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遲發(fā)性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD）,1,抗精神病藥物的副作用,抗膽堿能副作用,體位性低血壓,催乳素相關(guān)不良反應(yīng),EPS,轉(zhuǎn)氨酶升高,癲癇,血液學(xué):粒缺等,血栓栓塞2,體重增加,,鎮(zhèn)靜作用,糖尿病,,,,,,,,,,,,,Q--T間期延長,,抗精神病藥物 的副作用,TD,,2,抗精神藥物常見副作用 ------錐體外系反應(yīng)（EPS）,常規(guī)抗精神藥物EPS發(fā)生率為50~70%，老年病人出現(xiàn)幾率更高。發(fā)生率與藥物種類（高效價者居多）、劑量、療程、年齡和個體因素有關(guān)。包括： 1、藥源性帕金森綜合癥 2、靜坐不能 3、急性肌張力障礙 處理：以上三種情況可以用安坦對抗，靜坐不能可用安定或心得安治療 4、遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia,TD),3,遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia,TD)是應(yīng)用抗精神病藥物治療后出現(xiàn)的一種錐體外系反應(yīng)，它是一種特殊而持久的錐體外系反應(yīng)，主要見于長期（1年以上）服用大劑量抗精神病藥的患者。,4,TD是一個重要的臨床問題，這基于以下三個方面：1、TD是當(dāng)今抗精神病藥治療所引起的最嚴(yán)重、最棘手的一種錐體外系反應(yīng)，發(fā)生率相當(dāng)高，尤其那些使用長效抗精神病藥的患者；2、部分TD患者的癥狀極為嚴(yán)重，影響患者 的基本功能，高度致殘；3、目前對TD沒有確切的治療方法。,5,1952年 第一個抗精神病藥物問世（氯丙嗪是第1個問世的酚噻嗪類抗精神病藥，在50年代占首選位置。氯丙嗪的系統(tǒng)治療可以減輕或消除精神分裂癥既往視為頑癥的幻覺、妄想、攻擊、違拗以及退縮、木僵等癥狀，取得了突破性的進(jìn)展。 ）→五年后，Schonecher便發(fā)現(xiàn)3位老年女病人在服用氯丙嗪2~8周后出現(xiàn)口唇不自主運動→ 1960年Kruse第一次詳細(xì)描述了遲發(fā)性運動障礙的臨床特征→開始時人們認(rèn)為TD是十分罕見的抗精神病藥物副反應(yīng)→隨著抗精神病藥物的臨床使用，TD報道越來越多，有些病人癥狀相當(dāng)嚴(yán)重，其致殘程度不亞于精神病本身時，人們才意識到TD的嚴(yán)重性→在我國，80年代才開始重視。,6,個體差異 標(biāo)準(zhǔn)不同 評定方法不同→導(dǎo)致TD的估計發(fā)病率介于0.5%到60%。,7,一般情況下，在使用抗精神病藥物的頭幾年，ＴＤ的發(fā)病率為５％；服用抗精神病藥物五年的累積患病率為２０～２６％，故遲發(fā)性運動障礙不是一個罕見的抗精神病藥物副反應(yīng)。,8,TD發(fā)生的相關(guān)因素：1、 年齡因素：是TD發(fā)生的重要因素，也是影響其恢復(fù)的重要因素，年老者易于發(fā)生且不易恢復(fù)。2、性別：女性多于男性。3、腦部疾病：有腦部病變者使用抗精神病藥易于發(fā)生。4、疾病癥狀群：TD并非局限于分裂癥，但是具有陰性癥狀的精神分裂癥其TD的發(fā)病年齡早，發(fā)生率高。5、藥物因素：藥物的劑量和治療持續(xù)的時間與TD發(fā)生有關(guān)，但至于哪些藥物易于引起TD尚不清楚，似乎多見于治療早期就發(fā)生急性肌張力障礙等椎體外系副作用的患者。,9,經(jīng)典抗精神病藥物的TD發(fā)生,% TD發(fā)生率,年,Kane 1988, Jeste 1995,5%,29%,15%,56%,10,發(fā)生機(jī)理：,到目前為止，TD確切的病因及發(fā)病機(jī)理尚不清楚，一般來說有以下假說：一、多巴胺受體超敏學(xué)說：１、傳統(tǒng)抗精神病藥物是通過阻斷中樞邊緣系統(tǒng) 的Ｄ２受體而發(fā)揮作用的。藥物――（越強(qiáng)）――阻斷中樞邊緣系統(tǒng)的Ｄ２受體作用越強(qiáng) ―――抗精神病療效越高,11,D2 受體拮抗,中腦-邊緣系 陽性癥狀陰性癥狀 中腦-皮層 心境癥狀 認(rèn)知癥狀黑質(zhì)-紋狀體 EPS結(jié)節(jié)-漏斗 催乳素,,,,,12,２、阻斷中樞的黑質(zhì)－紋狀體的多巴胺神經(jīng)元――――錐體外系反應(yīng)（EPS）,13,３、目前認(rèn)為TD是由于長期服用大劑量抗精神病藥物，尤其是酚噻嗪類（如氯丙嗪、奮乃靜）和丁酰苯類（如氟哌叮醇）等，使得紋狀體多巴胺能受體超敏，從而引起黑質(zhì)-紋狀體DA功能相對增高所致。由于抗精神病藥長期阻滯突觸后DA受體，使得突觸前DA的合成和釋放反饋性地增加，長期如此，使突觸后DA受體對DA的反應(yīng)增強(qiáng)敏感，處于“去神經(jīng)增敏狀態(tài)”（denervation hypersensitivity）對DA的敏感性增高，即使生理量的DA也可引起運動障礙?！具@種解釋與用左旋多巴、抗帕金森病藥或停用抗精神病藥后往往誘發(fā)或使癥狀加重相符，也為用利血平能減輕癥狀而氟哌叮醇能暫時掩蓋癥狀得到支持。DA增效劑使TD癥狀惡化均支持以上的學(xué)說】。過多的抗膽堿能藥影響基底節(jié)乙酰膽堿（Ａｃｈ）-多巴胺的平衡，使TD惡化，說明抗精神病藥引起DA增敏，使DA功能亢進(jìn)，Ach功能相對低下，從而影響Ach-DA平衡，可能與TD有關(guān)?？咕癫∷幍慕鋽嗍筎D難以恢復(fù)或惡化，是因為DA能活動亢進(jìn)已不再被藥物所抑制。 ），,14,二、神經(jīng)毒性學(xué)說：１、神經(jīng)元的退行性病變；２、抗精神病藥物治療后產(chǎn)生過多的氧自由基，對神經(jīng)細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)及其他細(xì)胞成分造成破壞。,15,三、ＧＡＢＡ學(xué)說：長期服用抗精神病藥物后，出現(xiàn)中樞ＧＡＢＡ的代謝率降低以及ＧＡＢＡ結(jié)合位點增加―――――容易導(dǎo)致出現(xiàn)TD,16,四、紋狀體功能紊亂學(xué)說：試驗證明，無論何種原因產(chǎn)生的運動異常，最終都是由于多巴胺Ｄ1受體所介導(dǎo)的紋狀體-黑質(zhì)通路的過分活化所致。,17,病理：尸體解剖顯示黑質(zhì)及尾狀核有細(xì)胞退行性變和萎縮，但是在神經(jīng)影象學(xué)（如頭顱CT或MR）上還沒有得到證實。有報道酚噻嗪類抗精神病藥物可引起大鼠基底節(jié)神經(jīng)元的脫失。Ｄ２受體主要在基底節(jié)表達(dá)。,18,臨床表現(xiàn)：,臨床主要特點為：1、不自主、有節(jié)律的重復(fù)刻板式運動。最早期的表現(xiàn)是舌震顫或流口水，老年人以口部運動具有特征性：不說話時口唇輕微的抖動或者在微張的口中來回抽動或左右運動。肢體受累常見于年輕患者。,19,2、最常見者為口-舌-頰三聯(lián)癥：表現(xiàn)為口唇及舌重復(fù)地、不可控制地運動，如吸吮、轉(zhuǎn)舌、舔舌、咀嚼、噘嘴、鼓腮、轉(zhuǎn)頸等，有時舌頭不自主地突然伸出口外，有稱此征為捕蠅舌征（fly-catcher tongue），嚴(yán)重時構(gòu)音不清、吞咽障礙。,20,3、其它癥狀有肢體的不自主擺動、無目的抽動、舞蹈指劃樣動作、手部搓丸性動作，坐位時下肢輕微抖動，足徐動或四肢軀干的扭轉(zhuǎn)性運動等。也可涉及其它部位的肌肉，偶有胃腸道型遲發(fā)性運動障礙，在突然停藥后出現(xiàn)胃部不適，惡心和嘔吐。,21,4、其嚴(yán)重程度具有波動性，在情緒緊張或激動時加重，睡眠時消失，部分患者可與遲發(fā)性靜坐不能、遲發(fā)肌張力障礙、藥源性帕金森氏綜合征等同時并存，并且癥狀往往被掩蓋，而在減藥或停藥時暴露出來。,22,按運動障礙的部位概括地劃分以下類型：1 眼肌運動異常：眨眼、瞼痙攣。 2 面部肌肉運動異常：面肌痙攣、抽搐、愁眉苦臉。 3 口部肌肉運動異常：噘嘴、咂嘴、咀嚼、吸、下頜橫向運動。 4 舌肌運動異常：伸舌、縮舌、蠕動、舔唇。 5 咽部肌肉運動異常：腭部異常運動影響發(fā)音及吞咽。 6 頸部運動異常：斜頸、頸后仰。 7 軀干運動異常：全身軀干運動不協(xié)調(diào)，呈古怪的姿勢，如聳肩縮背、角弓反張、扭轉(zhuǎn)痙攣，膈肌運動及痙攣產(chǎn)生呼嚕聲和呼吸困難；有時表現(xiàn)為全身左右搖擺、軀干反復(fù)地屈曲與伸展、前后扭動或前傾后仰，稱為身體搖晃征（bodyrocking）、。 8 四肢運動異常：肢體遠(yuǎn)端顯現(xiàn)連續(xù)不斷的屈伸動作，稱為彈鋼琴指（趾）征，而近端很少受累；少數(shù)可表現(xiàn)為舞蹈樣指劃動作、投擲運動（如上肢拋球樣動作）、手足徐動樣動作、雙手反復(fù)高舉或兩腿不停地跳躍。 9 肌張力低下-麻痹型運動障礙：可累及頭、頸和腰部，如頸軟不能抬頭、腰軟不能直起、凸腹，行走時邁不出步、提不起腿、足跟拖地而行。,23,TD的兩種亞型：,1、 急性戒斷綜合征：于突然停用抗精神病藥物時發(fā)生的不自主、飄忽性而非重復(fù)性的舞蹈動作，與小舞蹈病或Huntington（亨廷頓 ）病相似，多見于兒童，可自愈。在用抗精神病藥物時逐漸減少劑量，可使得舞蹈動作逐漸消失。 2、 遲發(fā)性肌張力障礙：兒童及成人皆可發(fā)生，其不自主運動表現(xiàn)為快速、重復(fù)的刻板運動，而為肌張力障礙，類似扭轉(zhuǎn)性肌張力失調(diào)或扭轉(zhuǎn)痙攣，可持久存在。,24,并發(fā)癥：包括舌咬傷、口腔粘膜糜爛、不能佩帶假牙、食物從嘴里流出、吞咽困難、呼吸困難，軀干四肢的不自主運動導(dǎo)致體重減輕及骨折。,25,首先必須有服用抗精神病藥物的病史，特別是服用傳統(tǒng)的抗精神病藥物。其次患者具有典型的癥狀特點為診斷依據(jù)。,診斷：,26,鑒 別 診 斷：,1、 藥源性帕金森氏綜合征：藥源性帕金森氏綜合征四個特征：運動不能、肌肉強(qiáng)勁，震顫、植物神經(jīng)紊亂。多于服藥兩周后出現(xiàn)，臨床癥狀輕重不等。病人呈假面具面容，動作笨拙，步態(tài)拖拽，雙手缺少正常人走路時的擺動，嚴(yán)重時類似木僵。扳動病人前臂可感覺到齒輪樣或鉛管樣強(qiáng)直，并有構(gòu)音困難和吞咽困難四肢靜止時有明顯的震顫?？谥苡绕涫巧舷麓降恼痤濐愃仆么竭\動，稱為兔唇綜合癥。植物神經(jīng)癥狀包括流涎、多汗和皮脂溢出。使用抗膽堿能藥物，如：注射東莨菪堿可以減輕上述癥狀，而TD無反應(yīng)或加重。相反若給予氟哌啶醇，帕金森氏綜合征加重，而TD可暫時減輕。,27,2、急性肌張力障礙：為個別肌肉群突發(fā)的持續(xù)痙攣，以面、頸、唇及舌肌多見。表現(xiàn)如：口眼歪斜、眼球向上凝視（動眼危象）；斜頸、伸舌卷舌、張口、扮相；也可出現(xiàn)言語和吞咽障礙；肢體出現(xiàn)角弓反張、扭轉(zhuǎn)痙攣、步態(tài)不穩(wěn)。常在治療一周或第一次用藥后發(fā)生，以兒童和 青少年多見。,28,3、 Huntington （亨廷頓 ）病：有遺傳史、舞蹈癥和癡呆三主征，多為青年和中年病員，患者有大腦基節(jié)神經(jīng)節(jié)變性，引起廣泛的腦萎縮。 臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的舞蹈樣不自主運動和認(rèn)知和行為障礙，最終表現(xiàn)為癡呆。與TD不難鑒別，但是如果HD患者常服用抗精神病藥物，可在舞蹈癥的基礎(chǔ)上并發(fā)TD，此時的鑒別較為困難，應(yīng)該詳細(xì)詢問以前的病史和表現(xiàn)，若出現(xiàn)靜坐不能或刻板重復(fù)的不自主運動，則提示兼發(fā)TD的可能。,29,治 療：,關(guān)于遲發(fā)性運動障礙的治療，目前尚無較好的防治辦法，而本病的發(fā)生與長期服用抗精神病物關(guān)系密切，故在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理、慎重地使用抗精神病物對預(yù)防TD的發(fā)生十分重要，應(yīng)盡量小量、短程用藥，藥物假日（drug holiday）對預(yù)防TD有一定的意義，若TD一旦發(fā)生應(yīng)針對發(fā)病機(jī)理采取綜合的治療措施，具體如下：1、TD一旦診斷明確，應(yīng)及時減藥或停藥：如果病人的條件允許，第一步應(yīng)該撤除正在使用的抗精神病藥物。其中33%有可能癥狀進(jìn)一步加重（與突觸后膜超敏學(xué)說一致），隨著時間的延長，TD癥狀會逐漸減輕。有研究表明：36%的病人在撤藥后癥狀改善，撤藥后4~5年還可以見到TD癥狀的持續(xù)改善，一般在停藥后數(shù)月或1~2年內(nèi)運動障礙可逐漸地緩解或消退。需要注意的是許多遲發(fā)性運動障礙的患者難以撤除抗精神病藥物，以避免對精神分裂癥患者的預(yù)后產(chǎn)生不利。,30,2、換用新型抗精神病藥物：氯氮平、利培酮、奧氮平3、多巴胺耗竭劑：根據(jù)多巴胺能受體超敏理論，耗竭突觸前膜的神經(jīng)介質(zhì)多巴胺。使用利血平治療， 50%患者TD癥狀得到緩解。可用小劑量利血平0.25mg，每日1~3次，劑量應(yīng)逐漸增加，同時應(yīng)注意心血管的影響，避免發(fā)生體位性低血壓等副作用。,31,4、抗組織胺藥：如異丙嗪25~50mg，每日~3次，尤其每日肌肉注射一次，連續(xù)注射兩周時，可使超敏的DA受體逐漸減敏，效果較好。5、作用于DA系統(tǒng)的治療：鋰鹽可降低兒茶酚胺系統(tǒng)功能，從而降低DA受體敏感性，可選用小劑量的碳酸鋰（Carbonate Lithum）0.25g，每日1~3次。,32,6、撤除抗膽堿能藥物治療：因抗膽堿能藥物可加重TD的癥狀，故TD一旦發(fā)生，就應(yīng)該停用一切抗膽堿能的藥物，如安坦、莨菪堿等。7、作用于γ-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)：有人認(rèn)為GABA功能低下與TD有關(guān)，故用GABA增效劑增強(qiáng)其功能可能有效，如丙戊酸鈉、卡馬西平、安定等8、抗焦慮藥：如安定2.5~5mg，每日2~3次，心得安10~20mg，每日2~3次，可穩(wěn)定患者的情緒，從而達(dá)到減輕癥狀的目的。9、其它抗氧化劑：如維生素E，以促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)，但是效果都不太肯定。,33,預(yù) 防：,由于TD癥狀嚴(yán)重、治療困難，所以重在預(yù)防。1、應(yīng)盡可能緩慢加藥，盡量避免長期或大劑量應(yīng)用抗精神病藥；2、避免兩種或兩種以上抗精神病藥的聯(lián)合應(yīng)用；3、盡量少用或不用抗帕金森癥的藥物；4、停用或更換抗精神病藥時，應(yīng)逐漸減量，而不要驟然停藥；5、年老體弱或伴有腦器質(zhì)性病變者，應(yīng)給予最低劑量；6、非必要時不用或少用抗膽堿能藥；7、早期發(fā)現(xiàn)早期治療，一旦出現(xiàn)癥狀應(yīng)將抗精神病藥減量或換用其它藥，必要時停藥。,34,常用的傳統(tǒng)抗精神病藥,35,Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.,抗精神病藥的新分類,36,早期TD患者試圖掩蓋其異常運動，輕視其重要性，TD不僅不美觀，更重要的是增加了病人社會康復(fù)的困難，因此更應(yīng)該重視早期發(fā)現(xiàn)此類患者。早期癥狀常見者為面部如嘴、頰的異常抽動，舌在口中轉(zhuǎn)動（張口時發(fā)現(xiàn)），輕度的咀嚼運動、咧嘴、斜眼及軀干的搖晃擺動，有些學(xué)者認(rèn)為此癥狀不可逆，但是仍有許多的臨床事實表明如能早期發(fā)現(xiàn)，并積極采取綜合的治療措施（以異丙嗪及安定的效果較好），通常早期TD部分是可恢復(fù)的。,37,