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目 錄 第一章 設計依據及設計基礎 1 1.1 設計內容及要求 1 1.2設計依據 2 1.3設計原則 2 1.4 工藝概述 3 1.5 設計內容 3 第二章 工藝流程設計與工藝流程 4 2.1工藝流程設計 4 2.1.1 硫辛酸環(huán)合水解工段的工藝流程框圖 5 2.1.2 依非韋倫加成工段的工藝流程框圖 6 2.1.3 依非韋倫環(huán)合工段的工藝流程框圖 7 2.1.4 纈沙坦氫化還原工段的工藝流程框圖 8 2.2工藝流程 9 2.2.1硫辛酸工藝流程 9 2.2.2依非韋倫工藝流程 10 2.2.3纈沙坦工藝流程 11 第三章 生產制度 13 3.1年生產時間 13 3.1.1硫辛酸 13 3.1.2依非韋倫 17 3.1.3纈沙坦 21 3.2 生產班制 23 3.2.1設計原則 23 3.2.2生產任務排班 24 第四章 物料衡算 25 4.1 物料衡算基準和方法 25 4.1.1 概述 25 4.1.2 設計任務 26 4.2 硫辛酸的物料衡算 26 4.2.1 環(huán)合工序的物料衡算 26 4.2.2 水解工序的物料衡算 28 4.2.3 精制粉篩的物料衡算 31 4.3 依非韋倫的物料衡算 34 4.3.1 加成工序的物料衡算 34 4.3.2 環(huán)合工序的物料衡算 37 4.3.3 精制粉篩的物料衡算 40 4.4 纈沙坦的物料衡算 42 4.4.1 氫化還原的物料衡算 42 4.4.2 精制粉篩的物料衡算 45 第五章 熱量衡算 48 5.1 熱量衡算目的 48 5.2 熱量衡算依據 48 5.2.1 設備的熱量平衡方程式 48 5.3 熱量衡算基礎數(shù)據的計算和查取 49 5.3.1 比熱容的計算 49 5.3.2 狀態(tài)熱的計算 51 5.3.3 化學反應熱的計算 52 5.4硫辛酸能量衡算 54 5.4.1 Cp計算 54 5.4.2標準反應熱 56 5.4.3熱量計算 57 5.5 依非韋倫能量衡算 60 5.5.1的計算 60 5.5.2熱量計算 61 5.6纈沙坦能量衡算 63 5.6.1氫化工段熱量衡算 63 第六章 設備選型與計算 65 6.1總述 65 6.2設計原則 65 6.2.1設備選型原則 65 6.2.2設備選材依據 65 6.2.3設計先進性說明 66 6.3主要工藝設備選型 67 6.3.1硫辛酸 67 6.3.2依非韋倫 74 6.3.3纈沙坦 81 6.3.4其他設備選型 87 6.4共用工藝設備說明 88 第七章 原材料消耗量 94 7.1主要原材料消耗量 94 7.1.1 硫辛酸原材料消耗量 94 7.1.2 依非韋倫原材料消耗量 96 7.1.3 纈沙坦原材料消耗量 98 第八章 車間布置設計 99 8.1設計依據 99 8.1.1常用的設計規(guī)范和規(guī)定 99 8.1.2基礎資料 100 8.2車間布置 100 8.2.1布置原則 100 8.2.2布置說明 101 第九章 行政法規(guī)執(zhí)行措施 117 9.1消防設計專篇 117 9.1.1消防給排水系統(tǒng) 117 9.1.2土建工程 119 9.1.3電氣設備 121 9.2環(huán)境保護專篇 122 9.2.1 環(huán)境狀況簡介 122 9.2.2 污染物來源 122 9.2.3 治理方法 123 第十章 GMP專篇 124 10.1潔凈區(qū)域劃分和空氣潔凈度等級說明 124 10.1.1潔凈區(qū)域劃分 124 10.1.2空氣潔凈度說明 125 10.2車間人流物流設施說明 125 10.3空調系統(tǒng)設置、除塵及局部排風說明 126 10.3.1空調系統(tǒng)設置說明 126 10.3.2除塵及局部排風說明 126 10.4凈化裝修說明 127 10.4.1地面裝飾 127 10.4.2墻面裝飾 127 10.4.3吊頂裝飾 128 10.4.4門 128 10.4.5窗 128 10.4.6.屋頂 129 10.5工藝設備選型說明 129 10.6公用系統(tǒng)設施符合GMP要求的說明 130 第十一章 工藝存在問題及建議 131 iv 第一章 設計依據及設計基礎 1.1 設計內容及要求 本次設計內容為化學原料藥多功能車間設計，產品包括硫辛酸、依非韋倫和纈沙坦。 硫辛酸（Thioctic Acid）又名二硫辛酸，屬于維生素B 類化合物，是人體內不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價值及抗衰老潛能。其制劑在臨床上主要用于治療糖尿病的微血管病變。自1989 年硫辛酸作為一種高效的抗氧化劑被認識后，日益受到人們的青睞，成為提高生活質量、抵抗衰老、延長壽命不可或缺藥品。 依非韋倫(Efavirenz)是抗艾滋病毒感染的藥物，屬人類免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的選擇性非核苷逆轉錄酶抑制劑。 纈沙坦，是血管緊張素受體拮抗劑，可用于各種類型高血壓，并對心腦腎有較好的保護作用。 該車間擬生產上述三個藥品預計生產規(guī)模如表1-1： 表1-1 產品預計生產規(guī)模 產品名稱 設計規(guī)模 含量 其他 硫辛酸 25 非無菌原料藥 依非韋倫 25 非無菌原料藥 纈沙坦 25 非無菌原料藥 由于本次設計是原料藥多功能車間設計，生產的產品能夠在國內銷售，故相關設計必須符合中國的GMP規(guī)范要求，并具有一定的擴大生產的能力。 該工廠每年根據節(jié)假日、設備維護時間，全年生產時間為300天。車間設計參照中國《藥品生產質量管理規(guī)范》最新版對原料藥車間設計的要求，包括生產區(qū)、輔助生產區(qū)的設計。本車間設計采用優(yōu)化的工藝路線，配以先進的自動化生產設備，進行合理的平面布局，確保多功能車間的生產質量。 1.2設計依據 （1）《第四屆“國藥工程杯”全國大學生制藥工程設計競賽設計任務書》 （2）《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》 （3）國家藥品管理法 （4）制藥工程設計相關規(guī)定 （5）國家經濟、建筑、環(huán)保等相關政策 （6）本設計組編制的可行性報告 1.3設計原則 (1)工藝流程設計在能滿足生產要求的前提下參考國內外相關工藝給予優(yōu)化：如設置了專門的大宗溶煤集中定量計量系統(tǒng)、小批量使用的溶煤采用獨立的桶泵計量系統(tǒng)、固體物料采用垂直重力流或專用的真空上料系統(tǒng)； (2)工藝設備選型根據物料性質選用國內先進的、成熟的且符合GMP要求的高質量設備，部分關鍵設備則選用國內技術一流且專有的設備； (3)車間平面布置充分考慮了反應物料的性質及工藝操作過程的要求，主要設備布置均根據工藝過程中的物料流向采取了重力流輸送的立體布局方式； (4)車間系統(tǒng)設計充分考慮環(huán)境保護的要求：設置了專門的廢液收集系統(tǒng)及反應過程中的事故處理系統(tǒng)； (5)車間區(qū)域布置遵循流程短、無折返原則，相同功能區(qū)盡量集中布置，有潔凈度要求的生產區(qū)域嚴格按GMP規(guī)范要求設置與生產環(huán)境級別相適應的潔凈區(qū)域； (6)生產車間的各區(qū)域都設置了一定面積的中間體貯存區(qū)和中間體檢驗室，以利于對生產和產品質量進行實時檢查和控制； (7)人員進入不同區(qū)域采用不同程序的人凈措施，物料需經物凈后由氣閘或傳遞窗進出潔凈區(qū)； (8)生產車間充分考慮了勞動保護及人員的安全防護和保護措施； (9)生產車間有暢通的消防安全通道和可行的消防措施； (10)車間總體布置在滿足《建筑設計防火規(guī)范》的前提下，按功能分區(qū)布置。 1.4 工藝概述 硫辛酸生產以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經環(huán)合、水解、精制等過程制得；依非韋倫生產以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經加成、環(huán)合、結晶等過程制得；纈沙坦是以 N-正戊酰基纈氨酸甲酯為起始原料，經加氫還原、精制而成。 原料在合成反應區(qū)經反應釜反應得到中間產物，粗濾并轉入下一級反應釜得到粗品；濾出液經濃縮回收，回收的溶劑套用，余下廢渣送至市政處理。粗品送至精制車間脫色，過濾，結晶，洗滌，干燥，得到的半成品，通過粉篩，半成品再進行內包、外包，最后入庫。 1.5 設計內容 本次設計內容及要求主要包括： 1、工藝流程設計： （1）編制物料方框平衡圖 （2）提出工藝用公用工程消耗量 （3）繪制帶控制點工藝流程圖（AutoCAD制圖） 2、設備選型及設計 （1）設備選型計算，公用系統(tǒng)設備單元的配置說明 （2）編制設備一覽表 3、車間設備布置設計 （1）繪制車間工藝設備平面布置圖； （2）凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖； （3）采用三維模型設計； 4、設計說明書編制 編寫《設計說明書》 第二章 工藝流程設計與工藝流程 2.1工藝流程設計 本設計的生產工藝的操作方式采用的是間歇操作，整個工藝采用三個藥物依次生產得到。硫辛酸通過環(huán)合，水解，酸化得到粗品;依非韋倫通過加成，環(huán)合得到粗品;纈沙坦通過氫化還原和濃縮回收得到粗品;再通過離心分離、壓濾、脫色、水洗、干燥、結晶、溶劑回收等一系列單元過程。以方框和圓框分別表示單元過程及單元反應，以箭頭表示物料和載能介質流向，該設計的生產工藝流程框圖如圖2-1至圖2-4所示： 乙醇 純化水 6,8-二氯辛酸乙酯 硫磺粉 水合硫化鈉 2.1.1 硫辛酸環(huán)合水解工段的工藝流程框圖 乙醇 四丁基溴化銨 20%氫氧化鈉 環(huán) 合 水 解 餾出液 2mol/L鹽酸 濃 縮 減壓濃縮 廢液 乙酸乙酯 廢液 精 餾 廢液 廢液 離心母液 乙酸乙酯 精 餾 無水硫酸鎂 飽和食鹽水 硫酸鎂 餾出液 乙酸乙酯 乙酸乙酯 減壓濃縮 過 濾 結 晶 離 心 淋 洗 干 燥 洗滌分層 萃 取 調節(jié)PH 干 燥 圖2-1 硫辛酸環(huán)合水解工段的工藝流程框圖 粗 品 2.1.2 依非韋倫加成工段的工藝流程框圖 4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺 丙酮 環(huán)丙基乙炔鋰 丙酮 乙基鋅 丙酮 混合液I 混合液III 混合液II 丙酮 A B 加 成 丙酮 廢液 精 餾 廢液 離心母液 精 餾 硫酸鎂 餾出液 乙酸乙酯 減壓濃縮 過 濾 結 晶 離 心 淋 洗 水洗分層 減壓濃縮 濃 縮 干 燥 廢液 精 餾 餾出液 乙酸乙酯 乙酸乙酯 純化水 廢液 乙酸乙酯 丙酮 圖2-2 依非韋倫加成工段的工藝流程框圖 加成物 2.1.3 依非韋倫環(huán)合工段的工藝流程框圖 加成物 碳酸鈉 乙酸乙酯 氯甲酸甲酯 純化水 環(huán) 合 純化水 乙酸乙酯 水相 水洗分層 萃 取 廢液 精 餾 廢液 離心母液 精 餾 餾出液 減壓濃縮 結 晶 離 心 淋 洗 干 燥 有機相 廢液 合并有機相 無水硫酸鈉 圖2-3 依非韋倫環(huán)合工段的工藝流程框圖 粗 品 乙酸乙酯 乙酸乙酯 過 濾 乙酸乙酯 干 燥 Pd-C 氫氣 2.1.4 纈沙坦氫化還原工段的工藝流程框圖 醋酸異丁酯 N-正戊?；i氨酸甲酯 氫 化 Pd-C 壓 濾 醋酸異丁酯 廢液 精 餾 廢液 離心母液 精 餾 餾出液 減壓濃縮 結 晶 離 心 干 燥 水洗分層 濃 縮 乙酸乙酯 乙酸乙酯 圖2-4 纈沙坦氫化還原工段的工藝流程框圖 乙酸乙酯 水相 乙酸乙酯 萃 取 廢液 有機相 粗品 純化水 合并有機相 2.2工藝流程 2.2.1硫辛酸工藝流程 2.2.1.1硫辛酸環(huán)合工段 在環(huán)合反應釜（R1104，R1105）中加入211.00 kg純化水、464.20 kg水合硫化鈉攪拌升溫至60 ℃，分批加入71.71 kg硫磺粉，反應1.5 小時；分別加入844.00 kg乙醇（R1109）和37.98 kg四丁基溴化銨，升溫至75 ℃，緩慢滴加422.00 kg 6,8-二氯辛酸乙酯（V1101）（約2 小時），加熱回流，反應8 小時，得環(huán)合液（環(huán)合液比容約為1000 kg/m3），冷卻至室溫待用。 2.2.1.2硫辛酸水解工段 在上述環(huán)合液（R1201,R1202）中，緩慢加入20% 的氫氧化鈉溶液（V1202），升溫至60 ℃，反應3 小時。 將上述反應液減壓濃縮除去乙醇，餾出液約為反應液體積的1/2。將濃縮液降至室溫。然后緩慢加入適量2mol/L 鹽酸（V1203），調節(jié)體系pH 值至2（加入過程耗時約1.5 小時）。 用1055.00 kg乙酸乙酯（R1110）萃取上述酸化液，有機相用飽和食鹽水洗滌分層，再用無水硫酸鎂干燥，過濾（M1113），水相經預處理后排至污水處理站。有機相減壓濃縮，餾出液約為上述有機相體積的1/2。 將濃縮液緩慢冷卻至10 ℃以下，結晶、離心（M1114），用42.40 kg乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器（M1115），在真空度≥0.08 MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀粗品（粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。 2.2.1.3精制工段 在脫色釜（R2101）中依次加入190.19 kg粗品、570.57 kg乙酸乙酯、19.02 kg活性炭，加熱回流2 小時，脫碳過濾（M2104）。 將濾液轉至結晶釜（R2103）中，緩慢冷卻至10 ℃，結晶。經固液分離，在真空度≥0.08 MPa 條件下干燥（R2104），得淡黃色針狀硫辛酸精品（含量≥99.5%）?；厥漳敢褐械囊宜嵋阴ヌ子茫厥章蕿?0%，殘留物送至市政處理。 2.2.1.4粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。 2.2.2依非韋倫工藝流程 2.2.2.1依非韋倫加成工段 將100.37 kg乙基鋅和100.37 kg丙酮(R1109)攪拌混合（約0.5 小時），控制溫度30 ℃，制得混合溶液Ⅰ（V1101）待用。 將87.85 kg環(huán)丙基乙炔鋰和100.37 kg丙酮(R1109)攪拌混合（約0.5 小時），控制溫度30℃，制得混合溶液Ⅱ（V1102）待用。 將225.26 kg4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺和225.26 kg丙酮(R1109)攪拌混合（約0.5 小時），控制溫度30 ℃，制得混合溶液Ⅲ（V11031）待用。 將450.52 kg丙酮（R1109）、15.77 kg的A、108.12 kg的B 加入加成反應釜（R1104）中，攪拌冷卻至0 ℃（約1 小時），將混合溶液Ⅰ緩慢加入加成反應釜中（約2 小時）。維持體系溫度28℃以下，再將混合溶液Ⅱ緩慢加入到加成反應釜中（約2 小時），并維持體系溫度在0~5 ℃，反應（約1.5 小時）。再將混合溶液Ⅲ緩慢加入加成反應釜中（約3小時），并維持體系溫度40℃，反應（約2 小時），得加成液（加成液比容約為950 kg/m3）。 將加成液減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的3/4，餾出液送廠外回收處理。 加入675.78 kg乙酸乙酯（R1110），溶解濃縮物，再加入225.26 kg 冰水，控制溫度在0~5 ℃淬滅反應（約1 小時）。 加入225.26 kg純化水洗滌靜置分層，水相經預處理后排至污水處理站，有機相過濾、減壓濃縮，餾出液約為上述有機相總體積的1/2。濃縮液冷卻至10℃以下，結晶，離心（M1114），用22.53 kg乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉移至真空干燥器（M1115），在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得加成物（加成物含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送市政處理。 2.2.2.2依非韋倫環(huán)合工段 將加成物加入環(huán)合釜（R1201，R1202），再加入780.48 kg乙酸乙酯，攪拌溶解，加入143.01kg 氯甲酸甲酯、247.15 kg 碳酸鈉和1300.80 kg 純化水制得的溶液，控制反應溫度在35 ℃，快速攪拌反應（約6 小時）。 用260.16 kg 純化水洗分層，水相再用156.10 kg 乙酸乙酯萃?。≧1204），合并有機相，用52.03 kg無水硫酸鈉干燥（約4 小時），過濾出硫酸鈉后（（M1113），濾液經減壓濃縮（餾出液約為上述濾液總體積的1/2）、結晶、離心（M1114），用26.00 kg 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器（M1115），在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量≥99%）。 回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送市政處理。 2.2.2.3精制工段 向脫色釜（R2101）中加入458.66 kg 乙酸乙酯、240.40 kg 環(huán)合粗品、36.21 kg活性炭，加熱至回流5 小時，脫碳過濾（M2104）。 將濾液轉移至結晶釜（R2103），緩慢冷卻至5 ℃結晶，經固液分離，用24.14 kg 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）在真空度≥0.08 MPa 條件下干燥（R2104），得依非韋倫精品（依非韋倫精品含量≥99.5%）。回收精制母液中的乙酸乙酯套用。 2.2.2.4粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。 2.2.3纈沙坦工藝流程 2.2.3.1纈沙坦氫化還原工段 在氫化反應釜（R1106,R1107）中，依次加入2400.00 kg醋酸異丁酯（R1109)、600.00 kg的N-正戊酰基纈氨酸甲酯、6.00 kg Pd-c，加熱至70～75 ℃使其溶解（反應液比容約為950 kg/m3），降溫通氫氣，控制溫度在38 ℃、壓力0.1～0.2 MPa，反應8 小時，停攪拌，降至常溫，壓濾(M1113)，回收Pd-C。 濾液轉移至濃縮釜(R1201,1202)，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率95%。 向濃縮釜中加入1200.00 kg乙酸乙酯(R1110)，溶解濃縮物，再加入600.00 kg水，進行水洗分層，水相用900.00 kg乙酸乙酯分三次提?。≧1204），合并有機相。水相經預處理后排至污水處理站。 將有機相減壓濃縮（餾出液約為上述有機相總體積的1/4）、冷卻降溫至5℃結晶，離心(M1114），濾餅（含濕量為20%）轉移至干燥器(M1115)，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品≥95%）。 回收母液和餾出液中乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送至市政處理。 氫化還原收率為92%。 2.2.3.2精制工段 在脫色釜（R2101）中加入2311.64 kg丙酮、577.91 kg纈沙坦粗品、57.80 kg活性炭，加熱至回流4 小時，脫碳過濾。將濾液轉移至結晶釜（R2103），緩慢冷卻至5 ℃結晶，經固液分離，在真空度≥0.08 MPa 條件下干燥（M2104），得纈沙坦精品（含量≥99.5%）。 回收母液中的丙酮套用，回收率為90%。 2.2.3.3粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗合格后，進行內包、外包、入庫。 第3章 生產制度 3.1年生產時間 生產班次可分為三種情況：3 班制、2 班制及兩種班次組合。全年生產時間為300天，本次多功能設計我們采用2班制/天，每天工作16 h（7:00-23:00），每周工作7天； 生產方式：間歇式生產。 多功能車間三種藥物生產天數(shù)的估算： 3.1.1硫辛酸 3.1.1.1環(huán)合工序 在環(huán)合工序中，共計加入了，（W為6,8-二氯辛酸乙酯批投料質量）的混合液，此時溶液的總體積是最大的，由于反應罐最大體積不得超過2000 L，此時環(huán)合液的比容約為,根據合理估計裝料系數(shù)為0.8，故可知最大的投料量,則。 3.1.1.2水解工序 在水解工序中加入鹽酸調節(jié)PH值，，由于在反應液中鹽酸相當于中和了氫氧化鈉，而硫化鈉和過硫化鈉與鹽酸反應生成了硫化氫，對于PH的影響不大，故可以不予考慮，由此根據氫離子可列出方程（x為鹽酸的量，W為6,8-二氯辛酸乙酯的質量）： 求得x=2.21W kg 而20%氫氧化鈉的量=0.18W/0.2=0.9W kg 則水解液中的最大投料量= 而水解工序中的最大投料量又不得大于2000*0.8*1=1600 kg 故W210.8 kg 由以上兩步算的兩個范圍，取較小的那個數(shù)值，另外一個體積才不會超過最大反應罐容積，故W=210.8 kg時，有最短的生產天數(shù)。 最終產物質量=210.8*0.58*0.9*0.94*206/241=88.4 kg 由于要年產25 t，則最短天數(shù)T=25000/88.4282 d。 但是由于總天數(shù)只有300天，若硫辛酸生產就要282天，其他藥物就沒有時間生產了，明顯不合理。故我們選取兩套設備同時生產，則時間減半， =282/2=141 d 此時采用了兩個環(huán)合反應罐，兩個水解反應罐。 根據生產情況，我們制定了如表3-1至表3-3所示的操作工時與生產周期表。 表3-1硫辛酸環(huán)合工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 環(huán)合工序 反應 投料升溫 30 770 投入硫磺 10 攪拌反應 90 投料升溫， 緩慢滴加 120 加熱回流 480 冷卻待用 冷卻 40 合計 770 770 表3-2硫辛酸水解工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 水解工序 反應 緩慢投料 20 240 升溫 40 攪拌反應 180 調節(jié)PH 減壓濃縮 160 240 降溫 緩慢加入鹽酸 80 調節(jié)PH 提純結晶 乙酸乙酯萃取 20 240 洗滌分層 30 干燥 60 過濾 20 減壓濃縮 110 緩慢降溫 60 145 結晶 30 離心 甩料 25 水洗 35 甩料 出料 干燥 進料入烘 60 80 出料 20 合計 945 945 表3-3硫辛酸精制工序工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 精制工序 投料 40 460 加熱回流 120 脫碳過濾 60 冷卻結晶 60 固液分離 30 干燥 120 篩粉 150 3.1.2依非韋倫 3.1.2.1加成工序 同樣的，我們根據工序最大體積不能超過反應罐的最大裝料體積的原理進行估算。 在加成液濃縮前，（W為4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺的質量） =0.45W+0.45W+0.39W+0.5W+2W+1W+1W+0.07W+0.48W=6.34W kg 而在濃縮水洗之后， =1/4+3W+1W+1W=6.585W kg>6.34W kg 故反應最大投料量為6.585W kg 而反應罐最大容納質量=2000*0.95*0.8=1520 kg 則6.585W1520 得W230.8 kg 所得中間產物的質量為=W*289.5/223.5*90%=269.1 kg 3.1.2.2環(huán)合工序 W為加成批投料量 =W+3W+0.55W+0.95W+5W+1W+0.6W+0.2=12.3W kg 最大容積投料量=2000*1*0.8=1600 kg 則1600 得W130.1 kg 由加成工序中加成批投料量是環(huán)合的兩倍還多，故環(huán)合工序擬用兩個反應罐，來反應第一步產生的加成物，則 而工藝要求年產25t，所以生產的最短時間為 =25000/230.4109 d 此時反應采用了一個加成反應罐，兩個環(huán)合反應罐。 根據生產情況，我們制定了如表3-4至表3-6所示的操作工時與生產周期表。 表3-4依非韋倫加成工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 加成反應 反應 制備混合液I 30 720 制備混合液II 制備混合液III 投料 60 攪拌冷卻 緩慢投入I 120 緩慢投入II 120 恒溫反應 90 緩慢投入III 180 恒溫反應 120 提純結晶 減壓濃縮 60 130 加料溶解 10 猝滅 60 水洗 30 235 靜置分層 40 過濾 15 減壓濃縮 120 結晶 30 離心出料 甩料 35 55 出料 干燥 進料 60 80 入烘 出料 20 合計 1220 1220 表3-5依非韋倫環(huán)合工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 環(huán)合工序 反應 投料溶解 30 420 投料控溫 30 攪拌反應 360 提純結晶 水洗分層 60 305 萃取 60 投料干燥 20 過濾 15 減壓濃縮 120 結晶 30 離心 甩料 25 55 水洗 35 甩料 出料 干燥 進料 60 80 入烘 出料 20 合計 840 840 表3-6依非韋倫精制工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 精制工序 投料 40 760 加熱回流 300 脫碳過濾 60 冷卻結晶 60 固液分離 30 干燥 120 篩粉 150 3.1.3纈沙坦 3.1.3.1氫化還原工序 氫化階段，在未濃縮前，最大投料量為：（W為N-正戊酰基纈氨酸甲酯質量） =4W+1W+0.01W=5.01W kg 在濃縮后，最大投料量為： =1W+2W+1.5W=4.5W kg<5.01W kg 故氫化還原最大投料量為5.01W kg 而氫化反應罐也不得超過2000 L的最大體積，反應液中乙酸乙酯最多，合理估算氫化液密度為950，則最大容量=2000*0.8*0.95=1520 kg 則5.01W1520 得W303.5 kg 單反應罐得到的最多產物質量=303.4*0.92*0.94*434/432=263.3 kg 由于需要年產25 t產品，則需要的最短天數(shù)T=25000/263.3=94.8 d 但是由于三種藥品的總天數(shù)在300天左右，前兩種藥物已經用了141+109=250 d，如果使用單個氫化罐和濃縮罐，天數(shù)超出太多，不符合工藝需求。故需要使用兩套反應設施同時反應使天數(shù)減半，則 =94.8/248 d 此時反應采用了兩個氫化反應罐，兩個濃縮反應罐。 對于三個產品，我們采用依次生產的方式，即生產完一個產品再接著生產下一個產品，這樣都可以增加工作效率也可以減少交叉污染。 由以上可得，硫辛酸需生產141 d，依非韋倫需生產109 d，纈沙坦需生產48 d，總天數(shù)=141+109+48=298d，符合設計要求。 根據生產情況，我們制定了如表3-7至表3-8所示的操作工時與生產周期表。 表3-7纈沙坦氫化還原工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 氫化還原工序 反應 依次投料 60 720 加熱溶解 30 降溫通氫 30 控溫反應 480 降溫壓濾 120 提純結晶 減壓濃縮 120 400 投料溶解 30 水洗分層 40 三次提取 60 減壓濃縮 90 冷卻 30 結晶 30 離心 甩料 70 70 出料 干燥 進料 60 80 入烘 出料 20 合計 1270 1270 表3-8纈沙坦的精制工序操作工時與生產周期 工序名稱 操作過程 時間（min） 總時間（min） 精制工序 投料 40 700 加熱回流 240 脫碳過濾 60 冷卻結晶 60 固液分離 30 干燥 120 篩粉 150 3.2 生產班制 根據設計任務書可知生產班制有兩種：（1）2班制，從7：00~23：00；（2）三班制0:00~24:00。硫辛酸的環(huán)合工序13h和水解工序15.8h，時間都很長，我們采用分開生產的方式，即第一天只進行環(huán)合工序，第二天在進行水解工序的時候，同時進行環(huán)合工序，精制和合成區(qū)分開的，所以完全不影響，采用2班制，工作天數(shù)為141d;依非韋倫加成工序需要20.5h，而環(huán)合工序只需14h，我們可以在生產加成中間產物時同時反應上一批得到的加成物，由此可在一天反應完畢采用3班制，工作天數(shù)為109d;纈沙坦氫化還原工序需要16h，故可兩班制。我們以此為初始條件對班次組合進行優(yōu)化設計及選擇。為了方便，本章節(jié)以最大生產能力為衡算基準，實際生產過程可以降低生產頻度。 3.2.1設計原則 合理安排車間生產、清潔、維護時間，提高設備利用率。在保障生產效率和產品質量的前提下，最大程度節(jié)省人力、物力配置冗余，以實現(xiàn)經濟效益最佳。 3.2.2生產任務排班 3.2.2.1硫辛酸 根據任務書要求，設定本車間工人的上班時間為二班制，每班工作八個小時。 由前面的年工作時間以及反應罐的個數(shù)得知，環(huán)合工序需要雙罐同時反應，水解工序需要13h完成反應，水解工序需要15.8h完成反應，精制工序可在第二天的粗品生產同時進行，故在一天內能夠完成一批次。生產班制的安排采用二班制。 3.2.2.2依非韋倫 根據任務書要求，設定本車間工人的上班時間為加成工序的三班制，環(huán)合工序兩班制。兩道工序可同時生產，每班工作八個小時。 由前面的年工作時間以及反應罐的個數(shù)得知，加成工序的時間為20.5h，環(huán)合為14h，故采用三班制，第二天在進行環(huán)合的同時，進行加成工序，由于加成的工序時間長，是完全可以生產環(huán)合工序的，精制工序可在第二天的粗品生產同時進行，故在一天內能夠完成一批次。 3.2.2.3纈沙坦 根據任務書要求，設定本車間工人的上班時間為兩班制，每班8小時，共計16小時。 由前面的年工作時間以及反應罐的個數(shù)得知，需用兩套反應罐完成生產任務，單次反應需要16h，共計需生產48d。設置每天七點投料開始，則可設計具體的生產崗位時間安排表如下（/代表不工作時間）： 注：本次工序采取兩班制，第二班輪崗時反應還在進行，即①和②是同一步反應，并非兩步反應。另在壓濾過后的濃縮回收是在濃縮釜中進行的，已經將物料從氫化釜中轉移出來。 第四章 物料衡算 4.1 物料衡算基準和方法 4.1.1 概述 根據質量守恒定律，以生產過程或生產單元設備為研究對象，對其進出口處進行定量計算，稱為物料衡算。通過物料衡算可以計算原料與產品間的定量轉變關系，以及計算各種原料的消耗量，各種中間產品、副產品的產量、損耗量及組成。 物料衡算的基本理論： 物料衡算的基礎是物質的質量守恒定律，即進入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。 ΣG1=ΣG2+ΣG3+ΣG4 ΣG1——輸入物料量總和 ΣG2——輸出物料量總和 ΣG3——物料損失量總和 ΣG4——物料累積量總和 當系統(tǒng)內物料累積量為零時，上式可以寫為 ΣG1=ΣG2+ΣG3 物料衡算是對所有工藝計算的基礎，通過物料衡算可以確定設備容積、臺數(shù)、主要尺寸，同時可進行熱量衡算、管路尺寸計算等。 物料衡算的基準: （1）對于間歇式操作的過程，常采用一批原料為基準進行計算。 （2）對于連續(xù)式操作的過程，可以采用單位時間產品的數(shù)量或原料量為基準進行計算。物料衡算的結果應列成原材料消耗定額及消耗量表。 耗定額是指每噸產品或以一定量的產品（如每千克針劑，每萬片藥片等）所消耗的原材料量；而消耗量是指每年或每日等時間所消耗的原材料量。制劑車間的消耗定額及消耗量計算時應把原料、輔料及主要包裝原料一起算入 。 4.1.2 設計任務 1、設計項目：多功能車間設計 2、產品名稱：硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦 3、產品規(guī)格：純度均99.5% 4、工作日： 300 天／年 5、年生產能力：年產硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦各25噸／年 6、收率： 硫辛酸：環(huán)合工序收率為58％ 水解收率90% 精制以及粉篩包裝收率分別為94%和99.5% 總收率=58%*90%*94%*99.5%=48.822% 依非韋倫：加成工序收率為90% 環(huán)合工序收率為85% 精制以及粉篩包裝收率分別為95%和99.5% 總收率=90%*85%*95%*99.5%=72.312% 纈沙坦：氫化還原收率為92% 精制以及粉篩包裝收率分別為94%和99.5% 總收率=92%*94%*99.5%=86.048% 基準：物料衡算以天計算,物料單位為千克。 4.2 硫辛酸的物料衡算 4.2.1 環(huán)合工序的物料衡算 【化學方程式】 二硫化鈉制備： 環(huán)合反應： 表4-1 環(huán)合反應進料明細表 名稱 分子量 含量（%） 投料量（kg） 折純量（kg） 6,8-二氯辛酸乙酯 241 99 422.00 417.78 純化水 18 符合藥典標準 211.00 211.00 水合硫酸鈉 240 99 464.20 459.56 硫磺 32 99 71.74 71.02 四丁基溴化銨 322 99 37.98 37.60 95％乙醇 46 99 844.00 801.80 【計算過程】 4.2.1.1環(huán)合反應 根據生產任務，每天的投料量為422kg，環(huán)合工序的總收率為58%。 理論產量： 實際產量： 6,8-二氯辛酸乙酯消耗量： 6,8-二氯辛酸乙酯剩余量： 氯化鈉生成量： 二硫化鈉消耗量： 表4-2環(huán)合反應出料明細表 名稱 數(shù)量（Kg） 6,8-二氯辛酸乙酯 175.48 環(huán)合物 235.27 氯化鈉 117.64 水合硫化鈉 218.25 硫磺 38.85 95％乙醇 844 水 373.88 四丁基溴化銨 37.60 雜質 9.95 4.2.1.2二硫化鈉制備 水合硫化鈉消耗量： 水合硫化鈉剩余量： 硫磺消耗量： 硫磺剩余量： 水生成量： 4.2.2 水解工序的物料衡算 【化學方程式】 表4-3 水解反應進料明細表 名稱 分子量 含量（%） 投料量（kg） 折純量（kg） 環(huán)合液 —— —— 2050.92 —— 氫氧化鈉 40 工業(yè) 75.96 73.68 【計算過程】 產量： 20％氫氧化鈉溶液投料量： 20％氫氧化鈉溶液消耗量： 20％氫氧化鈉溶液剩余量： C2H5OH生成量： 環(huán)合物消耗量： 環(huán)合物剩余量： 表4-4 水解反應出料明細表 名稱 數(shù)量（Kg） 6,8-二氯辛酸乙酯 175.48 環(huán)合物 23.53 氯化鈉 117.64 水合硫化鈉 218.25 硫磺 38.85 95％乙醇 887.81 水 516.47 四丁基溴化銨 37.60 20％氫氧化鈉 198.83 生成鹽 206.31 雜質 9. 95 A 水解反應母液： 見輸出表 B濃縮液： C餾出液： A濃縮液： 乙酸乙酯： 飽和食鹽水： 無水硫酸鎂： 假設需要加入2mol/L的鹽酸xKg, 則， 解得 B有機相： C水相： 硫酸鎂： A有機相： B濃縮液： C餾出液： A濃縮液： 乙酸乙酯： B濾餅： C離心母液： A離心所得濾餅： B含量大于99%的硫辛酸粗品： C乙酸乙酯等雜質： 4.2.3 精制粉篩的物料衡算 表4-5 精制粉篩進料明細表 原輔料名稱 規(guī)格 質量（kg） 硫辛酸粗品 ≥99% 190.19 乙酸乙酯 ≥99% 570.57 活性炭 醫(yī)用級 19.02 A 活性炭 B 硫辛酸粗品 C 乙酸乙酯 結晶物及濾液 A結晶物及濾液 B硫辛酸精品： C乙酸乙酯及雜質： A硫辛酸精品： B包裝后產品質量： C雜質及損失： 圖4-1 硫辛酸物料平衡框圖 硫辛酸 活性炭19.20kg 廢液602.08kg 乙酸乙酯570.57kg 食鹽20.89kg 乙酸乙酯1086.23kg 2mol/L鹽酸932.62kg 三廢4315.12kg 氫氧化鈉72.82kg 純化水364.1kg 無水硫酸鎂20.89kg 硫磺71.02kg 水和硫酸鈉459.56kg 6,8-二氯辛酸乙酯417.78kg 純化水211.00kg 四丁基溴化銨37.60kg 95%乙醇810.80kg 精制區(qū)間 水解反應罐 環(huán)合反應罐 4.3 依非韋倫的物料衡算 4.3.1 加成工序的物料衡算 【化學方程式】 表4-6 加成反應進料明細表 名稱 分子量 含量（%） 投料量（kg） 折純量（kg） 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺 223.5 99 225.26 223.01 丙酮 58 99 889.79 880.89 A — 99 15.77 15.61 B __ 99 108.12 107.04 乙基鋅 — 99 101.36 100.35 環(huán)丙基乙炔鋰 71.9 99 87.85 86.97 【計算過程】 由估算可知，反應得到加成物260.16kg。由于收率為90% 故理論產量==289.07kg 則4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺的投料量為289.07*=223.01kg 反應消耗了260.16*=200.78 剩余4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺=233.01-200.78=22.23kg 環(huán)丙基乙炔鋰的投料量=289.07*=86.97kg 反應消耗了260.16*=64.68kg 剩余環(huán)丙基乙炔鋰=86.97-64.68=22.29kg 氫氧化鋰的產量=260.16*=21.47kg 則 氫氧化鋰的剩余量=21.47kg 表4-7 加成反應出料明細表 名稱 質量（kg） 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺 22.23 環(huán)丙基乙炔鋰 22.29 加成物 260.16 丙酮 880.89 氫氧化鋰 21.47 乙基鋅 100.35 雜質 120.76 A加成反應的母液 含量99%的乙酸乙酯698.31kg 純化水450.53kg B結晶析出產物 包括加成產物260.16kg，以及乙酸乙酯等一些雜質264.02kg C反應餾出液 包括各種雜質，共計2052.81kg A前面結晶所得母液 B濾餅 包括加成物260.16kg，以及雜質42.74kg C濾出物 包括乙酸乙酯，丙酮等共計221.28kg A離心所得產物 22.3kg的乙酸乙酯 B含雜質99%的加成產物262.76kg C揮發(fā)物 4.3.2 環(huán)合工序的物料衡算 【化學方程式】 表4-8 環(huán)合反應進料明細表 名稱 分子量 含量（%） 投料量（kg） 折純量（kg） 加成物 289.5 99 260.16 — 氯甲酸甲酯 94.5 99 144.54 143.09 碳酸鈉 106 99 249.65 247.15 純化水 18 符合藥典 — 1560.96 無水硫酸鈉 142 99 52.56 52.03 乙酸乙酯 88 99 946.04 936.58 【計算過程】 由于加成物的投料量為260.16kg。環(huán)合收率為85% 則理論依非韋倫粗品的產量=260.16*=284.00kg 實際產量為284.00*0.85=241.40kg 則反應消耗的加成物=241.40*=221.5kg 加成物剩余質量=260.16-221.5=48.66kg 反應消耗的碳酸鈉質量=241.40*=81.10kg 碳酸鈉的剩余量=247.15-81.10=166.05kg 反應消耗的氯甲酸甲酯的量=241.40*=72.30kg 氯甲酸甲酯剩余的量=143.09-72.30=70.78kg 反應生成對的MeOH質量=241.40*=24.48kg 反應生成的氯化鈉質量=241.40*=44.76kg 反應生成的碳酸氫鈉的質量=240.16*=64.27kg 表4-9 環(huán)合反應出料明細表 名稱 數(shù)量（kg） 加成物 48.66 碳酸鈉 166.05 氯甲酸甲酯 70.78 氯化鈉 44.76 碳酸氫鈉 64.27 甲醇 24.48 硫酸鈉和水 1612.99 乙酸乙酯 936.58 粗品 241.40 雜質 9.94 A環(huán)合反應的母液 B依非韋倫241.40kg 氯甲酸甲酯，乙酸乙酯等雜質559.06kg C餾出物 包括水1560.96kg，溶解有鈉鹽，雜質等共858.5kg A前面結晶所得母液 B粗品240.40kg 雜質33.08kg C餾出物總重525.98kg A離心所得產物，26.02kg的乙酸乙酯 B含雜質99%的加成產物242.82kg C揮發(fā)物 4.3.3 精制粉篩的物料衡算 表4-10精制粉篩投料明細表 原輔料名稱 規(guī)格 質量（kg） 環(huán)合粗品 中間體 240.40 乙酸乙酯 ≧99% 480.80 活性炭 醫(yī)用級 36.06 【計算過程】 A活性炭36.06kg 環(huán)合粗品240.40kg 乙酸乙酯480.80kg B粗品276.32kg a、純品240.40kg b、雜質35.92kg C濾渣480.94kg A結晶所得產物 B精制終產物，含量99%的依非韋倫240.00kg C揮發(fā)物 通過粉篩，收率為99.5%，得到產品質量為133.81kg。環(huán)丙基乙炔鋰86.97kg 乙基鋅100.35kg 醇類物質B107.04kg 生物堿A15.61kg 丙酮880.89kg 4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺223.01kg 三廢1153.71kg 加成反應罐 碳酸鈉247.15kg 無水硫酸鈉52.03kg 純化水1560.96kg 乙酸乙酯962.59kg 氯甲酸甲酯143.09kg 三廢2724.42kg 環(huán)合反應罐 圖4-2 依非韋倫物料平衡框圖 依非韋倫 乙酸乙酯482.80kg 廢液520.41kg 活性炭36.21kg 精制區(qū)間 4.4 纈沙坦的物料衡算 4.4.1 氫化還原的物料衡算 【化學方程式】 表4-11 氫化還原投料明細表 名稱 分子量 含量（%） 投料量（kg） 折純量（kg） N-正戊酰基纈氨酸甲酯 432 99 600 594 醋酸異丁酯 --- 99 2400 2376 5%Pd-C --- 工業(yè) 6 --- H2 2 --- 2.53 乙酸乙酯 --- 99% 2100 2079 純化水 18 符合藥典 --- 600 【計算過程】 根據生產任務，每天的投料量為600kg，氫化工序的總收率為92%。 假設離心收率為99.9%，干燥收率為99.9%，則氫化收率為： 理論產量：Kg 實際產量： 消耗N-正戊?；i氨酸甲酯的量： 剩余N-正戊?；i氨酸甲酯的量：594-547.55=46.45kg 消耗H2的量： A 加成反應母液： 醋酸異丁酯2376kg N-正戊酰基纈氨酸甲酯46.45kg 加成物550.08kg 雜質30kg B 濃縮剩余物：3008.53-6-2257.2=745.33kg C 醋酸異丁酯： A 濃縮物745.33kg，乙酸乙酯2100kg，純化水600kg B 有機相：745.33+2100=2845.33kg C 水相：600kg A 有機相2845.33kg B 結晶物以及殘留液2845.33-711.33=2134.00kg C餾出液711.33kg A 上一步的結晶物及殘留液 B 濾餅723.10kg，包括纈沙坦和部分溶劑 C 離心母液2134-723.10=1410.9kg A 離心所得濾餅 B 含量大于95%的纈沙坦粗品577.91kg C 乙酸乙酯等雜質723.10-577.91=145.19kg 表4-12氫化還原工段出料明細表 名稱 數(shù)量（kg） 纈沙坦粗品 577.91 醋酸異丁酯 2257.20 水相 600 餾出液 711.33 離心母液 1410.90 乙酸乙酯等雜質 145.19 4.4.2 精制粉篩的物料衡算 表4-13 精制粉篩進料明細表 原輔料名稱 規(guī)格 質量（kg） 纈沙坦粗品 中間體 577.91 丙酮 ≥99% 2311.64 活性炭 醫(yī)用級別 57.80 A 活性炭57.80kg 纈沙坦粗品577.91kg B 結晶物及濾液2889.85kg C 丙酮2311.64kg 活性炭 57.80kg A 結晶物及濾液 B 丙酮及雜質2370.97kg C纈沙坦精品518.88kg A 纈沙坦精品 B 最終得到產品的質量為 表4-14精制工段出料明細表： 名稱 質量（kg） 活性炭 57.80 丙酮及雜質 2370.97 產品 516.29 49 醋酸異丁酯2376kg 氫氣2.75kg Pd-C5.94kg 回收Pd-C5.94kg N-正戊?；i氨酸甲酯594kg 環(huán)合反應罐 純化水594kg 乙酸乙酯891kg 乙酸乙酯1188kg 廢液5067.84kg 濃縮反應罐 活性炭57.80kg 廢液2428.47kg 丙酮2311.64kg 精制區(qū)間 圖4-3 纈沙坦物料平衡框圖 纈沙坦 第五章 熱量衡算 5.1 熱量衡算目的 熱量衡算得主要目的是為了確定設備的熱負荷，根據設備熱負荷的大小、所處理物料的性質及工藝要求再選擇傳熱面的型式、計算傳熱面積、確定設備的主要工藝尺寸。 5.2 熱量衡算依據 熱量衡算的主要依據是能量守恒定律，以車間物料衡算的結果為基礎而進行的,所以，車間物料衡算表是進行車間熱量衡算的首要條件。 5.2.1 設備的熱量平衡方程式 對于有傳熱要求的設備，其熱量平衡方程式為： Q1＋Q2＋Q3=Q4＋Q5＋