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腸道病毒71型滅活疫苗使用技術指南 雨花臺區(qū)婦幼保健所2017年2月17日 背景 手足口病 Hand footandmouthdisease HFMD 是一種常見的兒童感染性疾病 可由多種腸道病毒引起 其中EV71是導致HFMD的重要病原之一 除EV71外 柯薩奇A組16型 CoxsackievirusgroupAtype16 CV A16 ?？刹《镜染梢餒FMD 該病急性起病 一般癥狀較輕 以發(fā)熱及手 足 口等部位斑丘疹或皰疹為主要特征 可伴有咳嗽 流涕 食欲不振等癥狀 多在一周內痊愈 預后良好 3歲以下嬰幼兒HFMD發(fā)病率最高 癥狀典型的HFMD一般發(fā)生在較大嬰幼兒 2歲及以下兒童廣泛的非典型皮疹較常見 流行概況 1957年新西蘭首次報道該病 1958年分離出柯薩奇病毒 1959年提出手足口病命名 Hand foot mouthdisease HFMD 我國于1981年上海首次報道HFMD 2008年5月2日衛(wèi)生部納入丙類傳染病管理 EV71流行概況 1969年美國加利福尼亞州報告全球首例EV71感染病例 上世紀70 80年代 EV71僅在歐美地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā) 近二十年來 HFMD在亞太地區(qū)廣泛流行 包括馬來西亞 中國臺灣 日本 新加坡 越南 香港 韓國和柬埔寨等 EV71相關HFMD已在亞太地區(qū)多個國家或地區(qū)長期流行 成為重要的公共衛(wèi)生問題 我國1998年首次分離到EV71 2007年以前EV71相關HFMD以散發(fā)為主 2007年和2008年分別在山東臨沂和安徽阜陽發(fā)生EV71相關HFMD暴發(fā)疫情 2008年5月 衛(wèi)生部將HFMD納入法定報告的丙類傳染病 EV71感染引起的皰疹性咽峽炎和神經系統(tǒng)感染無相關數(shù)據 2008 2015年 我國共報告HFMD約1380萬例 平均年發(fā)病率為147 10萬 報告重癥病例約13萬例 死亡3300多人 給我國兒童生命健康帶來嚴重威脅 病原學 引起手足口病的主要為 柯薩奇病毒 A組16 4 5 7 9 10型 B組2 5 13型 腸道病毒71型 EV71 埃可病毒其中以EV71及CoxAl6型最為常見 EV71病原學 EV71是人腸道病毒的一種 是引起嬰幼兒HFMD主要病原體之一 由于該病毒具有脊髓前角神經組織嗜性 因而可以引起中樞神經系統(tǒng)感染 無菌性腦炎和腦膜炎 脊髓灰質炎樣麻痹 EV71為單股正鏈RNA病毒 屬于小RNA病毒目小RNA病毒科腸道病毒屬 基于全長VP1區(qū)核苷酸序列的差異 目前將EV71分為A B C D E F和G七個基因型 C4基因亞型為我國1998年以來EV71流行的優(yōu)勢基因型 其又可進一步分為C4a和C4b分支 其中的C4a分支為2007年來引起我國較多重癥和死亡HFMD病例的絕對優(yōu)勢亞型 我國的EV71疫苗是以C4a分支病毒株為基礎研發(fā)的 流行病學特征 季節(jié)性和周期性 HFMD有明顯的季節(jié)性 春夏季是我國HFMD的主要流行季節(jié) 部分地區(qū)在秋季還出現(xiàn)疫情回升 南方省份流行季節(jié)高峰時間略早于北方 根據日本 馬來西亞 英國等國家報道 EV71有周期性流行特點 流行間隔約2 4年 而我國多數(shù)地區(qū)的流行間隔多為1年 部分省份也觀察到2 3年周期性流行的特征 地區(qū)分布 我國31個省 自治區(qū) 直轄市 均有HFMD發(fā)病 南部 東部省份年平均發(fā)病率高于其他省份 2008 2015年報告年平均發(fā)病率高于全國平均水平的省份為海南 廣西 廣東 浙江 上海 湖南 福建 北京 安徽和天津 年平均發(fā)病率在129 10萬 423 10萬之間 其他省份年平均發(fā)病率在31 10萬 126 10萬之間 人群特征 HFMD主要發(fā)生在5歲以下兒童 占總病例數(shù)的90 其中1歲組發(fā)病水平最高 年發(fā)病率可達3000 10萬以上 2歲組次之 其發(fā)病率約2500 10萬 年齡別發(fā)病率隨年齡增長而下降 5歲組發(fā)病率約為500 10萬 6月齡以下嬰兒因母傳抗體保護和暴露機會較少 其發(fā)病水平相對較低 病情嚴重程度 病死率 重癥比例和重癥死亡比例 隨著年齡增長而下降 6月齡以下嬰兒病情最重 HFMD發(fā)病率和病情嚴重程度均無明顯的性別差異 傳播方式 傳染性和潛伏期 EV71主要通過接觸病人的糞便 呼吸道分泌物 如打噴嚏噴的飛沫等 和皰疹液及被其污染的物品傳播 病人和隱性感染者均可排出病毒 均可成為本病的傳染源 出現(xiàn)癥狀前數(shù)天 病人血液 鼻咽分泌物和糞便中均已存在病毒 因此 病人潛伏期也具有傳染性 通常以發(fā)病后一周內傳染性最強 有研究估計 HFMD暴發(fā)中 1個EV71感染HFMD病例可傳染5 48個易感者 EV71相關HFMD潛伏期一般為3 7天 EV71防控難點 腸道病毒分布廣泛 不同型別間幾乎沒有交叉免疫保護 沒有疫苗和特異性的治療手段 每年的新生兒會積累成為易感人群 腸道病毒傳播途徑多 被感染者可長期傳播病毒 公眾對腸道病毒的防治認識不足 醫(yī)護人員等對腸道病毒感染并發(fā)重癥的認識不足 往往導致救治不及時 由于腸道病毒毒力 個體免疫反應 就診時機及診斷處置等多種因素影響 難以完全避免腸道病毒感染并發(fā)重癥的病例的死亡 非疫苗預防措施 保持良好的個人衛(wèi)生 用清水和皂液洗手 特別是在接觸口鼻前 進食前 如廁后 當手被水皰或呼吸道分泌物污染時 如咳嗽或打噴嚏后 打噴嚏或咳嗽時用手絹或紙巾遮住口鼻 隨后將紙巾包裹好丟入有蓋得垃圾桶內 不要共用毛巾或其他個人物品 經常清潔和消毒常接觸的物品表面 如家具 玩具和共用物品 和患者的分泌物 嘔吐物或排泄物 避免與患者密切接觸 如接吻 擁抱等 為防止把病毒傳染給別人 患病的兒童應該避免上學 幼兒園 或參加集體活動 十五字方針 洗凈手喝開水吃熟食勤通風曬衣被 EV71感染相關HFMD普通病例皮疹特征 口腔粘膜出現(xiàn)散在皰疹 手 足和臀部出現(xiàn)斑丘疹 皰疹 皰疹周圍可有炎性紅暈 皰內液體較少 部分病例皮疹表現(xiàn)不典型 如 單一部位出疹或僅表現(xiàn)為斑丘疹 EV71感染所致其他疾病 部分EV71感染病人表現(xiàn)為皰疹性咽峽炎 其特點是發(fā)熱和口腔后部潰瘍 包括前咽褶皺 小舌 扁桃體和軟腭 EV71感染還可以表現(xiàn)為上呼吸道感染 腸胃炎和非特異性病毒疹 特別在幼兒中 還可以引起支氣管哮喘惡化 支氣管炎發(fā)作和肺炎 皰疹性咽峽炎 重癥病例表現(xiàn) 神經系統(tǒng) 精神差 嗜睡 易驚 頭痛 嘔吐 譫妄甚至昏迷 肢體抖動 肌陣攣 眼球震顫 共濟失調 眼球運動障礙 無力或急性弛緩性麻痹 驚厥 查體可見腦膜刺激征 腱反射減弱或消失 巴氏征等病理征陽性 呼吸系統(tǒng) 呼吸淺促 呼吸困難或節(jié)律改變 口唇紫紺 咳白色 粉紅色或血性泡沫樣痰液 肺部可聞及濕啰音或痰鳴音 循環(huán)系統(tǒng) 面色蒼灰 皮膚花紋 四肢發(fā)涼 指 趾 發(fā)紺 出冷汗 毛細血管再充盈時間延長 心率增快或減慢 脈搏淺速或減弱甚至消失 血壓升高或下降 早期識別重癥 嗜睡驚跳精神差 高熱嘔吐手腳涼 抽搐癱瘓呼吸快在Sarawak持續(xù)超過七年的多個流行期大型前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn) 10 30 EV71感染HFMD住院兒童有神經系統(tǒng)并發(fā)癥 腦干腦炎是最常見的表現(xiàn) 占神經系統(tǒng)并發(fā)癥的58 其次是無菌性腦膜炎 36 以及腦干腦炎伴心肺功能不全 4 多數(shù)中樞神經系統(tǒng)受累患兒具有HFMD的典型特點 但小部分病例只有神經系統(tǒng)特征 與其他腸道病毒感染相比 肌陣攣在EV71感染中更為常見 可能是神經系統(tǒng)受累的早期預警癥狀 特別是腦干受損 EV71感染引起的癲癇發(fā)作多見于2歲以下兒童 通常較短暫 神志恢復良好 診斷與治療 EV71感染引起的有關癥狀為非特異性臨床表現(xiàn) 需要通過實驗室診斷來確定具體感染的病原種類 可通過采集患者糞便 咽拭子 皰疹液 肛拭子等標本 進行EV71病原學檢測 也可通過血清學標本檢測EV71IgM陽性或恢復期血清中和抗體有4倍及以上升高 來確診是否為EV71病毒感染引起的相關疾病 EV71感染目前尚無特異性治療方法 以支持療法為主 大多數(shù)患者為輕癥 臨床上表現(xiàn)為HFMD或者皰疹性咽峽炎 僅需對癥治療 自然病程1周左右 預后良好 但少數(shù)病例神經系統(tǒng)受累 一旦并發(fā)神經源性肺水腫 肺出血 心肺衰竭 病死率很高 需要早期識別和及時采取針對性治療措施 EV71疫苗研發(fā)進展 疫苗類型包括全病毒滅活疫苗 減毒活疫苗 亞單位疫苗 DNA疫苗 表位肽疫苗和重組病毒樣顆粒 viruslikeparticles VLP 疫苗等 全病毒滅活疫苗的研發(fā)進展最快 全球已有5家企業(yè)或機構研發(fā)的EV71疫苗進入臨床試驗階段 新加坡1家疫苗完成 期臨床試驗 臺灣地區(qū)研發(fā)的疫苗進入 期臨床試驗 中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所 以下簡稱昆明所 北京科興生物制品有限公司 以下簡稱北京科興 國藥中生生物技術研究院有限公司和武漢生物制品研究所有限責任公司 以下簡稱中生集團 等企業(yè)研發(fā)的EV71疫苗于2013年完成 期臨床試驗 昆明所和北京科興的EV71疫苗已于2015年12月獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市 疫苗免疫原性和保護效力 疫苗企業(yè)分別在廣西和江蘇開展了 期臨床試驗 結果顯示 疫苗具有良好的免疫原性和保護效力 兩劑次EV71疫苗接種后28天 血清抗體陽轉率為88 1 91 7 對于EV71感染相關HFMD的保護效力在90 以上 受樣本量限制 對EV71感染所致重癥病例的保護效力尚缺乏準確估計 對CV A16感染HFMD和其他腸道病毒感染HFMD無保護效力 不同基因型毒株的免疫原性研究結果顯示 疫苗株對EV71不同基因型和亞型具有交叉保護作用 由于臨床試驗階段觀察的是個體水平的直接保護效果 EV71疫苗在群體水平上的間接保護效果 總保護效果和綜合保護效果尚需通過進一步研究進行評估 疫苗安全性 臨床研究數(shù)據顯示 接種疫苗后的局部反應主要表現(xiàn)為接種部位紅 硬結 疼痛 腫脹 瘙癢等 以輕度為主 持續(xù)時間不超過3天 可自行緩解 全身反應主要表現(xiàn)為發(fā)熱 腹瀉 食欲不振 惡心 嘔吐 易激惹等 呈一過性 嚴重程度達到3級以上的所有癥狀 如發(fā)熱 腹瀉 惡心嘔吐等 的發(fā)生率在疫苗接種組和對照組之間無顯著性差異 結果表明EV71疫苗具有良好的安全性 由于上市前臨床試驗觀察的疫苗接種者數(shù)量僅為數(shù)千人 該疫苗的罕見異常反應發(fā)生情況尚需要通過上市后的安全性監(jiān)測與評價獲得 免疫持久性 目前 尚缺乏可靠的免疫持久性研究數(shù)據 根據對 期臨床研究對象的跟蹤觀察 接種后56天到8個月 EV71中和抗體滴度有所下降 8 14個月抗體水平處于相對穩(wěn)定狀態(tài) 但抗體陽性率未見下降 免疫后兩年的觀察結果顯示 中和抗體水平和臨床保護效力仍然維持在較高水平 但利用 期臨床試驗現(xiàn)場開展的跟蹤觀察 無法排除接種對象持續(xù)受到EV71病毒自然暴露的影響 因此 對EV71疫苗免疫持久性的準確評估尚需在上市應用后 通過科學設計和嚴格質量控制 進行觀察和評價 以便為是否需要制定加強免疫程序提供依據 EV71疫苗使用建議 接種對象 根據現(xiàn)有數(shù)據 EV71母傳抗體水平出生后逐漸衰減 在嬰兒5 11月齡時最低 而發(fā)病率最高的年齡組在1 2歲 因此 6月齡開始接種可及時為易感兒童提供保護 由于5歲以上兒童和成人的發(fā)病率很低 故可推測 5歲以上人群使用EV71疫苗 無論在個體層面還是群體層面 其公共衛(wèi)生意義有限 成本效益欠佳 建議EV71疫苗接種對象為 6月齡易感兒童 越早接種越好 鼓勵在12月齡前完成接種程序 以便盡早發(fā)揮保護作用 對于5歲以上兒童 不推薦接種EV71疫苗 如今后疾病流行病學特征發(fā)生變化 出現(xiàn)大年齡組兒童發(fā)病率增高的趨勢時 經科學評估后 再對接種對象做出評估和調整 不同廠家疫苗的接種年齡范圍可參照相應產品疫苗說明書 接種方式 接種程序 基礎免疫程序為2劑次 間隔1個月 是否需要加強免疫 暫未確定 接種途徑及劑量 上臂三角肌肌內注射 每次接種劑量為0 5ml 接種禁忌和慎用情況 已知對EV71疫苗任何一種成分過敏者 發(fā)熱 急性疾病期患者及慢性疾病急性發(fā)作患者不得接種 下列情況應慎重考慮是否接種 患有血小板減少癥或者出血性疾病者 肌肉注射本疫苗可能會引起注射部位出血 正在接受免疫抑制治療或免疫功能缺陷的患者 接種本疫苗產生的免疫應答可能會減弱 接種應推遲到治療結束后或確保其得到了很好的保護 但對慢性免疫功能缺陷的患者 即使基礎疾病可能會使免疫應答受限 也應推薦接種 未控制的癲癇患者和其他進行性神經系統(tǒng)疾病 如格林巴利綜合征等 患者 應慎重考慮是否接種該疫苗 其他禁忌和慎用情況可參考相應企業(yè)的疫苗說明書 注意事項 同其它疫苗一樣 接種EV71疫苗不一定產生100 的保護效果 接種前 需向接種對象監(jiān)護人做出解釋和說明 EV71疫苗可刺激機體產生針對EV71病毒的免疫力 用于預防EV71感染所致的HFMD和相關疾病 不能預防其他腸道病毒 包括CV A16 感染所致的HFMD 接種EV71疫苗與注射人免疫球蛋白應至少間隔1個月 以免影響免疫效果 EV71疫苗應于2 8 避光保存 運輸 嚴禁凍結 疫苗開啟后應立即使用 使用時應充分搖勻 如疫苗瓶有裂紋 標簽不清或疫苗瓶內有異物等均不得使用 開啟疫苗瓶和注射時 切勿使消毒劑接觸疫苗 嚴禁血管內注射 接種EV71疫苗時應備有腎上腺素等藥物 以備偶發(fā)過敏反應時 用于急救 其他相關問題 與其他疫苗同時接種 在臨床試驗階段未進行EV71疫苗同期 先 后或同時 接種其他疫苗時 對疫苗免疫原性 安全性等相互影響的研究 由于尚無EV71疫苗與其他疫苗同時接種的相關數(shù)據 故現(xiàn)階段暫不推薦EV71疫苗與其他疫苗同時接種 建議EV71疫苗與其他疫苗接種間隔2周以上 特殊人群接種 對于接受免疫抑制藥物的兒童 免疫抑制劑 化療藥物 抗代謝藥物 烷化劑 細胞毒素類藥物 皮質類固醇類藥物等可能會降低機體對本疫苗的免疫應答 對于免疫缺陷兒童 亦包括HIV感染兒童 接種EV71疫苗的有效性和安全性尚無數(shù)據 可在評估兒童感染EV71病毒風險后決定是否接種 不同企業(yè)疫苗的序貫接種 目前已上市企業(yè)的EV71疫苗均為兩劑次接種程序 尚無使用不同企業(yè)疫苗進行序貫接種的免疫原性 安全性的研究數(shù)據 現(xiàn)階段建議使用同一企業(yè)疫苗完成兩劑次接種 暫不建議使用不同企業(yè)疫苗完成接種程序 暴露后預防 目前 尚無該疫苗在兒童暴露于EV71感染病例后緊急接種是否可以預防發(fā)病的數(shù)據 也無針對疫情暴發(fā)時開展群體性應急接種的效果評價數(shù)據 若發(fā)現(xiàn)兒童暴露后 家長希望為兒童接種EV71疫苗 應對其接種后的發(fā)病風險或偶合發(fā)病的可能性進行充分告知 目前 尚無法提出該疫苗用于群體性應急接種的建議 公眾交流與信息傳播 HFMD是由多病原引起的癥候群 但重癥HFMD和相關死亡主要由EV71感染所致 EV71疫苗只對EV71感染引起的HFMD具有保護作用 不能預防CV A16或其他型別腸道病毒引起的HFMD 在與兒童監(jiān)護人和公眾進行溝通交流時 要科學 客觀地告知和解釋疾病與疫苗保護效果的相關知識和信息