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常用免疫抑制藥物的毒副作用,◆ 類固醇激素◆ 驍悉(MMF)◆ 硫唑嘌呤◆ 環(huán)孢素(CSA)◆ FK506◆ 抗體類藥物,目前常用的免疫抑制劑,,類固醇激素的副作用,◆ 應激性潰瘍及上消化道出血 ◆ 胰腺炎,糖尿病,高血壓,高血脂等 ◆ 骨質(zhì)疏松,股骨頭無菌性壞死 ◆ 白內(nèi)障,誘發(fā)癲癇,精神病等 ◆ 兒童中出現(xiàn)生長遲緩,類柯興氏癥,腎上腺皮質(zhì)功能不全.,,MMF的副作用,MMF（驍悉）和所有其它藥物一樣，也有一些副作用，但副作用很少見。 因副作用需要停藥的情況更少見，可能的副作用包括： · 輕微腹瀉，嘔吐 · 白細胞減少，但大多數(shù)患者能耐受，并能安全服用 這些副作用大多出現(xiàn)在開始服用驍悉一段時間里,隨著療程延長，一些副 作用會逐漸減輕或消失。,,硫唑嘌呤的毒副作用,硫唑嘌呤有阻止DNA，RNA等核酸合成的作用，所以對骨髓這樣DNA, RNA等 核酸合成旺盛的組織會產(chǎn)生很強的抑制作用. · 抑制骨髓的造血功能,特別在腎移植早期，需要經(jīng)常計數(shù)白細胞,有白細胞減少的病例要及時停用。 · 以毛細膽管膽汁淤滯性為主的肝損害，這時應該停用而改用其它的藥物 · 致畸、致突變的作用，可能引起腫瘤增加，特別是淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞和上皮細胞的惡性腫瘤 · 男性精子畸形或不育，引起胎兒的畸形等 · 避免與別嘌呤醇等合用,,環(huán)孢素A的毒副作用(一),腎臟毒性類型： ◆ 移植腎功能延遲恢復 ◆ 急性可逆性移植腎功能損害 ◆ 急性移植腎血管病變 ◆ 移植腎間質(zhì)纖維化的慢性腎病,,◆ 肝臟毒性發(fā)生率為49%,與用藥密切相關.約5%合并膽囊結石 ◆ 神經(jīng)毒性發(fā)生率約為20%,表現(xiàn)為震顫,手足燒灼,頭疼精神癥狀,視力障礙, 癲癇等. ◆ 胃腸反應有厭食,惡心,嘔吐,腹痛等. ◆ 高血壓,血栓等 ◆ 高血糖,顏面粗糙,多毛,齒齦增生等. ◆ 骨質(zhì)疏松及游走性的關節(jié)疼痛伴血清堿性磷酸酶升高等.,環(huán)孢素A的毒副作用(二),,◆ 腎功能異常 ◆ 高血壓，糖尿病 ◆ 頭痛，睡眠紊亂 ◆ 手掌或腳底麻木和灼熱感 ◆ 手部顫抖 ◆ 腹瀉、惡心或嘔吐,FK506的毒副作用,,OKT3的毒副作用,由于OKT3與T淋巴細胞結合并進行抗原的調(diào)整,使T淋巴細胞釋放出以腫瘤 壞死因子為主的各種細胞因子，由此產(chǎn)生的副反應包括： · 發(fā)熱 · 寒戰(zhàn) · 胸悶、憋氣 · 腹瀉 以上副反應嚴重者可有危及生命的急性肺水腫的發(fā)生,這些副反應多發(fā)生 在用藥的第1-3天,用藥后的30-60分鐘.,,ATG/ALG的毒副作用,源自于馬與兔的多克隆抗體，主要的副反應有： ◆ 呼吸困難 ◆ 胃腸道不適 ◆ 發(fā)熱，寒顫 ◆ 皮疹 ◆ 關節(jié)疼痛 ◆ 白細胞下降 ◆ 出血危險增加,,人源化單抗（賽尼哌）的毒副作用,沒有明顯毒性, 與安慰劑相比, 它不增加免疫抑制方案的毒性。 不增加感染發(fā)生率，不增加移植后淋巴組織增生紊亂， 未觀察到細胞因子釋放綜合癥，常見的副反應為： · 胃腸道反應，但其發(fā)生率與安慰組相仿,,如何處理藥物毒性？,處理藥物毒性的兩種方法: ◆ 定期監(jiān)測和治療 ◆ 撤除毒性藥物或減少其劑量,,監(jiān)測和治療,以下問題必須考慮： ◆ 活檢 ◆ 血藥濃度的監(jiān)測 ◆ 潛在的藥物間相互作用,,低毒性方案實例 作 者 方 案 結 果 Weir MR, et al. CsA 減少 50% 改善腎功能、膽固醇和血壓Transplantation. MMF代替Aza 1997;64:1706.  Ducloux D, et al. CsA/Aza 轉(zhuǎn)換到 改善腎功能,高血脂和血壓Transplantatio MMF/Pred. 1988;65:1504.  Zanker B, et al. CsA或CsA/MMF 腎功能全面好轉(zhuǎn) Transplantation. 轉(zhuǎn)換到MMF 1988;66:44.  Houde I, et al. CsA/Pred.轉(zhuǎn)換到 腎功能改善 Transplantation. MMF/Pred. 1998;65 (suppl): 139(Abstract 243). Grinyó JM, et al. MMF/CsA,沒有激素 在MMF/CsA方案下撤除 激素是安全的,撤除毒性藥物或減少其劑量,,Transplantation . 1997;63:1688,,Transplantation . 1997;63:1688,,驍悉優(yōu)良的安全性,全世界3個大型隨機,雙盲,多中心臨床超過900例患者使用證實驍悉: ◆ 無肝腎毒性 ◆ 不產(chǎn)生高血壓,高血脂,糖尿病,骨質(zhì)疏松等 ◆ 無神經(jīng)毒性 ◆ MMF治療組的副作用發(fā)生率是AZA治療組的1/3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MMF:最理想的長期維持免疫抑制治療藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,* 毒性報道主要來自于臨床經(jīng)驗和發(fā)表的數(shù)據(jù). ? 可能加劇CsA 的腎毒性. ? 高血脂的毒性產(chǎn)生在sirolimus和CsA聯(lián)合時會加劇. TMA = 血栓性微小血管病變 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MMF:最理想的長期維持免疫抑制治療藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,* 毒性報道主要來自于臨床經(jīng)驗和發(fā)表的數(shù)據(jù). ? 可能加劇CsA 的腎毒性. ? 高血脂的毒性產(chǎn)生在sirolimus和CsA聯(lián)合時會加劇. TMA = 血栓性微小血管病變 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.,,驍悉減少毒性藥物產(chǎn)生的費用,◆ 驍悉的應用可以減少和撤除環(huán)孢素A和激素 ◆ 降低了藥物的費用，1000元-2000元/月 ◆ 降低藥物毒性，改善了腎功能，避免慢性移植腎失功所造成的費用 ◆ 移植腎失功再透析或二次腎移植費用，超過8萬元,,減少了藥物并發(fā)癥的治療費用（高血壓，高血脂，糖尿病，肝損， 感染，骨質(zhì)疏松等)。,驍悉減少毒性藥物產(chǎn)生的費用,◆ 降血壓藥 1800元/年 ◆ 降血脂藥 150元/月 ◆ 降血糖藥 150元/月 ◆ 保肝藥物 50-1000元/月 ◆ 預防骨質(zhì)疏松藥 2400元/月,,驍悉更具藥物經(jīng)濟學價值,使用驍悉可以節(jié)約的費用: ◆ 減少50%的急性排斥反應發(fā)生 ◆ 減少由于排斥引起的檢查,治療和住院費用3000元/次 ◆ 顯著降低排斥的嚴重程度,大大減少使用昂貴的抗淋巴細胞 抗體的機會，3.5萬元一個療程 ◆ 減少了病人發(fā)生慢性排斥的機會，提高移植腎和病人的 長期存活 ◆ 避免了過早移植腎丟失導致重新透析和第二次腎移植的 費用，費用超過8萬元,,驍悉的藥效經(jīng)濟學臨床,◆ 研究概況 瑞士一項比較驍悉與Aza治療排斥所需費用 ◆ 指標和觀察期 術后6個月內(nèi)因排斥而接受治療和住院的費用 ◆ 結論 使用驍悉病人的費用只占Aza的八分之一,,◆ 研究概況 美國多中心雙盲臨床499例患者比較驍悉（2.0g/d)與 Aza(1-2mg/Kg/d)在療效與醫(yī)護需求上的差異和人均費用 ◆ 指標和觀察期 術后1年,排斥、移植腎丟失、透析、感染及免疫抑制劑費用 ◆ 結論 驍悉療效優(yōu)于Aza，總費用低于Aza，驍悉治療患者人均節(jié)約 1315美元.,驍悉的藥效經(jīng)濟學臨床,,環(huán)孢素A的腎毒性在腎移植后引起的高額費用,◆ 研究概論 心臟移植病人每年由于環(huán)孢素A腎毒性引起的腎功能衰竭 產(chǎn)生的費用 ◆ 結果 術后五年內(nèi)平均是US $6700 術后8年漲到US $14200 如需要透析,每年費用超過US $50000,,◆ 研究概況 82年7月-86年6月中203例尸體腎移植患者使用環(huán)孢素A 與藥費關系 ◆ 結果 環(huán)孢素A使用與較高費用有密切關系(3885 $比375 $)， 長期使用很難從中得到額外利益.,環(huán)孢素A的腎毒性在腎移植后引起的高額費用,,合理應用免疫抑制劑的好處,◆ 減少對以往聯(lián)合免疫抑制方案的依賴并減小它們的毒性 ◆ 減少對于毒性監(jiān)測的需求 ◆ 減少免疫抑制劑的費用 ◆ 提高病人對藥物方案的順應性 ◆ 提高病人生活質(zhì)量,,