《阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用ppt課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用ppt課件（32頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

阿帕替尼在晚期肝癌病人中的應(yīng)用,Contents 目錄,阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索,04,阿帕替尼治療HCC臨床病例,04,HCC相關(guān)信號(hào)通路,沈藝南，等。肝細(xì)胞癌相關(guān)分子靶向治療研究進(jìn)展。臨床肝膽病雜志，2015；31（1）：130-3,HCC與血管發(fā)生,在HCC中, 許多促血管生成因子過度分泌，包括： 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 血小板衍生生長因子(PDGF) 胎盤生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子α與β 基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 表皮生長因子(EGF) 肝細(xì)胞生長因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:864–80,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),,,VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。 VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。,TACE術(shù)后殘余癌組織VEGF陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加,,對(duì)照組,TACE組,VEGF陽性腫瘤細(xì)胞通過褐染鑒別,Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.,TACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高,,Rapid growth of HCC (+) (n =25),Rapid growth of HCC (-) (n =15),Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL),127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057,Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.,Contents 目錄,阿帕替尼治療HCC臨床病例,04,抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽,,肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展,數(shù)據(jù)來源 http://www. clinicaltrials.gov.,奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究,,索拉非尼聯(lián)合TACE的探索：START研究,Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013),終點(diǎn)指標(biāo)安全性#和耐受性（主要） TTPPFSOS TACE次數(shù) 有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化,第1次TACE后 第4-7天,1周期：6周-8周,,,TACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼 400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,試驗(yàn)設(shè)計(jì),入組標(biāo)準(zhǔn) 肝癌患者 無法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score ≤7 多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)3cm 最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療,*選擇性對(duì)營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞； #安全性—根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評(píng)估。 TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期,——單臂、探索性研究,START中國患者亞組結(jié)果,START研究中國患者亞組統(tǒng)計(jì)報(bào)告,中位TTP：12.3個(gè)月,中位OS：25.1個(gè)月,TACE±索拉菲尼治療中期肝癌患者 一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究,中期肝癌患者 ECOG ps：0-1 Child-Pugh class A-B ( ≤ 7),主要評(píng)估 TACE聯(lián)合索拉菲尼對(duì)比TACE的療效 聯(lián)合治療組中皮膚不良反應(yīng)≥2級(jí)患者較單純TACE患者的OS,2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.,83例患者皮膚不良反應(yīng)≥2級(jí)定義為有效，經(jīng)過第二次傾向評(píng)分匹配 mOS比較：,TACE±索拉菲尼治療中期肝癌患者,mOS比較：,2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.,Contents 目錄,阿帕替尼治療HCC臨床病例,04,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,,阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性 產(chǎn)生高度、選擇性抑制,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,,阿帕替尼臨床前研究結(jié)論,阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制） 通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用 口服給予大鼠后在肝臟、小腸、肺部分布較高； 有效劑量下動(dòng)物耐受性良好。,,阿帕替尼Ⅰ期臨床研究結(jié)果,,顯示阿帕替尼對(duì)肝，胃，肺，結(jié)直腸，食管等多種實(shí)體瘤 均帶來治療獲益（第二周期評(píng)價(jià)）,阿帕替尼晚期肝癌Ⅱ期臨床研究,,單臂、隨機(jī)、開放、多中心Ⅱ期臨床研究 腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法,主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP） 次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評(píng)分（QoL），藥物的安全性,主要研究終點(diǎn)―mTTP (全分析集),,疾病進(jìn)展時(shí)間（月）,非頭對(duì)頭研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,主要研究終點(diǎn)―mTTP (符合方案集),,p=0.1470,參考：ORIENTAL研究（東方人群）mTTP--索拉非尼 vs. 安慰劑=2.8 月 vs. 1.4月,850mg與750mg組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,次要研究終點(diǎn)―OS (全分析集),,存活率,總生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,次要研究終點(diǎn)―OS (符合方案集),,總生存期（月）,p=0.9279,參考：ORIENTAL研究（東方人群）mOS--索拉非尼 vs. 安慰劑=6.5月 vs. 4.2月,存活率,850mg與750mg組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,次要研究終點(diǎn)―ORR*、DCR**,,,阿帕替尼肝癌Ⅱ期臨床研究 受到國際認(rèn)可,,入選2014 ASCO 壁報(bào) highlights session,III期臨床研究正在開展中,,肝癌III期臨床研究進(jìn)行中,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國多中心,,主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18 嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC 系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受 Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（≤7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 評(píng)分0 -1,(N=360),隨 機(jī),阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰劑 P.O., Q.D.,隨訪至死亡,(N=240),(N=120),主要療效指標(biāo)： 總生存期（OS） 次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），無進(jìn)展生存期（PFS）， 3/6/12個(gè)月的無進(jìn)展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,Contents 目錄,阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索,04,阿帕替尼治療HCC臨床病例,THANK YOU!,