顯改善病人的預(yù)后，是治療甲狀腺分化型癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。,,,,TSH抑制治療的目標(biāo),TSH抑制治療最佳目標(biāo)值應(yīng)滿足：既能降低分化型甲狀腺癌（DTC）的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率和相關(guān)死亡率，又能減少外源性亞臨床甲亢導(dǎo)致的副作用、提高生存質(zhì)量，制定個體化治療目標(biāo)。,,TSH抑制治療機(jī)制,8.BrabantG.JClinEndocrinolMetab.2008,93:1167-1169.,（-）,外源性L-T4,TSH,癌腫,（-）,DTC患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險度分層,TSH抑制治療的副作用風(fēng)險分層,L-T4起始劑量,*甲狀腺已完全清除者,L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異，L-T4應(yīng)當(dāng)清晨空腹頓服。,推薦2-28,推薦級別：B,其他方法：按照體重計算按瘦體重計算按照體重結(jié)合年齡計算按照治療前TSH濃度計算的方法,TSH抑制治療的不良反應(yīng)：,亞臨床功能甲亢易疲勞、上肢肌力降低、腹瀉、嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀、多汗、潮紅、體重減輕.骨質(zhì)疏松：由于長期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的危險因素，因此絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間，應(yīng)接受骨質(zhì)疏松癥初級預(yù)防：確保鈣攝入1000mg/d，補(bǔ)充維生素D400-800U（10-20ug）/d。.心血管系統(tǒng)疾病.糖脂代謝異常,,Conclusion:,TSH抑制治療已經(jīng)是DTC術(shù)后管理的重要組成部分，但TSH抑制治療帶來的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)及不良反應(yīng)，越來越受人們關(guān)注。規(guī)范的服藥指導(dǎo)、定期檢驗甲狀腺功能、動態(tài)評估患者的心血管因素、個體化治療及正確的計算L．T4劑量對預(yù)防SCH及不良反應(yīng)、改善DTC預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量及健康相關(guān)的生命質(zhì)量十分重要。,,,謝謝聆聽！,