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微生物學(xué)和抗生素基礎(chǔ)知識(shí),內(nèi)容概要,微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí) 抗菌藥物分類(lèi)和作用機(jī)制 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性,2,細(xì)菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,β-內(nèi)酰胺類(lèi)糖肽類(lèi),,,四環(huán)素類(lèi)氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),氟喹諾酮類(lèi),,,,,,3,細(xì)菌的特性,具有細(xì)胞壁 菌體形態(tài)不同 對(duì)氧氣的需要與否 產(chǎn)生相關(guān)的酶 在感染宿主體內(nèi)的生長(zhǎng)定位 溶血特性,4,細(xì)菌形態(tài),球菌 桿菌,5,細(xì)菌對(duì)氧氣的需求,需氧菌 厭氧菌 兼性需氧菌,6,細(xì)菌產(chǎn)生特定酶的能力,β-內(nèi)酰胺酶： 不是正常細(xì)菌活動(dòng)中產(chǎn)生的酶，是細(xì)菌特別產(chǎn)生的一種耐藥機(jī)制 能夠破壞青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和其他β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)，使這些抗生素失去活性 到現(xiàn)在為止，起碼有200種以上的β-內(nèi)酰胺酶已經(jīng)被發(fā)現(xiàn) 凝血酶: 使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白 纖維蛋白可以使細(xì)菌形成叢狀堆積，保護(hù)這些細(xì)菌免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊,,7,β-內(nèi)酰胺酶分類(lèi),根據(jù)酶所水解的抗生素種類(lèi)分類(lèi)： 青霉素 頭孢菌素 其它 根據(jù)產(chǎn)酶細(xì)菌分類(lèi)： 革蘭陽(yáng)性菌：β-內(nèi)酰胺酶分泌到細(xì)胞壁外，在抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞前將其破壞掉。 革蘭陰性菌：β-內(nèi)酰胺酶分泌到胞膜和細(xì)胞壁之間，防止β-內(nèi)酰胺抗生素與位于胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合 根據(jù)耐藥基因來(lái)源分類(lèi)： 質(zhì)粒介導(dǎo)：編碼β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的基因通過(guò)配接轉(zhuǎn)移在細(xì)菌間傳播 染色體來(lái)源： β-內(nèi)酰胺抗生素廣泛應(yīng)用造成的選擇壓力致β-內(nèi)酰胺抗生素菌株的產(chǎn)生 根據(jù)耐藥基因種類(lèi)分類(lèi) AmpCβ-內(nèi)酰胺酶：常見(jiàn)于腸桿菌和檸檬酸桿菌，與第三代頭孢菌素的應(yīng)用增多有關(guān) 廣譜β-內(nèi)酰胺酶：常見(jiàn)于大腸桿菌、克雷伯菌，能夠水解包括廣譜頭孢菌素的酶,8,溶血能力,β-溶血性細(xì)菌 α-溶血性細(xì)菌 γ-溶血性細(xì)菌,9,正常菌群與機(jī)會(huì)感染,正常菌群：以聚居形式存在于人體的體內(nèi)或體表，正常情況下不引起疾?。▽?duì)機(jī)體有利） 與有害細(xì)菌爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 產(chǎn)生對(duì)有害細(xì)菌有毒性的物質(zhì) 改變環(huán)境條件，如pH、氧氣供應(yīng)量等，使有害細(xì)菌不易生長(zhǎng) 正常菌群與病原菌之間的平衡被打破導(dǎo)致疾病發(fā)生 機(jī)會(huì)性感染：正常情況下對(duì)機(jī)體不致病的細(xì)菌可能因一些原因引起疾病,,,10,引起醫(yī)院內(nèi)感染的因素,醫(yī)療機(jī)構(gòu)的微生物 病人低下的免疫功能 醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳遞感染的鏈 醫(yī)務(wù)人員 設(shè)備 空氣中的細(xì)菌,11,臨床常見(jiàn)細(xì)菌的分類(lèi)（一）,12,臨床常見(jiàn)細(xì)菌的分類(lèi)（二）,13,內(nèi)容概要,微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí) 抗菌藥物分類(lèi)和作用機(jī)制 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性,14,濃度依賴(lài)性與時(shí)間依賴(lài)性抗生素,最小抑菌濃度(MIC)：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)需要的最低抗生素濃度 最小殺菌濃度(MBC)：殺滅99.9％的細(xì)菌所需要的最小抗生素濃度 濃度依賴(lài)性抗生素：以高于MIC濃度給藥時(shí)，抗菌效能提高 時(shí)間依賴(lài)性的抗生素：只要維持適當(dāng)?shù)臐舛龋涂梢杂谐掷m(xù)的抗菌作用,,15,與有效性相關(guān)的藥效學(xué)因素,%T 〉MIC,MIC,Cmax /MIC,AUC/MIC,,,,,16,預(yù)測(cè)細(xì)菌學(xué)效果的藥效學(xué)參數(shù),,17,主要抗生素分類(lèi)及代表藥,,18,主要抗生素分類(lèi)及代表藥,19,β-內(nèi)酰胺抗生素,20,β-內(nèi)酰胺抗生素-青霉素類(lèi),青霉素類(lèi)的主要亞類(lèi)： 青霉素： 青霉素：青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素 苯氧青霉素：青霉素V、非奈西林、芬貝西林、丙匹西林 耐青霉素酶的青霉素類(lèi)： 甲氧西林 異噁唑類(lèi)青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林 奈夫西林 廣譜青霉素 氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林 抗甲單胞菌青霉素：羧芐西林、替卡西林、哌拉西林 苯咪唑類(lèi)青霉素：阿洛西林、美羅西林,21,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物作用機(jī)制（一）,革蘭陰性菌β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生,革蘭陽(yáng)性菌β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生,,22,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物作用機(jī)制（二）,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使其失活，抑制其對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)的破壞,,23,頭孢菌素抗革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌的活性,青霉素類(lèi) + + + + +,,24,β-內(nèi)酰胺抗生素-碳青霉烯類(lèi),抗菌譜：鏈球菌、大多數(shù)腸球菌（不包括非β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生而耐青霉素菌株）和葡萄球菌、假單胞菌 給藥途徑：靜脈或肌肉途徑 常見(jiàn)的不良反應(yīng)：惡心、嘔吐 品種：亞胺培南、美羅培南、厄他培南 亞胺培南：在腎臟由脫氫肽酶Ⅰ代謝，需要與該酶的抑制劑西司他丁合用，降低腎毒性，維持尿路濃度,25,β-內(nèi)酰胺抗生素-單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi),氨曲南 抗菌譜（與其他β-內(nèi)酰胺抗生素不同）： 僅有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)，類(lèi)似氨基糖苷類(lèi) 對(duì)革蘭陰性菌具有良好抗菌活性：腸桿菌和假單胞菌 對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌無(wú)抗菌活性 靜脈或肌肉注射 不良反應(yīng)較少,26,氟喹諾酮類(lèi)藥物,氟喹諾酮類(lèi)：對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都具有抗菌活性的合成廣譜抗生素 可能導(dǎo)致選擇性壓力： 耐藥菌的產(chǎn)生 給藥途徑：靜脈或口服 不良反應(yīng)：胃腸道不適、中樞、過(guò)敏 兒童慎用：軟骨損害 常用藥物：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星,左氧氟沙星,27,氟喹諾酮類(lèi)藥物的作用機(jī)制,28,氨基糖苷類(lèi)抗生素,代表藥包括慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星、鏈霉素 主要用于治療假單胞菌等需氧革蘭陰性桿菌引起的感染、結(jié)核感染 易引起聽(tīng)力、腎臟毒性,29,氨基糖苷類(lèi)抗生素作用機(jī)制,作用于細(xì)菌核糖體，抑制蛋白質(zhì)合成（與四環(huán)素類(lèi)抗生素的作用機(jī)制相似） 四環(huán)素類(lèi)抗生素與A位點(diǎn)的結(jié)合是可逆的，氨基糖苷類(lèi)藥物的結(jié)合是不可逆的,30,氨基糖苷類(lèi)藥物的聯(lián)合用藥,與細(xì)胞壁活性劑，如β內(nèi)酰胺類(lèi)頭孢菌素或萬(wàn)古霉素聯(lián)合使用，有助于氨基糖苷類(lèi)藥物進(jìn)入細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)，治療腸球菌引起的感染 與抗假單胞菌藥物聯(lián)合用藥，用于治療綠膿桿菌引起的嚴(yán)重醫(yī)院感染性肺炎,,31,內(nèi)容概要,微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí) 抗菌藥物分類(lèi)和作用機(jī)制 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性,32,固有性和獲得性耐藥性,固有耐藥性：耐藥性為某種細(xì)菌固有的特點(diǎn)。其原因可能由于細(xì)菌缺少對(duì)藥物敏感的靶位，或具有天然屏障致藥物無(wú)法進(jìn)入,右圖示：一種細(xì)菌的外膜能夠阻止抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),33,固有性和獲得性耐藥性,獲得性耐藥性 ：細(xì)菌可以通過(guò)基因突變或從其它細(xì)菌獲得耐藥基因而產(chǎn)生抗生素耐藥性。,右圖示：細(xì)菌獲得了產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶的基因，從而能夠破壞b-內(nèi)酰胺抗生素,34,選擇性壓力,當(dāng)抗生素不存在時(shí)，人群中大多數(shù)細(xì)菌是不耐藥的,2. 當(dāng)抗生素存在時(shí)，耐藥細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖，而敏感細(xì)菌死亡,3. 抗生素存在情況下，選擇性壓力 就促使耐藥性菌株生長(zhǎng),,35,基因突變,天然情況下不對(duì)抗生素耐藥的細(xì)菌可以通過(guò)突變獲得新的基因而產(chǎn)生耐藥性。,36,耐藥基因的轉(zhuǎn)移-質(zhì)粒,質(zhì)粒：與染色體不相連、編碼某些性狀的小環(huán)狀DNA。一組稱(chēng)為耐藥因子（R因子）的質(zhì)粒含有產(chǎn)生抗生素耐藥性的基因。 耐藥基因從耐藥細(xì)菌向敏感細(xì)菌的轉(zhuǎn)移：配接、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo),,37,交叉耐藥性,交叉耐藥：病原體對(duì)某種藥物耐藥后，對(duì)于結(jié)構(gòu)近似或作用性質(zhì)相同的藥物也可顯示耐藥性 細(xì)菌對(duì)一類(lèi)抗生素中的多種抗生素同時(shí)耐藥，這是因?yàn)閷儆谕活?lèi)型的抗生素具有相同的作用機(jī)制 有些細(xì)菌通過(guò)交叉耐藥，對(duì)多種類(lèi)型的抗生素耐藥,,38,細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制,抗生素滅活：在抗生素到達(dá)靶部位之前被滅活 靶部位改變：細(xì)菌中與抗生素結(jié)合的部位發(fā)生了變化 抗生素進(jìn)入靶部位變化：抗生素被阻止進(jìn)入靶部位,,39,促進(jìn)耐藥性產(chǎn)生的因素,促進(jìn)耐藥性產(chǎn)生的因素包括： 醫(yī)生濫用和錯(cuò)用抗生素 可以用一線抗生素治療時(shí)，卻首先用二線或三線抗生素啟動(dòng)治療 一些不需應(yīng)用抗生素治療的情況下（如病毒性上呼吸道感染時(shí)）進(jìn)行抗生素治療 抗生素應(yīng)用劑量偏小 病人的依從性差,,40,關(guān)鍵耐藥性病原菌,41,細(xì)菌耐藥性趨勢(shì),耐青霉素肺炎球菌 33％分離到的肺炎球菌起碼對(duì)一種抗菌藥物耐藥 耐青霉素肺炎球菌株常是多藥耐藥的 耐甲氧西林金葡菌（MRSA)：耐甲氧西林、苯唑西林和萘夫西林比例55％，并在增加 耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE) 2002年分離的腸球菌中27％對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥 耐萬(wàn)古霉素可能將把耐藥基因轉(zhuǎn)給金葡菌，產(chǎn)生多藥耐藥 耐碳青霉烯假單胞菌 亞胺培南是少數(shù)幾種對(duì)抗假單胞菌的藥物之一 2002年22.3％分離到的假單胞菌耐亞胺培南 耐碳青霉烯不動(dòng)桿菌： 1997年，233株分離到的不動(dòng)桿菌中有大約50％耐碳青霉烯 廣譜β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌 2002年分離到的大腸桿菌中，6.3％對(duì)第三代頭孢菌素耐藥 2002年分離到的克雷白菌中，有14％對(duì)第三代頭孢菌素耐藥,,42,細(xì)菌耐藥性對(duì)策,43,,謝謝！,44,