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精神分裂癥的藥物治療,1,這是一個(gè)真人真事的傳奇故事。故事的原型是數(shù)學(xué)家小約翰-福布斯-納什(Jr.John Forbes Nash)。英俊而又十分古怪的納什早年就作出了驚人的數(shù)學(xué)發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始享有國(guó)際聲譽(yù)。但納什出眾的直覺(jué)受到了精神分裂癥的困擾，使他向?qū)W術(shù)上最高層次進(jìn)軍的輝煌歷程發(fā)生了巨大改變。面對(duì)這個(gè)曾經(jīng)擊毀了許多人的挑戰(zhàn)，納什在深?lèi)?ài)著的妻子艾麗西亞的相助下，毫不畏懼，頑強(qiáng)抗?fàn)?。?jīng)過(guò)了幾十年的艱難努力，他終于戰(zhàn)勝了這個(gè)不幸，并于1994年獲得諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)。,2,主要內(nèi)容,一、精神分裂癥概述：概念、流行病學(xué)概況及危害、病因和發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型 二、治療原則 三、抗精神病藥物分類(lèi) 四、藥物治療方案 五、常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)的處理,3,1. 精神分裂癥概念,精神分裂癥（schizophrenia）是一組病因未明的精神病，多起病于青壯年，常緩慢起病，具有思維、情感、行為等多方面障礙，及精神活動(dòng)與環(huán)境之間不協(xié)調(diào)。通常意識(shí)清晰，智能尚好，有的病人在疾病過(guò)程中可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。自然病程多遷延，呈反復(fù)加重或惡化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)。,第一節(jié) 精神分裂癥概述,4,2. 流行病學(xué)概況,世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8‰～8.4‰。美國(guó)的研究，終身患病率高達(dá)13‰。每年新發(fā)病例，即年發(fā)病率為0.22‰左右。盡管2/3的患者需住院治療，但僅一半的精神分裂癥患者獲得治療。 1982年國(guó)內(nèi)開(kāi)展的12地區(qū)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查，其中精神分裂癥的終身患病率為5.69‰(1985年發(fā)表)，1994年進(jìn)行的12年隨訪，上升為6.55‰(1998年發(fā)表)，而且，15歲以上人口中，城市的精神分裂癥患病率顯著高于農(nóng)村，前者為7.11‰，后者為4.26‰。,5,3. 精神分裂癥的危害,患病率高：世界平均水平約1%，中國(guó) 6.55‰（女＞ 男，城市＞農(nóng)村） 住院率高：占精神科住院患者的2/3 復(fù)發(fā)率高：首次發(fā)作的精神分裂癥患者，5年內(nèi)的復(fù) 發(fā)率超過(guò)80％，中斷藥物治療者的復(fù)發(fā) 風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)藥物治療者的5倍。 致殘率高：主要構(gòu)成精神殘疾,6,生物學(xué)因素 遺傳因素 神經(jīng)病理學(xué)及腦發(fā)育異常 神經(jīng)生化方面的異常 （1) 多巴胺假說(shuō) （2) 氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō) （3 ) 5-羥色胺假說(shuō) 子宮內(nèi)感染與產(chǎn)傷 軀體疾病,心理、社會(huì)因素 人格特征 應(yīng)激（生活事件）,發(fā)病,4 精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制,,,,7,軀體疾病導(dǎo)致精神障礙的四種情況,軀體疾病因素 神經(jīng)內(nèi)科疾?。鹤冃约膊?如帕金森氏病,Huntington‘s大舞蹈病和肝豆?fàn)詈俗冃缘?,一些脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化,肌萎縮性側(cè)索硬化),中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染(如單純性或帶狀皰疹性腦炎,神經(jīng)性梅毒)。 神經(jīng)外科疾?。耗X腫瘤，腦外傷。 內(nèi)科疾?。杭卓?甲減，系統(tǒng)性紅斑狼瘡,甲狀腺疾病,腎上腺皮質(zhì)疾病,垂體病,腎功能衰竭所致尿毒癥性腦病,低血糠和糖尿病所致的酮癥酸中毒,營(yíng)養(yǎng)性障礙(如維生素B1,B12缺乏引起的疾病)。 重金屬中毒：汞中毒，鉛中毒，錳中毒，鉈中毒。,,8,精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)生化基礎(chǔ),多巴胺（DA）假說(shuō): 多巴胺是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。20世紀(jì)60年代提出了精神分裂癥的多巴胺假說(shuō)，認(rèn)為精神分裂癥患者中樞DA功能亢進(jìn)。典型抗精神病藥物均是通過(guò)阻斷DA受體發(fā)揮治療作用的，研究還進(jìn)一步證實(shí)其效價(jià)與D2受體的親和力有關(guān)。腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的分布主要有四條通路： 中腦－邊緣系統(tǒng)：起始于中腦，止于嗅腦和其他邊緣葉皮質(zhì)，這些部位的D2受體密集，與精神病的幻覺(jué),妄想有關(guān)，抗精神病藥物控制精神病性癥狀就是阻滯了該部位的D2受體。 中腦－皮層系統(tǒng)：與認(rèn)知、交往、應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。中腦皮質(zhì)通路多巴胺功能低下，表現(xiàn)為陰性癥狀、認(rèn)知損害和心境障礙?？咕癫∷幬镞m度阻斷其功能可緩解精神癥狀，過(guò)度阻斷可致靜坐不能。,9,精神分裂癥發(fā)病的神經(jīng)生化基礎(chǔ),多巴胺（DA）假說(shuō): 黑質(zhì)－紋狀體系統(tǒng)：起始于中腦黑質(zhì)，止于紋狀體，是錐體外系統(tǒng)中的一個(gè)重要組成部分。黑質(zhì)致密區(qū)－尾核殼核蒼白球與紋狀體局部Ach神經(jīng)元回路關(guān)系密切；DA-Ach動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，調(diào)節(jié)全身肌肉緊張度。抗精神病藥物的錐體外系不良反應(yīng)(EPS)是由于D2受體被阻滯所產(chǎn)生。 結(jié)節(jié)－漏斗系統(tǒng)：胞體位于丘腦下部，止于正中隆起，調(diào)節(jié)垂體的內(nèi)分泌功能。催乳素的分泌是受D2受體與5-HT2受體的調(diào)節(jié)，D2受體抑制催乳素分泌,而5-HT2受體促使催乳素分泌,給予典型的抗精神病藥治療時(shí)由于多巴胺D2受體被阻滯,則催乳素分泌增加,分泌增加的程度與D2受體被阻滯強(qiáng)度有關(guān)。,10,多巴胺假說(shuō)的更新,精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其濃度或代謝增加，而是多巴胺受體的敏感性增加 DA受體的不同亞型和不同腦區(qū)分布與精神分裂癥不同的臨床癥狀群有關(guān) 原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀 繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽(yáng)性癥狀,11,多巴胺假說(shuō)的更新,DA阻斷藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用，經(jīng)典抗精神病藥主要阻斷DA傳遞。 經(jīng)典抗精神病藥對(duì)陰性癥狀不如陽(yáng)性癥狀有效甚至加重陰性癥狀。 D1受體的激動(dòng)作用受到谷氨酸能沖動(dòng)的抑制，而D2受體的激動(dòng)作用與谷氨酸能系統(tǒng)的作用相一致，有行為激活作用。 精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能機(jī)制的改變，表明大腦皮層無(wú)法對(duì)皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致DA能活動(dòng)亢進(jìn)。,12,多巴胺假說(shuō)的缺陷,精神分裂癥患者腦內(nèi)DA的量并不總是很高； 尸檢和正電子發(fā)射斷層攝影研究對(duì)精神分裂癥患者腦組織中DA受體表達(dá)的研究也未得到一致的結(jié)果； 非典型抗精神病藥物，如氯氮平，對(duì)DA受體的抑制作用很弱，但對(duì)精神分裂癥的陰性和陽(yáng)性癥狀都有較好的療效。DA對(duì)精神分裂癥的作用似乎更集中在參與疾病的陽(yáng)性癥狀上。,13,5-HT與抗精神病藥,50年代有人提出精神分裂癥與大腦5-HT異常有關(guān) 5-HT是一種重要單胺遞質(zhì), 與心境障礙、焦慮、自殺、精神分裂癥的病因?qū)W有關(guān) 精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能機(jī)制的改變，表明大腦皮層無(wú)法對(duì)皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致DA能活動(dòng)亢進(jìn) 陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點(diǎn)火受到抑制所致，而對(duì)5-HT2的拮抗能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀來(lái)治療精神分裂癥 對(duì)黑質(zhì)紋狀體DA拮抗可致EPSs，而對(duì)5-HT2的拮抗解除了其對(duì)DA的抑制，使DA的釋放輕度增加，抵消了部分DA拮抗作用，減少EPSs。,14,5-HT2A受體的重要性,5-HT2A受體是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥主要作用位點(diǎn) 陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān) 阻滯5-HT2A可以減少EPSs 致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合 阻滯5-HT2A可以提高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮,15,DA和5-HT假說(shuō)之間的聯(lián)系,5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電生理特性恢復(fù)從而改善陰性癥狀 5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù) 5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPSs 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥重要標(biāo)志 SDAs通過(guò)選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來(lái)增加DA釋放,16,5. 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）,中國(guó)精神疾病分類(lèi)方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版【CCMD-3】診斷標(biāo)準(zhǔn) （一）癥狀標(biāo)準(zhǔn)；（二）嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn) （三）病程標(biāo)準(zhǔn)；（四）排除標(biāo)準(zhǔn) 【癥狀標(biāo)準(zhǔn)】 至少有下列2項(xiàng)，并非繼發(fā)于意識(shí)障礙、智能障礙、情感高漲或低落，單純型分裂癥另規(guī)定： (1) 反復(fù)出現(xiàn)的言語(yǔ)性幻聽(tīng)； (2) 原發(fā)性妄想（包括妄想知覺(jué)，妄想心境）或其他荒謬的妄想； (3) 被動(dòng)、被控制，或被洞悉體驗(yàn)；,17,5. 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）,(4)明顯的思維松弛、思維破裂、言語(yǔ)不連貫，或思維貧乏或思維內(nèi)容貧乏； (5)思想被插入、被撤走、被播散、思維中斷，或強(qiáng)制性思維 (6) 思維邏輯倒錯(cuò)、病理性象征性思維，或語(yǔ)詞新作； (7) 情感倒錯(cuò)，或明顯的情感淡漠； (8) 緊張綜合征、怪異行為，或愚蠢行為； (9) 明顯的意志減退或缺乏。,18,5. 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2-3）,二、【嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)】 自知力障礙，并有社會(huì)功能?chē)?yán)重受損或無(wú)法進(jìn)行有效交談。 三、【病程標(biāo)準(zhǔn)】 (1) 符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少已持續(xù)1個(gè)月，單純型另有規(guī)定。 (2)若同時(shí)符合分裂癥和情感性精神障礙的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)情感癥狀減輕到不能滿(mǎn)足情感性精神障礙癥狀標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分裂癥狀需繼續(xù)滿(mǎn)足分裂癥的癥狀標(biāo)準(zhǔn)至少2周以上，方可診斷為分裂癥。,19,5. 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（4）,四、【排除標(biāo)準(zhǔn)】 排除器質(zhì)性精神障礙，及精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致精神障礙。尚未緩解的分裂癥病人，若又罹患本項(xiàng)中前述兩類(lèi)疾病，應(yīng)并列診斷。,20,6 精神分裂癥分型（1）,以臨床現(xiàn)象學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行分型： 單純型、青春型、緊張型、偏執(zhí)型。 （1）單純型： 本型占住院病人的1%-4%。青少年起病，緩慢隱襲，持續(xù)進(jìn)展。 臨床特點(diǎn)：日益加重的孤僻、被動(dòng)、活動(dòng)減少，生活懶散，情感逐漸淡漠、行為退縮，脫離現(xiàn)實(shí)，逐漸人格衰退，一般無(wú)幻覺(jué)、妄想。病程至少2年，治療效果差，預(yù)后不良。,21,6 精神分裂癥分型（1）,（2）青春型 本型占住院病人的10%左右，青春期起病，急性或亞急性起病。 臨床特點(diǎn)：語(yǔ)言增多，內(nèi)容荒謬離奇，想入非非，思維凌亂，甚至破裂，情感改變突出，膚淺、不協(xié)調(diào)、喜怒無(wú)常，表情做作，幼稚、愚蠢。幻覺(jué)妄想片段不固定。陰性癥狀出現(xiàn)早，發(fā)展迅速，預(yù)后不良，易出現(xiàn)過(guò)早衰退。,22,6 精神分裂癥分型（1）,（3）緊張型 本型占住院病人的10%左右，青年或中年起病，急性起病，病程呈發(fā)作性。 臨床特點(diǎn)：緊張性興奮和緊張性木僵，兩者可交替出現(xiàn)。自發(fā)緩解較其他類(lèi)型多，預(yù)后較好，對(duì)治療敏感。,23,6. 精神分裂癥分型（1）,（4）偏執(zhí)型（妄想型） 本型占住院病人的50%以上，起病年齡較晚，多在青壯年或中年起病，起病形式緩慢，妄想逐漸形成。妄想內(nèi)容以關(guān)系、被害為主，伴有幻聽(tīng)。治療效果尚好。,24,6 精神分裂癥分型（2）,以生物學(xué)與現(xiàn)象學(xué)相統(tǒng)一的觀點(diǎn)，將精神分裂癥依據(jù)陽(yáng)性、陰性癥狀群進(jìn)行分型： Ⅰ型精神分裂癥：以陽(yáng)性癥狀為特征，對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)良好，無(wú)認(rèn)知功能改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進(jìn)； Ⅱ型精神分裂癥：以陰性癥狀為主，對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)差，伴有認(rèn)知功能改變，預(yù)后差，腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒(méi)有特別變化； 混合型精神分裂癥：不符合Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)或同時(shí)符合的患者。,25,精神分裂癥癥狀演變趨勢(shì),,,,,病程,時(shí)間,陽(yáng)性癥狀,陰性癥狀,精神衰退,26,第二節(jié) 治療原則,,1. 早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。 2. 精神分裂癥的診斷一旦成立，即開(kāi)始藥物治療： 單一藥物治療；足劑量治療 足療程治療；個(gè)體化治療 3. 心理治療 4. 社會(huì)康復(fù)治療,27,第三節(jié) 抗精神病藥物的分類(lèi),,28,,ECT （電抽搐）,,氯丙嗪,,’30s ’40s ’50s ’60s ’70s ’80s ’90s ’00 ’02,,氟哌啶醇 奮乃靜 氟奮乃靜 舒必利 甲硫噠嗪 洛沙平,第一代（典型） 抗精神病藥物,,第二代（非典型） 抗精神病藥物,利培酮 奧氮平奎硫平齊拉西酮舍吲哚,,1 精神疾病藥物治療的發(fā)展過(guò)程,Kapur and Remington. Ann Rev Med. 2001;52:503. Worrel. Am J Health Syst Pharm. 2000;57:238.,,阿立哌唑,氯氮平,,29,2.1 典型抗精神病藥作用機(jī)制,典型抗精神病藥的主要藥理作用為阻斷多巴胺D2受體： 對(duì)中腦-皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：對(duì)陽(yáng)性癥狀具有療效，但會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)認(rèn)知缺陷和陰性癥狀。 對(duì)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia, TD）和錐體外系副作用（extrapyramidal symptoms，EPSs)。 對(duì)結(jié)節(jié)－漏斗通路的抑制，出現(xiàn)催乳素水平升高。 D2受體占有與抗精神病作用的相關(guān)性：65-70%為有效閾值，>80%時(shí)，EPSs↑。,30,2.1 典型抗精神病藥的局限性,多為單純的D2受體阻斷劑 僅能控制2/3病人的陽(yáng)性癥狀 對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知癥狀作用很少 過(guò)度鎮(zhèn)靜 EPS 催乳素水平升高 抗膽堿能作用（便秘，視物模糊） 治療依從性差,31,2.2 非典型抗精神病藥作用機(jī)制,多受體作用機(jī)制：以D2拮抗為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的動(dòng)態(tài)平衡；5-HT2>D2, D2/5-HT2的比率低； D2受體占有的快速解離假說(shuō)：持續(xù)的D2受體占有并非抗精神病藥療效所必須具備的特性，當(dāng)內(nèi)源性DA濃度較高時(shí)更具競(jìng)爭(zhēng)性。所有的抗精神病藥 (典型或非典型) 都以相似的速率與D2受體相結(jié)合；不同之處在于它們從D2受體脫離的速率有快慢之分；對(duì)D2受體親和力低、解離速度快是非典型抗精神病藥物的主要特性； 受體亞型選擇性作用：D4拮抗、 D2部分激動(dòng)、D1激動(dòng)；5-HT1A激動(dòng)、5-HT2A拮抗；甘氨酸位點(diǎn)激動(dòng)、NMDA激動(dòng)與谷氨酸釋放抑制、AMPA/KA拮抗；α1和α2拮抗；M2、4激動(dòng)和M1、3、5拮抗； 不同腦區(qū)相對(duì)選擇性作用：影響邊緣系統(tǒng)和額葉皮質(zhì)區(qū)，對(duì)紋狀體影響小。,32,2.2 Neuroleptic Receptor Pies,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Ziprasidone,Sertindole,Risperidone,Haloperidol,33,,,DA 突觸后神經(jīng)元,,DA 突觸后神經(jīng)元,,,DA 突觸后神經(jīng)元,DA 突觸后神經(jīng)元,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,,,結(jié)合力大 “緊密”,結(jié)合力中等或 “松散”,結(jié)合“緊密” 可導(dǎo)致DA受體上調(diào)，引起復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)致TD,結(jié)合“松散” 較少引起D2 受體上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性DA更具反應(yīng)，因此較少EPS 和催乳素升高,Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,2.2 D2 親合力差異對(duì)長(zhǎng)期治療的影響,,34,D2 受體占有率可預(yù)測(cè)EPS或靜坐不能,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有 EPS或靜坐不能,占有率 ? 78 % 患者沒(méi)有EPS/靜坐不能癥狀,,D2 受體占有率,78 %,Individual Subjects,From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000,,35,3 抗精神病藥阻斷各種受體的臨床效果,受體 作用 可能會(huì)產(chǎn)生的副作用 D2受體 抗精神病 EPS 的陽(yáng)性癥狀 內(nèi)分泌的變化 5HT2A受體 改善陰性癥狀 增加體重 EPS減少 性功能障礙 5HT2C受體 未知 增加食欲，增加體重 H1受體 未知 鎮(zhèn)靜，食欲增加，體重增加，低血壓 M受體 EPS減少 視物模糊，口干，便秘，排尿困難， 竇速，記憶功能障礙 α1受體 未知 鎮(zhèn)靜，體位性低血壓，頭暈，反射性心動(dòng) 過(guò)速，性功能減退，射精延遲等。 α2受體 未知 藥物間的相互作用/反應(yīng),36,4 非典型較典型抗精神病藥的優(yōu)勢(shì),典型 非典型 鎮(zhèn)靜作用 較強(qiáng) 較弱(氯氮平除外) 受體作用譜 窄，以D2為主 廣，5-HT2>D2 催乳素↑ 常見(jiàn) 較少(利培酮除外) 療效 佳 相當(dāng)或更優(yōu) 靶癥狀 窄 廣 陽(yáng)性癥狀 好 好 陰性癥狀 差 較好 認(rèn)知癥狀 差 較好 EPS 明顯 輕 TD 多見(jiàn) 少或無(wú),,,37,5.1 非典型抗精神病藥物臨床療效比較,38,5.2 非典型抗精神病藥所致不良反應(yīng)的發(fā)生頻度,Jibson MD,Tandon R.Nww atypical antipsychotic medications. J Psychiatr Res 1998;32:215-228,39,5.3 非典型抗精神病藥的藥動(dòng)學(xué)與治療劑量,氯氮平 利培酮 奧氮平 奎硫平 Tmax 3 1.5 5 1.5 蛋白結(jié)合 93-95 90 93 83 活性代謝物 無(wú) 有 無(wú) 無(wú) 代謝酶 CYP1A2 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6 T1/2 (h) 10-100 6-24 20-70 4-10 成人劑量（mg/d） 300-600 3-6 10-20 300-600 老年劑量（mg/d） 25-200 0.5-2.0 2.0-10 50-200,40,5.4 非典型抗精神病藥治療劑量和耐受性的關(guān)聯(lián),藥物 (劑量范圍),體重 增加,心血管系統(tǒng),催乳素?,EPS,鎮(zhèn)靜,奎硫平600 mg/d (150–800 mg/d) 利培酮 6 mg/d (2–8 mg/d) 奧氮平 10 mg/d(5–30 mg/d) 齊拉西酮 80 mg/d(20–100 mg/d),+ ++ +++ o,- - - QTc ?,o ?? ? o,o + + o,++ + +++ +,o none; + minimal / rare; ++ mild / occasional; +++ moderate / frequent,Dunayevich and McElroy 2000; Gunasekara et al 2002,41,第四節(jié) 精神分裂癥的治療藥物選用,42,選用治療藥物時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)，精神分裂癥的臨床特點(diǎn)、臨床類(lèi)型、病程、病期（急性或慢性階段），以及患者的軀體狀況、年齡、經(jīng)濟(jì)情況等。 一般推薦第二代抗精神病藥作為一線藥物選用(氯氮平除外），根據(jù)我國(guó)目前實(shí)際用藥情況調(diào)查，第一代抗精神病藥氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇和舒必利也可作為首選藥物選用。,43,1、精神分裂癥的治療,抗精神病藥治療的臨床目標(biāo) 陽(yáng)性癥狀； 陰性癥狀； 認(rèn)知/神經(jīng)心理學(xué)癥狀； 情感癥狀 敵對(duì)/攻擊性 總體療效——復(fù)發(fā)預(yù)防 生活質(zhì)量 耐受性和依從性 其他：睡眠障礙和自殺,44,1.1 治療目標(biāo) 1.1.1急性期治療 (1)緩解精神分裂癥主要癥狀：陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、激越興奮、抑郁焦慮和認(rèn)知功能減退，爭(zhēng)取最佳預(yù)后。 (2)為恢復(fù)社會(huì)功能、回歸社會(huì)作準(zhǔn)備。 (3)預(yù)防自殺及防止危害社會(huì)的沖動(dòng)行為的發(fā)生。 (4)將藥物治療帶來(lái)的不良反應(yīng)降到最低的程度。防止嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，如粒細(xì)胞缺乏癥、惡性綜合征、抗膽堿能意識(shí)障礙等。,45,1.1 治療目標(biāo) 1.1.2 恢復(fù)期(鞏固期)治療 (1)防止已緩解的癥狀反復(fù)；或進(jìn)一步提高控制癥狀的療效。 (2)促進(jìn)恢復(fù)社會(huì)功能，回歸社會(huì)。 (3)控制和預(yù)防精神分裂癥后抑郁和強(qiáng)迫癥狀。 (4)預(yù)防自殺。 (5)控制和預(yù)防長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、閉經(jīng)、溢乳、體重增加、糖脂代謝異常、心肝腎功能損害等。,46,1.1 治療目標(biāo) 1.1.2 維持期(康復(fù)期)治療 (1)預(yù)防再一次疾病的發(fā)作或預(yù)防原已比較穩(wěn)定的病情惡化；進(jìn)一步緩解癥狀。 (2)提高藥物維持治療的依從性。 (3)恢復(fù)社會(huì)功能，回歸社會(huì)。 (4)幫助患者及家屬應(yīng)對(duì)社會(huì)或軀體應(yīng)激。,47,,1.2 治療流程,控制陽(yáng)性癥狀,改善情緒 和陰性癥狀,改善認(rèn)知功能,改善生活質(zhì)量,幻想 妄想 妄想狂,抑郁癥狀、自殺 不合群 無(wú)興趣、無(wú)動(dòng)力 注意力、判斷力、記憶力,,,,,激越癥狀 敵對(duì)癥狀 攻擊癥狀,急性期,預(yù)防復(fù)發(fā),心臟安全性,EPS 急性運(yùn)動(dòng)障礙 鎮(zhèn)靜 靜坐不能 QTc 延長(zhǎng),安全性,療效,EPS 藥物相互作用 QTc 延長(zhǎng),TD EPS 高泌乳素血癥 體重增加 高血糖 QTc延長(zhǎng),社交關(guān)系、社會(huì)角色 參與社區(qū) 獨(dú)立生活,穩(wěn)定期,穩(wěn)定期,,,,48,3 藥物治療原則 精神分裂癥藥物治療應(yīng)系統(tǒng)而規(guī)范，強(qiáng)調(diào)早期、足量、足療程、個(gè)體化治療。原則上單一用藥。維持治療對(duì)于減少?gòu)?fù)發(fā)或再住院具有肯定的作用。,49,3.1 早期治療 一旦確定精神分裂癥的診斷，即開(kāi)始藥物治療。 3.2 足劑量治療 只要病情未達(dá)“治愈”，就應(yīng)堅(jiān)決加量，若加至最高治療量仍無(wú)效，再考慮換藥。,50,3.3 足療程治療 每種藥物至少用足療程，若仍無(wú)效才考慮換藥： 急性期治療：經(jīng)治療量系統(tǒng)治療4～6周無(wú)效可考慮換藥； 恢復(fù)期治療：以原有效藥物、原有效劑量堅(jiān)持繼續(xù)鞏固治療，療程至少3～6個(gè)月； 維持期治療：逐漸減量，建立治療窗進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間治療，療程一般不少于2～5年。Kane主張,首發(fā)病人5年,復(fù)發(fā)病人終身；5年內(nèi)復(fù)發(fā)率在75%以上。 未經(jīng)充分治療（劑量不足或療程不夠）而輕易放棄治療是不對(duì)的，頻繁換藥也是不足取的。,51,3.4 個(gè)體化治療 目前只能根據(jù)觀察摸索個(gè)體化劑量。抗精神病藥物治療存在個(gè)體化差異的原因可能與受體基因多態(tài)性有關(guān)；肝細(xì)胞色素P450酶的活性與藥物代謝的關(guān)系可能也與個(gè)體化差異有關(guān)。,52,3.5 單一用藥 根據(jù)臨床癥狀群的表現(xiàn)，可選擇一種第二代抗精神病藥物如利培酮、奧氮平或奎硫平等，也可選擇第一代抗精神病藥物如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇或舒必利，如經(jīng)足療程治療后，療效不佳，也可選用第二代抗精神病藥物氯氮平。 急性發(fā)作病例，包括復(fù)發(fā)和病情惡化的患者，根據(jù)既往用藥情況繼續(xù)使用原有效藥物，劑量低于有效治療劑量者，可增加至治療劑量繼續(xù)觀察。 如果已達(dá)治療劑量仍無(wú)效者，酌情加量或考慮換用另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的第二代抗精神病藥物或第一代抗精神病藥物，仍以單一治療為主。,53,4 精神分裂癥的藥物治療方案,4.1 急性期治療：（1）首次發(fā)作患者 A 以幻覺(jué)妄想為主要臨床相的患者； B 以興奮、激越為主要臨床相的患者； C 表現(xiàn)為緊張癥狀群的患者； D 以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的患者； E 以陽(yáng)性癥狀為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有情感癥狀的患者； （2）慢性患者急性惡化 （3）換藥 4.2 恢復(fù)期治療 4.3 維持治療 4.4 難治性精神分裂癥治療 4.5 抗精神病藥物不良反應(yīng)的處理程序 4.6 抗精神病藥物并發(fā)癥的治療程序 4.7 抗精神病藥物超量中毒的治療程序,54,案例（1）,李某，男，42歲，一年前因生意失敗，回北京借居在父母家。入院半年前的一個(gè)深夜，患者發(fā)現(xiàn)對(duì)面樓里有燈光照到自己的房間。此后漸漸發(fā)現(xiàn)街坊鄰里常常“話里有話”，內(nèi)容多涉及患者的隱私，開(kāi)始懷疑自己的房間被人錄音、攝像。入院前三個(gè)月，患者聽(tīng)到腦子里有一個(gè)自稱(chēng)“國(guó)家安全部少?！钡娜送约褐v話，聲稱(chēng)他已成為“全國(guó)一號(hào)嫌犯”，正在對(duì)他實(shí)施全面監(jiān)控。后又出現(xiàn)一個(gè)自稱(chēng)是“老書(shū)記”的女聲為患者辯解，說(shuō)患者是一個(gè)好同志?！吧傩！迸c書(shū)記在許多方面都發(fā)表針?shù)h相對(duì)的意見(jiàn)，令患者不勝其煩。入院前半個(gè)月，患者多次走訪各個(gè)政府部門(mén)，要求“澄清事實(shí)”、“洗脫罪名”，并計(jì)劃給世界各大報(bào)刊寫(xiě)信，申訴自己“受人迫害”的經(jīng)過(guò)。,,55,,幻覺(jué)妄想狀態(tài),不合作患者,合作患者,,,,,注射典型抗精神病藥物,非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類(lèi)藥物,口服非典型或典型抗精神病藥物,,,有效繼續(xù),無(wú)效,,維持治療,換另一種非典型或典型藥物;如果仍無(wú)效,換用第三種非典型藥物;可謹(jǐn)慎用氯氮平或電抽搐,,無(wú)效,,,無(wú)效, ECT治療,,典型或非典型抗精神病藥合并使用,,如果有效,口服相應(yīng)藥物繼續(xù)治療,,,典型或非典型抗精神病藥合并增效劑,氯氮平,有效繼續(xù),,,,A 以幻覺(jué)妄想為主要臨床相的患者治療程序圖,,,,56,案例（2）,某男，20歲，高三學(xué)生。因急起失眠，言行紊亂兩天入院。一天的晚上做昨業(yè)時(shí)，突然說(shuō)很怕，有一伙人要害他家。一見(jiàn)到人就問(wèn)，父親是否已被害死等問(wèn)題。并且不愿意呆在家里，病人表現(xiàn)恐懼不安，興奮躁動(dòng)，表情迷茫，行為沖動(dòng)，用腳踢打聞?dòng)嵹s來(lái)看他的家人，被強(qiáng)行送入醫(yī)院治療。,57,興奮，激越,,注射典型抗精神病藥物,,口服非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類(lèi)藥物,有效，繼續(xù),同幻覺(jué)妄想狀態(tài)合作患者,有效繼續(xù),,,,,無(wú)效,氯氮平；或合并情感穩(wěn)定劑如丙 酸鈉,,無(wú)效,,無(wú)效,,,,ECT,B 以興奮激越為主要臨床相的患者治療程序圖,,,58,案例（3）,某女，28歲，具有內(nèi)向、孤獨(dú)、缺乏自主性、依賴(lài)性強(qiáng)、敏感多疑、膽小怕羞的性格特點(diǎn)。某日當(dāng)她經(jīng)過(guò)鄰居家門(mén)口時(shí)，恰好鄰居吐了一口唾沫，她就認(rèn)為是沖著她的，心里總不舒坦，悶悶不樂(lè)，時(shí)不時(shí)發(fā)呆。沒(méi)過(guò)多久，就出現(xiàn)了一連幾小時(shí)地呆呆站立或坐著，不言不語(yǔ)，不飲不食，表情呆滯、冷漠，叫她不應(yīng)，推亦不動(dòng)，象木頭樁子似的，對(duì)周?chē)挛锖翢o(wú)反應(yīng)。但是，在安靜環(huán)境下，向患者小聲耳語(yǔ)時(shí)，又偶爾可以回答。被家人送入醫(yī)院治療。,59,緊張癥狀群,,靜脈注射舒必利,,有效，繼續(xù)治療,,無(wú) 效,,口服 舒必利,口服非典型抗精神病藥,,,無(wú)效,,,ECT,C 表現(xiàn)為緊張癥狀群的患者治療程序圖,,60,案例（4）,彭某，男，19歲，3年前無(wú)明顯誘因漸出現(xiàn)孤僻、被動(dòng)、懶散，上課時(shí)心不在焉 ,下課后完不成作業(yè) ,與同學(xué)們疏遠(yuǎn) ,放學(xué)回家就躲進(jìn)自己的房間 ,見(jiàn)了家人也無(wú)話可說(shuō)。新的學(xué)期開(kāi)始后 ,他更加懶散 ,上學(xué)遲到是家常便飯 ,有時(shí)干脆曠課 ,獨(dú)自呆坐出神。家里人幾乎辦法都想盡了 ,就是無(wú)法改變他的狀況。后來(lái)成績(jī)?cè)絹?lái)越差，不再愿意去學(xué)校，經(jīng)常獨(dú)自發(fā)笑,自言自語(yǔ)等。家里第3次送其入院治療。,61,陰性癥狀,,口服非典型抗精神病藥，或者謹(jǐn)慎使用氯氮平,,有效，繼續(xù)治療,,無(wú)效,,,口服另一種非典型抗精神病藥，或者換用氯氮平,,有效，繼續(xù)治療,,無(wú)效,,氯氮平+其他非典型抗精神病藥,D 以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的患者治療程序圖,62,病例（5）,袁某，女，22歲，半年前無(wú)明顯誘因首次急起精神失常，當(dāng)時(shí)主要表現(xiàn)為疑心重，無(wú)故懷疑別人議論她，講她的壞話，因此她也謾罵別人。有時(shí)無(wú)故抱緊母親不放手，說(shuō)很害怕。予氯氮平250mg/d治療1月后，出院時(shí)患者言行基本正常，即自行停藥。此次予1周前復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為多疑，訴自己所想的事情別人全知道了，有人講她的壞話，因此而情緒低落，抑郁，對(duì)學(xué)習(xí)毫無(wú)興趣，畢業(yè)論文答辯都幾乎無(wú)法順利完成，當(dāng)時(shí)非常絕望甚至企圖自殺。因此入院治療。,63,陽(yáng)性癥狀伴抑郁,,非典型或典型抗精神病藥 或謹(jǐn)慎使用氯氮平,,有效，繼續(xù)治療,,無(wú)效,,,換用另一種典型或非典型抗精神病藥,,無(wú)效,,合并使用抗抑郁劑,,有效，繼續(xù)治療,,無(wú)效,,ECT,E1 以陽(yáng)性癥狀為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有抑郁癥狀患者的治療程序圖,,64,病例（6）,某女，19歲，2年前無(wú)明顯誘因漸起精神異常，在學(xué)校跟同學(xué)關(guān)系不好，有時(shí)晚上睡不著覺(jué)就跑到外面，凌晨3～4點(diǎn)才回來(lái)。中專(zhuān)畢業(yè)后輾轉(zhuǎn)到各賓館、飯店打工，每個(gè)地方待的時(shí)間都不長(zhǎng)（10～60天不等）。近1年來(lái)出現(xiàn)自笑，發(fā)呆，打罵母親，說(shuō)不是親生母親，與爺爺奶奶吵架后離家出走1月，在飯店打工，行為紊亂，一絲不掛跑出客廳。最近半個(gè)月情緒突然高漲，無(wú)心工作，四處逛街，購(gòu)物揮霍，又穿得花枝招展，戴著彩色帽子，到處惹來(lái)奇異目光。她的同學(xué)一次陪她上餐廳，卻因小事與服務(wù)員吵起來(lái)，非常激動(dòng)，令同學(xué)非常尷尬。還常常在凌晨起床，大唱卡拉OK騷擾鄰居，鄰居忍受不了，最后送往醫(yī)院治療。,65,陽(yáng)性癥狀伴躁狂,,非典型或典型抗精神病藥， 或謹(jǐn)慎用氯氮平,,有效，繼續(xù)治療,,無(wú)效,,,合并心境穩(wěn)定劑,換用另一種典型或非典型抗精神病藥,有效，繼續(xù)治療,,,無(wú)效，考慮ECT,E2 以陽(yáng)性癥狀為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有躁狂癥狀患者的治療程序圖,,,66,（2）慢性患者急性惡化的治療,治療過(guò)程同首次發(fā)作患者，但是在藥物選擇上要參考患者以往的用藥史，首選患者過(guò)去反應(yīng)最好的藥物和有效劑量，可適當(dāng)增高藥物劑量，如果治療有效，繼續(xù)治療；同時(shí)進(jìn)行家庭教育，以取得家屬和患者的積極配合，提高服藥依從性。如果治療無(wú)效，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和用藥史接受首次發(fā)作患者的第二步和第三步治療。,67,（3） 精神分裂癥藥物治療的換藥問(wèn)題,① 換藥指征： 因原治療療效不滿(mǎn)意如： 陽(yáng)性癥狀末控制； 陰性癥狀或其他癥狀持續(xù)存在； 患者依從性好以及遵醫(yī)囑用藥，但依然復(fù)發(fā)； 藥物不良反應(yīng) 不良反應(yīng)使患者不能耐受如：EPS；抗膽堿能樣反應(yīng)； 高催乳素血癥，可見(jiàn)溢乳、閉經(jīng)、性功能、男性乳房女性化等； 其他特異質(zhì)不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥或其他血象改變； 肝功能損害； 高熱綜合癥等。,68,② 注意事項(xiàng),療效不滿(mǎn)意： 原藥應(yīng)進(jìn)行足夠劑量、足長(zhǎng)療程后予以評(píng)價(jià)，確需要換藥者宜采取合適時(shí)機(jī)（見(jiàn)換藥方法）； 可緩減原藥，緩加新藥。 不良反應(yīng)不能耐受者： 宜根據(jù)不同情況具體處理： 如屬劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)，應(yīng)快速停藥，處理癥狀，觀察后再換藥。,69,③ 抗精神病藥的換藥方法,驟停原藥換藥法： 建議住院換藥，氯氮平不宜驟停。 可能出現(xiàn)療效空檔致復(fù)發(fā)或撤藥綜合癥。 適用于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)。 驟停原藥加新藥： 二藥重疊短時(shí)間。 氯氮平不宜驟減。 可能出現(xiàn)療效空檔。 適用于有較嚴(yán)重的EPS者。 緩減原藥、緩加新藥： 可減少撤藥反應(yīng)及癥狀復(fù)燃，但可能增加二藥合用引發(fā)的不良反應(yīng)。,70,4.2 恢復(fù)期治療(鞏固期治療),①仍以藥物治療為主；以原有效藥物、原有效劑量 堅(jiān)持繼續(xù)鞏固治療；療程至少3～6個(gè)月。慢性患者療程可適當(dāng)延長(zhǎng)，6個(gè)月～1年。難治性精神分裂癥患者以最有效藥物有效劑量繼續(xù)治療，以穩(wěn)定療效、療程治療1～2年。 ②治療場(chǎng)所可繼續(xù)住院結(jié)合試出院以適應(yīng)社區(qū)生活；或出院門(mén)診定期隨訪治療；或社區(qū)治療。 ③同時(shí)配合家庭教育和對(duì)患者的心理治療。,71,4.3 維持治療,①根據(jù)個(gè)體及所用藥物情況，確定是否減少劑量，把握預(yù)防復(fù)發(fā)所需劑量；減藥過(guò)程需緩慢，維持劑量為最小有效劑量。 ②療效穩(wěn)定，無(wú)特殊不良反應(yīng)，盡可能不換用藥物；對(duì)長(zhǎng)期治療依從性不好者，或難以保證按醫(yī)囑服藥者，可選用第一代抗精神病藥長(zhǎng)效制劑。 ③療程視患者個(gè)體情況而定，一般不少于2～5年，治療場(chǎng)所主要在門(mén)診隨訪和社區(qū)隨訪治療； ④加強(qiáng)對(duì)患者及家屬的心理治療。,72,4.4 難治性精神分裂癥的治療,非典型抗精神病藥,非典型（或典型）抗精神病藥+增效劑,ECT,難治性精神分裂癥,,,,73,第五節(jié) 常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)的處理,74,1 抗精神病藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng),1）錐體外系反應(yīng)：與藥物阻斷多巴胺受 體作用有關(guān)。 （1）急性肌張力障礙 （2）類(lèi)帕金森癥 （3）靜坐不能 （4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙,75,1 抗精神病藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng),2）精神方面的不良反應(yīng) （1）過(guò)度鎮(zhèn)靜 （2）焦慮、激越作用 （3）認(rèn)知缺陷 （4）撤藥反應(yīng),76,1 抗精神病藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng),3）自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) ① 抗膽堿能的不良反應(yīng) ② 抗腎上腺素能的不良反應(yīng) 4）內(nèi)分泌和代謝不良反應(yīng) ① 催乳素水平升高 ② 體重增加,77,1 抗精神病藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng),4）藥物過(guò)量中毒 臨床常見(jiàn)由于誤服或自殺等原因引起的急性中毒。 處理：對(duì)癥治療，大量輸液，注意維持正常體溫，應(yīng)用抗癲癇藥物控制癲癇。由于多數(shù)抗精神病藥物蛋白結(jié)合率較高，血液透析用處不大?？鼓憠A能作用使胃排空延遲，所以過(guò)量數(shù)小時(shí)后都應(yīng)洗胃。,78,2 抗精神病藥物不良反應(yīng)的處理程序（1）,EPS一錐體外系不良反應(yīng)；NMS-惡性癥狀群； TD遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；萘心安-β受體阻斷劑。,79,2 抗精神病藥物不良反應(yīng)的處理程序（2）,80,3 抗精神病藥物并發(fā)癥的治療程序,BZDs-苯二氮卓類(lèi)藥物；SSRIs一五羥色胺再攝取抑制劑,81,4 抗精神病藥物超量中毒的治療程序,抗精神病藥物超量中毒,,明確診斷，確定過(guò)量藥物,洗胃，開(kāi)放靜脈,,,支持治療，解毒,,抗驚厥，防感染,防止肝功能損害,對(duì)癥拮抗治療，觀察監(jiān)測(cè),,,82,歡迎提問(wèn),83,