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中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院腎內(nèi)科,內(nèi)容,,前言,1,,,2,,成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項,3,,不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,4,成人腎病綜合征診斷要點,前言,腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS)是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血癥（人血白蛋白3.5g/d)2.低白蛋白血癥（人血白蛋白0.3g，但3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。4.復(fù)發(fā)(relapse):經(jīng)治療后緩解的患者重新出現(xiàn)24h尿蛋白定量>3.5g，或uPCR>3500mg/g。,成人腎病綜合征免疫抑制治療,（一）免疫抑制治療目的（二）免疫抑制治療原則（三）免疫抑制治療的注意事項,（一）成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的,腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或部分緩解.減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括：1.盡快獲得完全或部分緩解：越來越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實現(xiàn)完全或部分緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標。2.減少復(fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長期預(yù)后。3.保護腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。,(二）免疫抑制治療的基本原則,1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動性感染（特別是活動性肝炎、結(jié)核），腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴重水腫，用藥不當?shù)取?.使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循“足量，緩慢減量，長期維持”的原則。(1)起始劑量要足:潑尼松（1.0mg-kg-1-d-1)頓服（最大劑量60mg/d)，連用6-8周，部分患者可根據(jù)病理類型延長至12周。目前常用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。,(二）免疫抑制治療的基本原則,(2)緩慢減量：每1~2周減去原用量的10%;當減至20mg左右時病情易復(fù)發(fā)，需要注意觀察，并盡量避免感冒、勞累等誘因，對已多次復(fù)發(fā)患者，可以延緩藥物減量速度或加用免疫抑制劑。(3)小劑量維持治療：常復(fù)發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當減至低劑量時(0.4~0.5mg?kg-1?d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療3~6個月。3.根據(jù)患者具體情況制定個體化免疫抑制治療方案。對于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭達到完全緩解；對于糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢減量；對于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，則應(yīng)及時聯(lián)合免疫抑制劑；對于單用糖皮質(zhì)激素療效差的病理類型（如MN等），應(yīng)在開始治療時即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠期預(yù)后；對于治療效果不理想的病理類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目標應(yīng)以延緩腎損害進展為主，不宜盲目追求臨床緩解，避免過度免疫抑制治療。,(三）免疫抑制治療注意事項,1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反應(yīng)(1)糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應(yīng)注意對其不良反應(yīng)的觀察和防治。(2)烷化劑主要不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染、脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CTX)當天多飲水，適當水化以及盡量上午用藥，可減少出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，有助于及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關(guān)。,(三）免疫抑制治療注意事項,(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI)主要不良反應(yīng)：環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動脈硬化的風(fēng)險，因此對于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小管病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反應(yīng)包括：血糖升高，高血壓‘腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度，腎功能和血糖。(4)嗎替麥考酚酯（MMF)主要不良反應(yīng)：感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。,(三）免疫抑制治療注意事項,2.加強患者教育、提高患者依從性3.長期應(yīng)用激素和（或）免疫抑制劑有引發(fā)機會性感染（結(jié)核、真菌、巨細胞病毒、卡氏肺囊蟲等）的風(fēng)險。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時停用免疫抑制劑和適當減少激素用量等。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病1.MCD初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松1mg.kg-1.d-1頓服（最大劑量60mg/d)，維持6~8周。達到緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。MCD患者完全緩解率高（成人完全緩解率高達80%)，但復(fù)發(fā)率亦高。對于使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴重的骨質(zhì)疏松等），可單用CNI并密切觀察。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征建議加用口服或靜脈注射CTX200mg，隔日用藥，達到累計劑量（6~8g)。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩解但應(yīng)注意其相關(guān)的不良反應(yīng)，使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.10mg.kg-1?d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時），后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥物濃度：他克莫司（5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效，有研究提示，對于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復(fù)發(fā)率較高。若對上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g.bid。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化1.FSGS初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服（最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至12周。達到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化3.難治性FSGS治療：成人難治性FSGS包括糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復(fù)發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，達到累計劑量（6~8g)。使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性MCD。薈萃分析表明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg-kg-1.d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率若對上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g，bid。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(三)IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和安全性，但是針對表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣本RCTs尚缺乏。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎病（IMN)患者，保守治療無效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時聯(lián)用免疫抑制劑。1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選CTX，療程為6個月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療根據(jù)我國患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達到累計劑量(6-8g)。如果患者沒有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現(xiàn)腎功能惡化（1~2個月內(nèi)肌酐翻倍），可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)。一旦出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高(>20%)應(yīng)及時進行檢測。CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素(0.4~0.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩解率和(或)總緩解率。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病2.初始治療無效IMN的治療對糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對采用6個月糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病治療策略流程圖：見圖3。,,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(五）膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫抑制治療效果總體不佳。1.糖皮質(zhì)激素+CTX:可獲得一定的緩解率，早期復(fù)發(fā)率較高。2.糖皮質(zhì)激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保護腎功能。,六、總結(jié),綜上所述，腎病綜合征免疫抑制治療目標是誘導(dǎo)期盡早獲得完全緩解或部分緩解。并密切監(jiān)測免疫抑制劑的不良反應(yīng)。維持期治療目標是以最小的有效劑量維持疾病的穩(wěn)定，減少復(fù)發(fā)和盡量避免不良反應(yīng)，保護腎功能。新型免疫抑制劑的不斷出現(xiàn)，使提高腎病綜合征的緩解率、減少不良反應(yīng)成為可能。臨床治療中，應(yīng)參考指南，并根據(jù)患者的具體情況實施個體化治療，提高療效，減少不良反應(yīng)，維持腎功能的穩(wěn)定。,ThankYou!,,