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EBV感染相關(guān)性疾病診斷和治療的一些問題,1,概述,EBVEpstein和Barr于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)細(xì)胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn) 屬皰疹病毒γ亞科 1.外層有囊膜 2.囊膜內(nèi)是核衣殼，它是20面體，有162個(gè)殼粒 3.致密體：基因組的線狀雙鏈DNA。 基因組全長172kb，編碼約100個(gè)基因， 其中重要的有編碼殼抗原（VCA），早 期抗原（EA），核抗原（EBNA）和潛 伏膜蛋白（LMP）等的基因,2,流行病學(xué),多散布于世界各地 全年可感染，見于秋末冬初 好發(fā)于兒童及青年，幼兒及35歲以上者少見,最小可在新生兒期發(fā)病 男多于女 通過口或飛沫傳染，偶爾輸血感染 潛伏期30~50天,3,感染類型,增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春期原發(fā)性感染 50%引起傳染性單核細(xì)胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染→引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化→惡性轉(zhuǎn)化,4,EBV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷,血常規(guī)和細(xì)胞形態(tài) EBV特異性抗體檢測,抗原antigen 抗體antibody EB病毒核抗原（EBNA） 在疾病早期出現(xiàn)，并長期存在 膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的中和抗體， 其高峰出現(xiàn)雖然較晚，但以后可 持續(xù)終生 早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽性率 殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽性率最高，急性 期可首先出現(xiàn)，并很快達(dá)高滴定度， 是傳單患者急性期診斷的重要指標(biāo)， 以后在數(shù)周內(nèi)消失。IgG抗體在發(fā)病 兩星期達(dá)高峰，以后以低水平存在持 續(xù)終生，雖不能作為近期感染指標(biāo)， 但可用作流行病學(xué)調(diào)查。 淋巴細(xì)胞決定抗原（LYDMA）,,,,5,抗EBV抗體的陽性率出現(xiàn)時(shí)間及持續(xù)時(shí)間,*間接免疫熒光法 **抗補(bǔ)體熒光免疫法,6,EBV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷,EBV不同感染的血清抗體改變 VCAIgG VCAIgM EA EBNA 既往無感染 - - - - IM急性期 + + + - IM恢復(fù)期 + +/- +/- - 亞急性感染 + +/- +/- +/- 既往感染 + - 低+/- + 慢性活動性感染 高+ +/- 高+ -,,,,7,EBV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷,EBV-DNA檢測：多用Real-time PCR方法測定，外周血EBV-DNA陽性提示機(jī)體有活動性感染，但不能區(qū)分原發(fā)感染還是以往感染被再激活 EBERs（EBV編碼早期核糖核酸）原位雜交試驗(yàn)：是EBV潛伏感染的最好標(biāo)志物，受累器官中EBERs原位雜交試驗(yàn)陽 性是組織器官EBV感染的金指標(biāo),8,EBV細(xì)胞潛伏感染的基因表達(dá),細(xì)胞EBV潛伏感染時(shí)病毒基因的表達(dá)類型 EBERs EBEA-1 EBEA-2 EBEA3s LMP-1 LMP-2 潛伏感染-0型 + - - - - - 潛伏感染-Ⅰ型 + + - - - - 潛伏感染-Ⅱ型 + + + - + + 潛伏感染-Ⅲ型 + + + + + + 潛伏感染-0型：健康攜帶者 潛伏感染-Ⅰ型：Burkitt淋巴瘤、胃腸道腫瘤 潛伏感染-Ⅱ型：鼻咽癌、HD、T/NK細(xì)胞白細(xì)胞/淋巴瘤、CAEBV 潛伏感染- Ⅲ型：淋巴增殖疾病（移植后、艾滋相關(guān)）、平滑肌腫瘤 EBV潛伏期感染的細(xì)胞含有大量EBEA-1、EBEA-2轉(zhuǎn)錄子 其功能抑制干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)和凋亡 LMP-1是一種整合膜蛋白，是誘導(dǎo)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要因子， 是潛在致癌基因，與EBV感染后惡化轉(zhuǎn)換有關(guān),,,,9,EBV感染相關(guān)性疾病,傳染性單核細(xì)胞增生癥(IM) X-連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP) 病毒相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征 慢性活動性EBV感染(CAEBV) 口腔毛狀粘膜白斑病(OHL) 惡性腫瘤,10,傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM),IM是原發(fā)性EBV感染所致，我國兒童IM發(fā)病高峰在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童。 臨床特點(diǎn)：（1）發(fā)熱：約1周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽峽炎： 50％有灰白色滲出物，25％上腭有瘀點(diǎn)，部分病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。（4）脾臟腫大：50％的病例可伴脾大，持續(xù)2～3周。(5)肝臟腫大：發(fā)生率約10％～15％。（6）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：50％病例可有眼瞼水腫。 診斷指南：西方國家應(yīng)用較多的是1975年Hoagland’s標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床三聯(lián)征:發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)病;2）外周血淋巴細(xì)胞比例≥50％和異型淋巴細(xì)胞比例≥10％;3）血清嗜異凝集抗體陽性。上述標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群是10～30歲的IM病例。我國IM發(fā)病的高峰年齡在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，其血清嗜異凝集抗體常常陰性，而外周血異型淋巴細(xì)胞比例>10％的病例在學(xué)齡前兒童IM中只有41.8％,因此,我國診斷標(biāo)準(zhǔn):1）下列癥狀中的3項(xiàng):發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大;2）下列3條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng):①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗 EBV-NA-IgG陰性;②抗EBV-CA-IgM陰性,但抗EBV-CA-IgG抗 體陽性,且為低親合力抗體。⑧嗜異凝集抗體陽性。④外周血異 型淋巴細(xì)胞比例≥10％。同時(shí)滿足以上2條者可以診斷 為EBV-IM。 IM患者EBV外周核酸載量在2周內(nèi)達(dá)到高峰，病程22天后血清中 檢測不到核酸 出現(xiàn)脾破裂、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、 嗜血細(xì)胞綜合征、肝衰竭等應(yīng)轉(zhuǎn)入相應(yīng)疾病治療,11,EBV亞急性感染,EBV亞急性感染：包括EBV持續(xù)感染、再活化及再次感染 ㈠可表現(xiàn)為輕型或不典型IM后發(fā)熱（中、低度）、淋巴結(jié)肝脾腫大持續(xù)3周以上甚至幾個(gè)月，除部分可出現(xiàn)肝功能異常外，一般不累及多臟器損害：部分無發(fā)熱，僅以淋巴結(jié)肝脾腫大起病 ㈡外周血EBV-DNA持續(xù)陽性 ㈢EB抗體多為VCA-IgM(+)、VCA-IgG (+) 、 EA-IgG(+)、EBEN(+或-)，但沒 有CAEBV所出現(xiàn)異常改變,12,EBV亞急性感染,病例介紹 患兒華某某，男，1歲7月，廣西宜賓人 反復(fù)發(fā)熱2月余，為不規(guī)則熱，高達(dá)39.3℃，伴咳嗽1月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查WBC14.34×109/L,L:64.74%,N26.4%,異型淋巴細(xì)胞7%，2周前開始低熱，肝脾淋巴結(jié)腫大。 查體：T:37.3 ℃,P110次/分,R26次/分,Wt13.5Kg。雙側(cè)頸部可及多個(gè)花生米、黃豆大小淋巴結(jié)，質(zhì)軟無壓痛，肝右肋下2cm，脾肋下1cm，質(zhì)中，無壓痛 入院實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):WBC13.65×109/L,L55.8%, N34.5%,偶見異型淋巴細(xì)胞；EB抗體:VCA-IgM(+), VCA-IgG(+), EA-IgG(+),EBNA(-)。 EB-DNA1.66× 105copies/mL(<1×103copies/mL )。細(xì)胞亞群CD19+24.7%,NKC7%,CD20+23.6%,13,EBV亞急性感染,入院后予GCV抗病毒治療，3周后復(fù)查EB病毒定量1.02×105copies/mL，考慮抗病毒效果欠佳，予丙種球蛋白+因特芬治療后體溫正常，頸部仍可觸及黃豆、綠豆大小淋巴結(jié)，肝肋下1cm，脾未及，肝功生化、血細(xì)胞形態(tài)正常出院。 出院后繼續(xù)因特芬每周2次（1月后每周1次），丙球每3周1次，3月后復(fù)查EB-DNA陰 性，VCA-IgM(-), VCA-IgG(+), EA-IgG(-),EBNA(+)，血常規(guī)、 肝腎功能正常，后復(fù)診追蹤檢 查到目前正常。,14,EBV相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥(EBV-HLH),EBV-HLH是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征，是一種嚴(yán)重威脅患兒生命的過度炎癥反應(yīng)性疾病。本病曾經(jīng)的5年生存率僅22％。分為兩種類型：遺傳性HLH和繼發(fā)HLH。遺傳性HLH又包括：1）原發(fā)HLH又稱家族性HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，通常發(fā)生在嬰幼兒：2）先天免疫缺陷病相關(guān)的HLH，包括X連鎖淋巴組織增殖綜合征、CMdiak-Higashi綜合征、格里塞利綜合征2型等。繼發(fā)性HLH是指繼發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病等多種疾病。 EBV-HLH是EBV感染誘發(fā)的一類HLH，是繼發(fā)性HLH中最重要的類型，多見于日本及中國等亞洲人群，其發(fā)病機(jī)制為EBV感染的CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞并異常增生， 產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成 廣泛的組織損傷。部分病人存在基因突變，目前證 實(shí)的相關(guān)基因有PRFl、SH2D1A、UNCl3D和STXll等。 若證實(shí)有相關(guān)基因突變，則診斷為家族性HLH。,15,EBV相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥(EBV-HLH),EBV-HLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。NK細(xì)胞淋巴瘤合并EBV-HLH時(shí)有對蚊蟲過敏史。 診斷指南：EBV-HLH的診斷包括HLH的診斷和EBV感染兩個(gè)方面。依據(jù)HLH-2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH：①發(fā)燒；②脾臟增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜110×109/L；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500mg/L：⑧可溶性 CD25(SIL-2R)≥2400U/ml。 治療原則：EBV-HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病 年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對癥支持治療外，主 要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。抗EBV特異性治 療：阿昔洛韋等對抗EBV裂解感染可能有效，對潛伏 感染無效。免疫球蛋白、干擾素可用,16,慢性活動性EB病毒感染 （CAEBV）,定義 一種淋巴細(xì)胞是增殖性疾病，其特點(diǎn)是抗EBV抗體水平明顯升高或血液中EBV-DNA和淋巴細(xì)胞中EBV-RNA/蛋白陽性而沒有明顯的免疫缺陷 特點(diǎn)：慢性或反復(fù)性傳單，異常類型抗EBV抗體，外周血單個(gè)核細(xì)胞中高 EBV載量，大多數(shù)為EBV感染T或 NK細(xì)胞有關(guān),17,慢性活動性EBV感染(CAEBV),原發(fā)感染后EBV進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無明顯免疫缺陷的個(gè)體，原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動性復(fù)制、不進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次激活并且大量復(fù)制、機(jī)體再次進(jìn)入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為IM癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預(yù)后較差，部分最后并發(fā)淋巴瘤。北京兒童醫(yī)院曾報(bào)道53例兒童慢性活動性EBV感染病例的臨床特征，隨訪的42例患者中，26.2％(11/42)在發(fā)病后7個(gè)月至3年內(nèi)死亡 臨床特點(diǎn)：CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中 可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括HLH、惡性淋巴瘤、DIC、 肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。,18,慢性活動性EBV感染(CAEBV),診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細(xì)胞增多癥類似癥狀和體征：下述癥狀持續(xù)3個(gè)月以上方可診斷CAEBV，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)≥l條即可診斷CAEBV：(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥l:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA/EA-IgA陽性：（2）在感染的組織或外周血中檢測出EBER-l陽性細(xì)胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA，（4）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽性：（5）Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。 治療原則：目前缺乏有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化及綜合治療：1）免疫治療及化療，2）造血干細(xì)胞 移植：目前唯一報(bào)告CAEBV有效的一種方法，3） 抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿 糖腺苷，干擾素和細(xì)胞因子。可用α或β干 擾素和白介素2等制劑，自體EB病毒特異 性CTLs。4）單克隆抗體：利妥昔單抗,19,Thank you,20,