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化學原料藥多功能車間設計 目錄 1. 設計依據與產品方案·························································2 1.1設計依據 ·································································2 1.2產品方案及設計規(guī)?！ぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁぁ? 2. 工藝說明 ··································································3 2.1生產工藝··································································3 2.2工藝流程框圖······························································4 2.3工藝流程流程敘述··························································4 3. 生產制度 ·································································12 4. 物料計算與熱量平衡計算 ···················································21 依非韋倫物料衡算··························································21 依非韋倫熱量衡算··························································48 硫辛酸物料衡算····························································84 硫辛酸熱量衡算····························································108 纈沙坦物料衡算···························································143 纈沙坦熱量衡算···························································176 5. 工藝設備選擇·····························································198 依非韋倫篇·······························································198 硫辛酸篇·································································213 纈沙坦篇·································································222 6. 主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量·······································229 6.1主要原輔材料耗量·······················································229 6.2工藝用公用工程消耗量···················································231 7. 布置·····································································234 8. 行政法規(guī)執(zhí)行措施·························································235 8.1消防設計專篇···························································235 8.2環(huán)境保護專篇···························································238 8.3勞動安全衛(wèi)生專篇·······················································239 8.4節(jié)能專篇·······························································241 9. GMP專篇································································242 10. 10存在問題及建議·······················································244 附：PFD、PID、UID、車間立面布置圖、車間平面布置圖 車間人流物流圖、物料平衡框圖、設備一覽表 1. 設計依據與產品方案 1.1設計依據 1.1.1文件依據 本設計依據設計任務書要求進行。 1.1.2技術依據 本設計的技術依據是設計任務書中的依非韋倫的工藝。 1.1.3參考資料 《藥廠反應設備及車間工藝設計》，蔣華良主編，中國醫(yī)藥科技出版社 《化工工藝設計手冊 第四版》，中國石化集團上海工程有限公司編，化學工業(yè)出版社 《化學化工物性數據手冊》，青島化工學院等組織編寫，化學工業(yè)出版社 《蘭式化學手冊》，J.A.迪安主編，科學出版社。 《氯堿工業(yè)理化常數手冊》，北京石油化工工程公司編，化學工業(yè)出版社。 《溶劑手冊 第四版》，程能林編著，化學工業(yè)出版社。 《制藥設備與車間設計 第二版》，周麗莉主編，中國醫(yī)藥科技出版社。 1.1.4設計原則 （1）嚴格執(zhí)行GMP及其他有關規(guī)范的各項規(guī)定與要求。 （2）本項目建設實行統(tǒng)一規(guī)范，分期實施的原則。 （3）環(huán)保、消防、職業(yè)安全衛(wèi)生和節(jié)能與工程設計同步進行，做到同步設計、同步施工、同步投產使用。 1.2產品方案及設計規(guī)模 1.2.1產品方案 原料藥：依非韋倫，每桶25kg（內包塑料袋、外包紙板桶），含量99.5%。 原料藥：硫辛酸，淡黃色針狀結晶體，含量為99.5%，每桶25kg（內包塑料袋、外包紙板桶）。 原料藥：纈沙坦，每桶25kg（內包塑料袋、外包紙板桶），含量99.5%。 1.2.2設計規(guī)模 依非韋倫： （1）本設計為年產25噸依非韋倫車間工藝設計，要求符合《中國藥典》標準。 （2）技術指標 依非韋倫的含量為99%，總收率72.3%，加成收率90%，環(huán)合收率85%，精制收率95%，粉碎包裝收率99.5%。 （3）生產制度與日操作班次 依非韋倫年工作日100天，間歇式操作，三班制，班有效工作時間8.0h。 硫辛酸： （1）本設計為年產25噸硫辛酸車間工藝設計，產品要求符合《中國藥典》標準。 （1）技術指標：硫辛酸含量為99.5%，總收率為44.82%，環(huán)合收率為58%，水解收率為90%，精制收率為94% （3）生產制度與日操作班次：硫辛酸年生產工作日120天，間歇式操作，三班制，班有效工作時間8.0h 纈沙坦： （1）本設計為年產25噸纈沙坦車間工藝設計，要求符合《中國藥典》標準。 （2）技術指標 纈沙坦的氫化還原收率92%，轉化率95%。精制收率94%，粉碎包裝收率99.5%。 （3）生產制度與日操作班次 纈沙坦年工作日80天，間歇式操作，三班制，班有效工作時間8.0h。 2. 工藝說明 2.1生產工藝 本設計項目的產品工藝資料來自設計任務書。工藝資料主要包括各步反應化學方程式、原輔料配比、操作條件、操作周期、各步收率及原輔料、中間體、成品的質量標準等。 2.1.1生產方法 依非韋倫： 依非韋倫生產采用化學合成法，以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺為原料，經加成、環(huán)合、精制等過程制得。 硫辛酸： 硫辛酸生產以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經環(huán)合、水解、精制等過程制得。 產品主要化學反應方程式如下： （1） 二硫化鈉制備 （2）環(huán)合反應 （3）水解、酸化反應 纈沙坦： 纈沙坦的制備采用化學合成的方法，通過加氫氣還原N-正戊酰基纈氨酸甲酯，生成纈沙坦粗品，再將粗品進行加碳脫色，過濾干燥后即可得到纈沙坦精品。 2.1.2工藝特點 依非韋倫： 本工藝中，加成反應需要將混合釜I、混合釜II、混合釜III的液體慢慢滴加到加成釜中，并且還要更換溶劑（丙酮--乙酸乙酯），還要加水靜置分層，故在加成釜中的料液停留時間比較長。 并且由于二乙基鋅、環(huán)丙基乙炔鋰遇水反應劇烈，故需要保持無水的環(huán)境。 總體來講，依非韋倫的工藝路線較長，雖然每步的轉化率都在90%以上，但是總收率還是只有72.3%；工藝中加成工序前期需要無水條件，因此在操作時要保證設備與原料中不要含水；環(huán)合反應較為劇烈，故碳酸鈉溶液要慢慢加入。 硫辛酸： 本工藝中，6,8-二氯辛酸乙酯的水解產物尚未明確，暫以完全水解考慮，反應過程中產生的硫化氫氣體要考慮吸收，由于環(huán)合步驟收率較低，故整個過程的收率也低，如果能回收剩余的6,8-二氯辛酸乙酯及其水解產物則可以提高效益，工藝中使用的乙酸乙酯、乙醇等溶劑需要回收套用以節(jié)約成本。 纈沙坦： 固體、液體和氣體，需要不同的管道和物料輸送方式。氫化反應中，先要溶解固體原料，氫氣的通入需在降溫的條件下，控制釜的壓力在0.1~0.2MPa，反應8小時。 反應中的溶劑醋酸異丁酯和乙酸乙酯需要回收套用，體現(xiàn)節(jié)能可循環(huán)的理念。 2.2工藝流程框圖 依非韋倫： 根據制備工藝設計的工藝流程框圖見圖1。 硫辛酸： 根據制備工藝設計的工藝流程框圖見圖2。 纈沙坦： 根據制備工藝設計的工藝流程框圖見圖3。 2.3工藝流程流程敘述 依非韋倫：（一批料為例）： 1）加成工序 投料一覽表 物質名稱 質量比 規(guī)格 質量㎏/批 摩爾數Kmol 4-氯-2-（三氟乙?；┍桨? 0.5w ≥99% 123.08 0.54 乙基鋅 0.225 w ≥99% 55.38 0.44 乙酸乙酯 1.55 w ≥99% 381.55 4.28 丙酮 1.97 w ≥99% 481.16 8.28 三氟乙醇B 0.24w ≥99% 59.08 0.58 純化水 1 w 符合藥典標準 246.16 13.67 生物堿 0.035 w ≥99% 8.61 0.04 環(huán)丙基乙炔鋰 0.195w ≥99% 48.00 0.66 注：w為4-氯-2-（三氟乙?；┍桨放读狭? 乙基鋅，丙酮分別通過HV103，HV102通入到R102中，混合0.5h，同時在夾套內通入80℃熱水使料液溫度維持30℃，制得混合溶液I待用。 丙酮通過HV102通入到R103中，和環(huán)丙基乙炔鋰混合0.5，同時在夾套內通入80℃熱水使料液溫度維持30℃，制得混合溶液II待用。 4-氯-2-（三氟乙?；┍桨饭腆w進料，丙酮通過HV102通入到R104中，混合0.5h，同時在夾套內通入80℃熱水使料液溫度維持30℃，制得混合溶液III待用。 將生物堿固體進料，丙酮，醇B分別通過R102和HV107通入到R105中，在夾套內通入-15℃的冷凍鹽水，降溫到0℃，混合1h，然后滴加從混合釜I的混合溶液I，并維持R105料液溫度0℃，2h，然后滴加從混合釜II的混合溶液II，并維持R105料液溫度0℃，滴加2h，反應1.5h，再滴加從混合釜III的混合溶液III，夾套內通入80℃熱水使加成釜料液升溫至40℃，滴加3h，反應1.5h，制得加成液。 夾套內通入三公斤水蒸氣在46.5℃下餾出丙酮，丙酮蒸汽通過E106冷凝成液體，流入到V110中。 夾套內通入7℃冷卻水，使料液溫度降到25℃，然后由HV104通乙酸乙酯到R105 夾套內通入-15℃冷凍鹽水，使料液溫度降到0℃，然后通冰水到R105，進行淬滅反應，2h，期間維持料液溫度0℃，期間會產生乙烷氣體，通過管道排到廢氣管道，進行處理。 通純化水洗滌靜置分層，2h，水相放到V109，用P109將有機相經過管道過濾器進入到R106。 2）濃縮結晶I工序 在R106夾套里面通入三公斤的蒸汽，在51.6℃餾出乙酸乙酯，乙酸乙酯蒸汽通過E106冷凝成液體流入到V111，然后夾套通7℃冷卻水把釜內物料降到常溫，通-15℃冷凍鹽水結晶，然后把物料轉移到M106中進行離心，然后在D108進行干燥，制得加成物。離心母液進入V112,通過P113打到R112進行溶劑回收。干燥時設置冷凝器，使溶劑蒸汽冷凝流入V112。 3）環(huán)合工序 投料一覽表 物質名稱 質量比 規(guī)格 質量㎏/批 摩爾數Kmol 加成物 0.5 ≥99% 143.52 0.49 碳酸鈉 0.47 ≥99% 136.35 1.27 乙酸乙酯 1.85 ≥99% 531.04 5.96 氯甲酸甲酯 0.53 ≥99% 78.94 0.82 無水硫酸鈉 0.1 ≥99% 28.70 0.20 純化水 3 符合藥典標準 861.15 47.84 注：為加成物批投料量 加料器把碳酸鈉加入到R107，加純化水，配制碳酸鈉溶液待用。 通過加料器將加成物加入到R108，并通過HV104加入乙酸乙酯，攪拌溶解加成物，通過HV109加入氯甲酸甲酯，滴加碳酸鈉溶液，反應6h，夾套通80℃熱水，控溫35℃。 加入純化水進行分層，水相流入V114，有機相流入V115，用P116將水相由水相臨時儲罐打入到R108中，通過HV104加乙酸乙酯進行洗滌，分層，將水相放到V114，用P116將有機相從V115打入到R108中。 有機相合并，加無水硫酸鈉進行攪拌干燥，用壓縮氮氣將有機相壓濾，壓濾出的有機相直接壓入R109，2h. 4）濃縮結晶II工序 夾套內通三公斤的蒸汽，餾出乙酸乙酯，乙酸乙酯蒸汽通過E109冷凝后流入V111。 夾套內通7℃冷卻水降溫，然后通-15℃冷凍鹽水，使物料結晶，然后將物料轉移到M109，離心后進入D109進行干燥，得粗品。干燥時蒸汽通過冷凝器流出，進入到M109。離心母液II進入到V117，通過P119進入R112進行溶劑回收。 5）脫色工序 進料一覽表 物質名稱 質量比 規(guī)格 質量㎏/批 摩爾數Kmol 環(huán)合粗品 0.5 ≥99% 132.87 0.417 乙酸乙酯 1 ≥99% 265.94 2.988 活性炭 0.07 醫(yī)用級 19.94 1.662 注：為環(huán)合粗品批投料量 環(huán)合粗品和活性炭通過加料器進入到R110中，乙酸乙酯通過HV104進入到R110。夾套通三公斤的蒸汽，物料77℃回流5h，然后用壓縮氮氣將料液趁熱依次壓過F110和F111過濾，濾液直接進入結R111，1h； 6）結晶工序（精制） 在R111夾套內通入7℃冷卻水，將濾液冷卻至25℃，2h。 夾套通-15攝氏度冷凍鹽水，結晶，2h。 利用高度差使懸濁液流入FWD101，進行過濾，洗滌，干燥，5h。制得依非韋倫。 7）回收溶劑 將V112中的離心母液用P113打到R112中，夾套內通三公斤的蒸汽，把料液溫度加熱到51.6℃，然后餾出乙酸乙酯，經過E112冷凝，進入到V111。 將中的離心母液用V117用P119打到R112中，夾套內通三公斤的蒸汽，把料液溫度加熱到51.6℃，然后餾出乙酸乙酯，經過E112冷凝，進入到V111。 將FWD101中的離心母液用P122打到R112中，夾套內通三公斤的蒸汽，把料液溫度加熱到51.6℃，然后餾出乙酸乙酯，經過E112冷凝，進入到V111。 硫辛酸： 注：從原料罐向計量槽打料的時間不計入釜的操作時間（提前完成），擬考慮0.5h。 從高位計量槽加即為利用位差加料，利用液位計計量。 均為一批操作的描寫。 1） 環(huán)合工序 投料一覽表 物質名稱 規(guī)格 分子量 質量比 投料量kg/批 6,8-二氯辛酸乙酯 ≥99% 241.15 1W 250.64 純化水 符合藥典標準 18.02 0.5W 125.32 水合硫化鈉 ≥99% 240.18 1.1W 275.70 硫磺 ≥99% 32.07 0.17W 42.61 四丁基溴化銨 ≥99% 322.37 0.09W 22.56 95%乙醇 工業(yè) 46.07 2W 501.27 向環(huán)合反應釜R105中通過純化水公共工程管道利用位差加入125.32kg純化水（通過釜內液位計計量），通過加料器加入275.70kg水合硫化鈉，攪拌，在環(huán)合反應釜R105夾套內通入80℃熱水使料液升溫至60℃，加料升溫共2.5h； 通過加料斗分批向環(huán)合反應釜R105加入42.61kg硫磺粉，在環(huán)合反應釜R105夾套內通入80℃熱水，反應1.5h； 從原料罐V105中利用泵P104將501.27kg乙醇打入高位計量槽HV105，通過高位計量槽HV105向環(huán)合反應釜R105加501.27kg乙醇，通過加料斗向環(huán)合反應釜R105加22.56kg四丁基溴化銨，在環(huán)合反應釜R105夾套內通入三公斤水蒸氣使料液升溫至75℃，加料升溫共1.5h； 從原料罐V102中利用泵P106將250.64kg6,8-二氯辛酸乙酯打入高位計量槽HV107，在環(huán)合反應釜R105夾套內通入三公斤水蒸氣，通過高位計量槽HV107向環(huán)合反應釜R105緩慢滴加250.64kg6,8-二氯辛酸乙酯，2h； 在環(huán)合反應釜R105夾套內通入三公斤水蒸氣在85℃下加熱回流，同時從向冷凝器E105中通入7℃冷卻水，反應8h，得環(huán)合液； 先在環(huán)合反應釜R105夾套內通入32℃循環(huán)水將混合液冷卻至50℃，3.5h； 再在環(huán)合反應釜R105夾套內通入7℃冷卻水將環(huán)合液冷卻至25℃待用，2.5h； 2）水解工序 投料一覽表 物質名稱 投料量kg/批 環(huán)合液 1218.09 20%氫氧化鈉水溶液 223.77 通過加料斗向氫氧化鈉混合釜R104加入45.12kg氫氧化鈉，通過純化水公用工程管道向氫氧化鈉混合釜R104加入178.66kg純化水（通過釜內液位計計量），在環(huán)合反應釜R105夾套內通入7℃冷卻水，維持釜液25℃，混合3h； 通過泵P108將環(huán)合液從環(huán)合反應釜R105加入水解濃縮釜R106，從高位計量槽R104通過泵P128向水解濃縮釜R106緩慢加入20%的氫氧化鈉溶液223.77kg，在水解濃縮釜R106夾套內通入80℃熱水使料液升溫至60℃，加料升溫1.5h； 在水解濃縮釜R106夾套內通入80℃熱水，維持料液60℃，反應3h； 在水解濃縮釜R106夾套內通入三公斤水蒸氣，同時在冷凝器E106中通入7℃冷卻水，將上述反應液在60℃下減壓濃縮除去乙醇，餾出70%乙醇水溶液866.26L利用位差流入接受槽V118，7h； 先在水解濃縮釜R106夾套內通入32℃循環(huán)水將濃縮液降溫至50℃，1.5h； 再在水解濃縮釜R106夾套內通入7℃冷卻水將濃縮液降溫至25℃，2h； 3）酸化萃取工序 投料一覽表： 物質名稱 規(guī)格 分子量 投料量kg/批 濃縮液 693.925 2mol/L鹽酸溶液 693.86 飽和食鹽水 47.085 乙酸乙酯 ≥99% 88.10 626.59 無水硫酸鎂 工業(yè) 120.36 12.53 通過純化水公用工程管道向鹽酸混合釜R107加入1115.57kg純化水（通過釜內液位計計量），從原料罐V107中利用泵P101將272.15kg36%鹽酸打入高位計量槽HV108，通過高位計量槽HV108向鹽酸混合釜R107緩慢滴加272.15kg36%鹽酸，同時在鹽酸混合釜R107夾套內通入7℃冷卻水，維持釜液25℃，混合3h； 通過加料斗向氯化鈉混合釜R103加入25.06kg氯化鈉，通過純化水公用工程管道向氯化鈉混合釜R103加入69.11kg純化水（通過釜內液位計計量），混合3h； 從鹽酸混合釜R107中利用泵P114將2mol/L鹽酸693.86kg打入高位計量槽HV109，0.5h； 通過離心泵P128將濃縮液從水解濃縮釜R106加入酸化萃取釜R108，通過高位計量槽HV109緩慢向水解濃縮釜R106加入2mol/L鹽酸693.86kg，調節(jié)體系pH值至2（取樣檢測），期間通過硫化氫吸收裝置的風機不斷抽出生成的硫化氫氣體，1.5h； 從原料罐V103中利用泵P102將313.30kg乙酸乙酯打入高位計量槽HV106，通過高位計量槽HV106向酸化萃取釜R108加入313.30kg乙酸乙酯萃取上述酸化液，1.5h，萃取得下層水相利用高度差流入接受槽V114，0.5h，接著將酸化萃取釜R108中的有機相利用高度差流入接受槽V115，0.5h，同時從原料罐V103中利用泵P102將313.30kg乙酸乙酯打入高位計量槽106； 從接受槽V114中利用泵P116將水相打入酸化萃取釜R108，0.5h，通過高位計量槽HV106向酸化萃取釜R108加入313.30kg乙酸乙酯萃取水相，1.5h，萃取得下層水相利用高度差流入接受槽V114，0.5h，從接受槽V115中利用泵P116將有機相打入酸化萃取釜R108，0.5h； 通過高位計量槽HV106向酸化萃取釜R108加入47.08kg飽和食鹽水洗滌分層，1.5h，下層水利用位差排入接受槽V114后由泵P116打入能排至污水處理站的管道，0.5h； 通過加料器向酸化萃取釜R108加入無水硫酸鎂12.53kg干燥，1h； 4）濃縮結晶工序 利用位差將酸化萃取釜R108中的釜液排入接受槽V115，再用泵P116打入壓濾器F118，接著在壓濾器F118中通壓縮氮氣壓濾，濾液再用泵P116打入濃縮結晶釜R109，2h； 在濃縮結晶釜R109夾套內通入80℃熱水使有機相升溫至51.6℃，2h（包括壓濾的1h）； 在濃縮結晶釜R109夾套內通入三公斤水蒸氣使有機相在51.6℃下減壓濃縮，同時在冷凝器E109中通入7℃冷卻水，餾出乙酸乙酯670.32kg利用位差流入接受槽V111，2h； 在濃縮結晶釜R109夾套內通入7℃冷卻水將濃縮液緩慢冷卻至25℃，2h； 在夾套內通入-15℃冷凍鹽水將濃縮液緩慢冷卻至10℃并結晶，4h； 從原料罐V103中利用泵P102將25.06kg乙酸乙酯打入高位計量槽HV106； 濃縮結晶釜R109內的濃縮液依靠高度差流入離心機M109，離心，從高位計量槽HV106中加25.06kg乙酸乙酯入離心機M109淋洗，3h，離心得到的粗品母液利用泵P124流入母液接受槽V117； 離心機M109中得到的濾餅（含濕量為20%）通過推車轉移至烘箱D109，在真空度≥0.08MPa下干燥7h，得淡黃色針狀粗品（粗品含量≥99%）。 5）脫色工序（精制） 投料一覽表 物質名稱 規(guī)格 質量比 投料量kg/批 硫辛酸粗品 ≥99% 1W’ 111.94 乙酸乙酯 ≥99% 3W’ 335.80 活性炭 醫(yī)用級 0.1W’ 11.20 從原料罐V103中利用泵P102將335.80kg乙酸乙酯打入高位計量槽HV106； 在脫色釜R110中通過加料器加入111.49kg粗品，通過高位計量槽HV106加入335.80kg乙酸乙酯，通過加料器加入11.20kg活性炭，同時在脫色釜R110夾套內通入80℃熱水使料液升溫至50℃，共1.5h； 在脫色釜R110夾套內通入三公斤水蒸汽使料液升溫至77℃，1h； 在脫色釜R110夾套內通入三公斤水蒸汽使料液維持77℃回流，2h； 6）結晶工序（精制） 將脫色釜R110料液利用位差趁熱放入葉濾機F110中，向葉濾機F110中通入壓縮氮氣將料液趁熱依次壓過葉濾機F110、葉濾機F111，濾液直接進入結晶釜R111，1h； 在結晶釜R111夾套內通入32℃循環(huán)水將濾液冷卻至50℃，2h（包括壓濾的1h）； 在結晶釜R111夾套內通入7℃冷卻水將濾液冷卻至25℃，2h； 在結晶釜R111夾套內通入-15℃冷凍鹽水將濾液緩慢冷卻至10℃并結晶，5h； 利用高度差使結晶釜R111中的懸濁液流入三合一設備FWD101，離心干燥（真空度≥0.08MPa）粉碎10h，離心得精品母液利用位差進入接受槽V120、干燥得冷凝液利用位差進入接受槽V121；得淡黃色針狀硫辛酸精品（含量≥99.5%），之后粉碎稱量檢驗包裝。 7）粗品母液回收 將母液接受槽V117中的粗品母液887.84kg通過泵P119打入母液回收釜R112，在母液回收釜R112夾套中通入80℃熱水使料液升溫至51.6℃，共2h； 在母液回收釜R112夾套中通入80℃三公斤蒸汽，將料液在51.6℃減壓蒸餾，同時向冷凝器E112中通入7℃冷卻水，共6h，餾出836.56kg（理論上）乙酸乙酯，利用位差流入接受槽V111，母液回收釜R112中的殘液利用位差流入接受槽V125，之后送污水站處理。 8）精品母液回收 將母液接受槽V120、母液接受槽V121中的精品母液1252.22kg通過泵P122打入母液回收釜R112，在母液回收釜R112夾套中通入80℃熱水使料液升溫至51.6℃，共2h； 在母液回收釜R112夾套中通入80℃三公斤蒸汽，將料液在51.6℃減壓蒸餾，同時向冷凝器E112中通入7℃冷卻水，共8h，餾出1225.62kg（理論上）乙酸乙酯，利用位差流入接受槽V111，母液回收釜R112中的殘液利用位差流入接受槽V125，之后送污水站處理。 9）乙醇回收（只考慮穩(wěn)定狀態(tài)，擬通過成套自控系統(tǒng)進行穩(wěn)定控制） 將接受槽V118中的70%乙醇通過泵P117打入緩沖罐V124，再通過泵P125流經列管換熱器E113預熱至泡點后進入填料塔，流量74.79kg/h，塔頂采出93%乙醇56.09kg/h利用位差流入接收罐V122緩沖后再通過泵P127打入接收罐V123，塔底排出1%乙醇18.7kg/h利用位差進入排污管道，同時在列管換熱器E113通入三公斤蒸汽，在列管換熱器E114通入7℃冷卻水，在列管換熱器E115通入7℃冷卻水，在列管換熱器E116通入三公斤蒸汽； 對于接收罐V123中的93%乙醇的回收套用有兩種方案：一是經過工藝驗證將原工藝改為使用93%乙醇；二是在93%乙醇中兌入無水乙醇配成95%乙醇套用。 纈沙坦： 1）氫化還原工序 投料一覽表 物料 規(guī)格 分子量 質量比 投料量kg/批 N-正戊酰基纈氨酸甲酯 ≥99% 433.50 W 179.84 醋酸異丁酯 ≥99% 116.16 4W 719.36 5%Pd-C 工業(yè) —— 0.01W 1.80 乙酸乙酯 ≥99% 88.10 3.5W 629.44 純化水 符合藥典標準 18 W 179.84 氫化還原過程： 在氫化反應釜R101中，通過高位槽HV101各加入719.36kg醋酸異丁酯，通過加料器各加入179.84kgN-正戊?；i氨酸甲酯、1.80kg的5%Pd-C，并向釜內通入氮氣，至空氣完全排出。 在夾套內通入80℃熱水將料液升溫至70～75 ℃，使反應物全部溶解，共用時2h。 在夾套內通入32℃循環(huán)水將料液冷卻至50℃，再在夾套內通入7℃冷卻水將料液冷卻至38℃，共用時2h。 控制溫度不變，壓力穩(wěn)定在0.1～0.2MPa，通入氫氣，攪拌反應8h。 停止攪拌，在夾套內通入7℃冷卻水降至常溫，用壓縮氮氣將料液壓入自制壓濾機F101進行壓濾，濾液通入儲槽V108，濾渣用純化水淋洗后，用小桶水封回收，等待送至專門部門進行處理，用時2h。 將濾液儲罐V108中濾液分別通過泵P107a,b打入濃縮釜R106。 向濃縮釜R106的夾套內通入80℃熱水，升溫1h。 減壓濃縮7.2h至干，餾出液醋酸異丁酯儲存在儲罐V113中，以備用泵P117回收套用，回收率為95%。 向濃縮釜R106中通過計量槽HV102加入359.68kg乙酸乙酯，向夾套內通入80℃熱水，升溫1h，溶解濃縮物。 分別將各個釜中的混合物用泵P123打入水洗釜R108，再通過高位槽HV104加入179.84kg純化水進行水洗分層，將水相放入水相儲罐V114中，再將油相放入有機相臨時儲罐V115中，再重新用泵P116將水相打回水洗釜R108，水相用179.76kg乙酸乙酯分三次萃取后，再將水相排回水相儲罐V114，利用泵P116合并有機相，并打入打入濃縮釜R109。 水相經預處理后排至污水處理站。 向濃縮釜R109的夾套內通入三公斤飽和水蒸汽，減壓濃縮2h，餾出乙酸乙酯，餾出液約為上述有機相總體積的1/4，餾出液乙酸乙酯經E109冷凝后，儲存于儲罐V117中，以待利用泵P119進行套用。 在濃縮釜R109夾套內通入32℃循環(huán)水將料液冷卻至50℃，再在夾套內通入7℃冷卻水將料液冷卻至室溫，用時1.5h，再通入-15℃冷凍鹽水，降溫至5℃，冷卻結晶5h。 依靠高度差將料液通入離心機，濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器D109，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品≥95%）。 利用釜R112對母液中乙酸乙酯每三天一回收。 向R112的夾套內通入80℃熱水，1h，至釜內液體溫度升至51.6℃。 向R112的夾套內通入三公斤飽和水蒸汽，11.5h，餾出液經E110冷凝，儲存于V125?；厥章?0%，殘留物送至市政處理。 氫化還原收率為92%。 2）精制工序 投料一覽表 物料 規(guī)格 分子量 質量比 投料量kg/批 纈沙坦粗品 中間體 435.52 W 174.97 丙酮 ≥99% 58.08 4W 699.88 活性炭 醫(yī)用級 12 0.1W 17.49 精制過程： 通過高位槽HV109向脫色釜R110中加入699.88kg丙酮，通過加料器加入174.97kg纈沙坦粗品，17.49kg活性炭。 向脫色釜R110夾套內通入85℃飽和蒸汽，加熱回流4h。 用壓縮氮氣將料液趁熱依次壓過兩臺葉濾機過濾，濾液直接進入結晶釜R111，用時1h； 在夾套內通入32℃循環(huán)水將濾液冷卻至50℃，用時2h（包括壓濾的1h）。 在夾套內通入7℃冷卻水將濾液冷卻至25℃，用時2h。 在夾套內通入-15℃冷凍鹽水將濾液緩慢冷卻至10℃并結晶，用時5h。 利用高度差使懸濁液流入三合一FWD101，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦精品（含量≥99.5%）。 用釜R102每兩天回收母液中的丙酮套用。 向R112的夾套內通入80℃熱水，1h，至釜內液體溫度升至46.5℃。 向R112的夾套內通入三公斤飽和水蒸汽，13h，餾出液經E112冷凝，儲存于V110，以待泵P110進行套用?；厥章蕿?0%，殘留物送至市政處理。 精制收率為94%。 3）粉碎包裝工序 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。 收率為99.5% 3. 生產制度 依非韋倫： 年工作時間：100天 生產班制：三班制、8小時/班 生產方式：間歇式生產 年產量：25噸 硫辛酸： 年工作日：120天 生產班次：三班制、8小時/班。 生產方式：間歇式生產 年產量：25噸 纈沙坦： 年工作時間：80天 生產班制：三班制、8小時/班 生產方式：間歇式生產 年產量：25噸 硫辛酸工藝主要設備操作時間表 設備 操作 時間h 設備 操作 時間h 環(huán)合釜 加料升溫氧化 4 NaCl混合釜 混料 3 加料 1.5 鹽酸混合釜 混料 3 環(huán)合 10 打料 1 循環(huán)水冷卻 3.5 濃縮結晶釜 加料預熱 2 冷水冷卻 2.5 減壓濃縮 2 放料 0.5 冷至室溫 2 NaOH混合釜 混料 3 冷卻結晶 4 水解釜 加料升溫反應 4.5 離心 3 減壓蒸餾 7 干燥箱 加料 0.5 循環(huán)水冷卻 1.5 干燥 7 冷水冷卻 2 放料 0.5 放料 0.5 脫色釜 加料升溫 1.5 酸化萃取釜 加料 0.5 預熱 1 中和 1.5 加熱回流 2 萃取 5 過濾 2 洗滌 2 結晶釜 加料冷卻 2 干燥 1 冷至室溫 2 過濾 2 冷卻結晶 5 回收釜 加料預熱 2 放料 0.5 減壓蒸餾 6 精餾塔 連續(xù)精餾 20 加料預熱 2 三合一設備 離心洗滌干燥 10 減壓蒸餾 8 纈沙坦工藝主要設備操作時間表 釜 工序 工時h 釜 工序 工時h 氫化釜 升溫 1 濃縮釜 升溫 1 加熱溶解 1 濃縮 7.2 降溫 1 濃縮結晶釜 升溫 1 冷卻 1 濃縮 2 控制溫度 8 降溫 1.5 降至常溫 2 冷卻結晶 5 丙酮回收釜 升溫 1 脫色釜 升溫 2 加熱濃縮 13 結晶釜 降溫 2 乙酸乙酯回收釜 升溫 1.5 冷卻結晶 5 加熱濃縮 11.5 依非韋倫工藝主要設備操作時間表 釜 工序 工時h 釜 工序 工時h 混合釜I 加熱 1.5 碳酸鈉混合釜 混合 1 混合釜II 加熱 1.5 環(huán)合釜 加熱 6 混合釜III 加熱 1.5 濃縮結晶釜II 餾出乙酸乙酯 1.43 加成釜 丙酮，A,B 2 結晶前降溫 1 混I加 2 結晶 2 混II加 3.5 脫色釜 脫色 5 混III加 5 結晶釜 結晶前降溫 2 餾出丙酮 2.43 結晶 2 加乙酸乙酯前降溫 1 回收套用釜 回收I 3.31 淬滅前降溫 1 回收II 4.63 淬滅 2 回收III 5.9 濃縮結晶釜I 餾出乙酸乙酯 0.9 降溫 2 結晶前降溫 1 結晶 2 408 依非韋倫的工藝流程圖（圖1） 加成： 冷卻 環(huán)合： 精制： 年產25噸依非韋倫車間工藝設計 職責 簽字 日期 工藝流程框圖 設計項目 工藝設計 設計 設計階段 初步設計階段 制圖 校核 審核 比例 共三張 硫辛酸的工藝流程圖（圖2） 年產25噸硫辛酸車間工藝設計 職責 簽字 日期 工藝流程框圖 設計項目 工藝設計 設計 設計階段 初步設計階段 制圖 校核 審核 比例 共三張 纈沙坦的工藝流程圖（圖3） 氫化： N-正戊?；i氨酸甲酯 Pd-C 醋酸異丁酯 溶解 氫氣 氫化 回收 壓濾 Pd-C 回收套用 濃縮 醋酸異丁酯 處理 乙酸乙酯 溶解 水 乙酸乙酯 提取 水洗 濃縮 乙酸乙酯 餾出液 結晶 回收 母液 離心 殘留物 干燥 市政 纈沙坦粗品 丙酮 活性炭 纈沙坦粗品 精制： 脫色 炭渣處理 過濾 結晶 回收丙酮 母液 離心 干燥 粉碎 檢驗 包裝 纈沙坦成品 精烘包區(qū)域 年產25噸纈沙坦車間工藝設計 職責 簽字 日期 工藝流程框圖 設計項目 工藝設計 設計 設計階段 初步設計階段 制圖 校核 審核 比例 共三張 4. 物料計算與熱量平衡計算 物料與熱量衡算之依非韋倫篇 4.1物料衡算 4.1.1物料衡算概述 物料衡算是制藥工藝設計中最先進行并完成的一個計算項目，其結果為后續(xù)的制藥熱量衡算、工藝設備設計與選型、確定原材料消耗定額、進行車間布置設計和化工管路設計等設計提供的依據。因此，物料衡算結果的正確與否將直接關系到制藥工藝設計的可靠程度。 4.1.2物料衡算數據與資料 （1）化學反應 包括主反應、收率等。 （2）原料、中間體和成品的質量標準、規(guī)格和理化性質。 （3）工藝設計技術指標 依非韋倫工藝設計是年產25噸依非韋倫車間工藝設計，要求成品中依非韋倫的含量為99%，總收率為72.3%，加成收率90%，環(huán)合收率85%，精制收率95%，粉碎包裝收率99.5%。根據依非韋倫工藝過程，確定年工作日為100天。 （4）原料投料配比 根據設計任務書各步收率如下 加成收率：90% 環(huán)合收率：85% 精制收率：95% 粉碎包裝收率：99.5% 總收率：0.9×0.85×0.95×0.995=0.723 依非韋倫年生產25噸，按100個工作日計算 日產量：/天 摩爾數： 經判斷環(huán)丙基乙炔鋰過量，以4-氯-2-（三氟乙?；┍桨窞榛鶞? 每天所需4-氯-2-（三氟乙?；┍桨罚? 原料質量： 加成工序： 表2 物質名稱 質量比 規(guī)格 質量㎏ 摩爾數Kmol 分子量 熔點 ℃ 密度㎏/㎡ 4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺 1w ≥99% 246.16 1.09 223.58 固 1015 乙基鋅 0.45 w ≥99% 110.77 0.89 123.5 液 1205 乙酸乙酯 3.1 w ≥99% 763.10 8.57 88.10 液 897 丙酮 3.95 w ≥99% 972.33 16.57 58.08 液 790 三氟乙醇B 0.48 w ≥99% 118.16 1.17 100.04 液 1382 純化水 2 w 符合藥典標準 492.32 27.35 18 液 1000 生物堿 0.07 w ≥99% 17.23 0.08 205 固 1075 環(huán)丙基乙炔鋰 0.39w ≥99% 96.00 1.32 72.04 注：w為4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺批投料量 加成收率：90% 加成物：1.09×0.9=0.981kmol 質量 /天 環(huán)合工序： 表3 物質名稱 質量比 規(guī)格 質量㎏ 摩爾數Kmol 分子量 狀態(tài)25℃ 密度㎏/㎡ 加成物 1 ≥99% 287.05 0.981 289.68 固 1460 碳酸鈉 0.95 ≥99% 272.70 2.55 105.99 固 2532 乙酸乙酯 3.7 ≥99% 1062.09 11.93 88.10 液 897 氯甲酸甲酯 0.55 ≥99% 157.88 1.65 94.50 液 1220 無水硫酸鈉 0.2 ≥99% 57.41 0.40 142.06 固 2680 純化水 6 符合藥典標準 1722.30 95.68 18 液 1000 注：為加成物批投料量 環(huán)合收率0.85% 環(huán)合粗品：0.85×0.981=0.834kmol 質量 /天 精制工序： 表4 物質名稱 質量比 規(guī)格 質量㎏ 摩爾數Kmol 分子量 狀態(tài)25℃ 密度㎏/㎡ 環(huán)合粗品 1 ≥99% 265.94 0.834 315.68 固 1530 乙酸乙酯 2 ≥99% 531.88 5.976 88.10 液 897 活性炭 0.15 醫(yī)用級 39.89 3.324 12 固 500（顆粒柱狀） 注：為環(huán)合粗品批投料量 （5）物料衡算計算基準 天、千克（kg） （6）在設計任務書中依非韋倫的加成反應中催化劑生物堿A和醇B未知，我們通過查閱資料，在兩篇專利中初步找到了生物堿A和醇B，為 醇B 生物堿A 在接下來的物料衡算和熱量衡算中都是用它們把A、B具體化進行計算。 4.1.3物料衡算過程 1）混合釜I （1）混合釜Ⅰ進料： 由表2和操作過程可知 乙基鋅：110.77kg，體積 丙酮：110.77kg 體積 （2）混合釜Ⅰ出料： 混合液Ⅰ 乙基鋅質量+丙酮質量 =110.77+110.77=221.54kg 體積 乙基鋅體積+丙酮體積 =0.092+0.140=0.232 物質名稱 質量kg/d 質量分數% 相對分子質量 密度kg/L 體積L 輸入物料 乙基鋅 110.77 50 123.5 1.205 92 丙酮 110.77 50 58.08 0.79 140 總計 221.54 100 232 輸出物料 混合液Ⅰ 221.54 100 232 2）混合釜II （1）混合釜Ⅱ進料： 由表一和操作過程可知 環(huán)丙基乙炔鋰：96.00kg 丙酮：123.08kg 體積 （說明：工藝中直接加入環(huán)丙基乙炔鋰，但是市場上無銷售，需現(xiàn)場配制，由環(huán)丙基乙炔和正丁基鋰進行制備，生成環(huán)丙基乙炔鋰和正丁烷氣體，氣體排掉，得到環(huán)丙基乙炔鋰。 反應方程式如下： 環(huán)丙基乙炔 + BuLi → 環(huán)丙基乙炔鋰 + 正丁烷 分子量 66.1 64.06 72.04 58.12 反應前質量kg 87.26 84.56 0 0 反應后質量kg 0 0 96.00 76.72 查環(huán)丙基乙炔密度780.1kg/m3,BuLi的密度780 kg/m3，故實際投入的物料為 環(huán)丙基乙炔 ：87.26kg 體積 BuLi ：84.56kg 體積） （2）混合釜Ⅱ出料： 混合液Ⅱ 環(huán)丙基乙炔鋰質量+丙酮質量 = 96.00+123.08= 219.08kg 混合液的密度取，則體積 物質名稱 質量kg/d 質量分數% 相對分子質量 密度kg/L 體積L 輸入物料 環(huán)丙基 乙炔鋰 96.00 43.82 72.04 丙酮 123.08 56.18 58.08 0.79 156 總計 219.08 100 輸出物料 混合液Ⅱ 219.08 100 1 219 3）混合釜Ⅲ （1）混合釜Ⅲ進料： 由表一和操作過程可知 4-氯-2-（三氟乙?；┍桨罚?46.16kg 丙酮：246.16kg 體積 （2）混合釜Ⅲ出料： 混合液Ⅲ 4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺質量+丙酮質量 =246.16+246.16=492.32kg 混合液的密度取，則體積 物質名稱 質量kg/d 質量分數% 相對分子質量 密度kg/L 體積L 輸入物料 4-氯-2-（三氟乙?；┍桨? 246.16 50 223.58 1.015 丙酮 246.16 50 58.08 0.79 312 總計 492.32 100 輸出物料 混合液Ⅲ 492.32 100 1 492 4）加成釜： （1）加成釜進料： 由表一和操作過程可知 丙酮： 492.32kg 生物堿A ： 17.23kg 醇B： 118.16kg 混合液Ⅰ： 221.54kg 混合液Ⅱ： 219.08kg 混合液Ⅲ： 492.32kg 總加成液：221.54+219.08+ 492.32+492.32+17.23+118.16=1560.65kg 體積： （比容950） 溶解濃縮物用乙酸乙酯3w：3×246.16=，體積 淬滅反應用冰水1w：246.16kg， 體積 0.246 分層用純化水246.16kg，