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嗜鉻細(xì)胞瘤病例評析 1 病例 2 現(xiàn)病史 患者2014年10月中旬無明顯誘因出現(xiàn)心悸 乏力 呈陣發(fā)性 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院產(chǎn)檢血壓180 100mmHg 2014年10月21日因咳嗽 咳痰 大汗 呼吸困難 發(fā)作性暈倒1次就診于XXX醫(yī)院 診斷 重癥肺炎ARDS孕18周 給予抗感染 無創(chuàng)呼吸機(jī)治療 因胎死宮內(nèi)終止妊娠 住院期間血壓高達(dá)200 110mmHg 血壓波動大 查腎上腺CT 右腎上腺區(qū)4cm 7cm大小占位 經(jīng)靜脈及口服降壓藥物聯(lián)合降壓治療 具體用藥不詳 含硝普鈉和烏拉地爾 血壓波動大 重癥肺炎治療好轉(zhuǎn)出院 出院后患者未口服降壓藥 11月13日就診于我科門診 3 現(xiàn)病史 發(fā)病以來 無發(fā)作性頭痛 面色蒼白 無滿月臉 水牛背 向心性肥胖 痤瘡 紫紋等精神欠佳 體力下降 食欲 睡眠正常 大小便無異常 近4個月體重降低5公斤 4 既往體健 否認(rèn)食物 藥物過敏史婚育史 未婚 孕1產(chǎn)0個人史 月經(jīng)史 家族史無特殊 5 查體 T 37 R 20次 分 P 138次 分 BP 125 86mmHg 身高 156cm 體重 43 2kg BMI17 8kg m2 全身淺表淋巴結(jié)無腫大 甲狀腺未觸及 雙肺呼吸音清 未聞及干濕性啰音 心率138次 分 律齊 未聞及病理性雜音 腹部平坦 柔軟 無壓痛 反跳痛 未觸及包塊 雙下肢無水腫 雙側(cè)足背動脈搏動正常 輪椅推入 其兄陪同就診 其兄無類似病史 甲狀腺不大 6 心電圖 7 8 術(shù)前MRI 9 病例特點 年輕女性血壓高心率快消瘦腹部占位 10 診斷與鑒別診斷 結(jié)核 甲亢 糖尿病 高鈣血癥 高血壓病 嗜鉻細(xì)胞瘤 MEN 11 還需要哪些信息 131I MIBG掃描腎上腺功能甲狀腺功能血鈣甲狀腺超聲腹部影像學(xué)檢查內(nèi)分泌功能檢查 12 主要危險 血壓 心衰 腦出血 心率 心律心臟功能代謝紊亂有無家族史 有無MEN 13 當(dāng)務(wù)之急 控制血壓控制心率改善心功能關(guān)鍵性鑒別診斷 14 嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷 定性定位 15 化驗 甲狀腺功能 2014 11 17301醫(yī)院 TT4106 4nmol L TT31 86nmol L FT34 73pmol L FT417 05pmol L TSH1 13mU LTG Ab TPO Ab陰性 血清降鈣素 2 0pg ml PTH31 73pg ml血生化 2014 11 17301醫(yī)院 葡萄糖6 23mmol L肌酐41 6umol L尿酸360 4umol L鉀3 87mmol L鈉142 6mmol L氯化物106 6mmol L二氧化碳22 3mmol L 16 化驗 尿NE 719 95ug 24h 22 09 75 36 尿E 84 88ug 24h 1 52 34 53 尿DA 467 36ug 24h 93 18 470 31 甲胎蛋白96 75ug L 癌胚抗原5 10ug L 17 化驗 75gOGTT 全血糖化血紅蛋白 4 2 18 化驗 ACTH F節(jié)律無異常 19 化驗 開博通試驗無異常 20 檢查 腹部超聲 2014 11 17301醫(yī)院 腹膜后近右側(cè)腎上腺區(qū)見大小約6 4X3 9cm實性不均質(zhì)包塊 邊界清 內(nèi)部回聲不均勻 左側(cè)腎上腺區(qū)未見明顯異常腹部CT平掃 2014 11 17301醫(yī)院 胰頭區(qū)見一類圓形低密度影 密度不均勻 內(nèi)見多發(fā)點條狀鈣化 CT值13 408HU 直徑約3 6cm 意見 肝左葉小鈣化灶 胰頭區(qū)腫瘤性病變 21 檢查 甲狀腺超聲未見明顯異常血管超聲 雙腎動脈 雙側(cè)頸動脈 雙下肢動脈未見異常心電圖 竇性心動過速 下側(cè)壁心肌缺血 左室高電壓心臟超聲 左室內(nèi)徑正常上限 整體收縮功能減低 檢查過程中心率快 提示患者長期血壓高導(dǎo)致心臟損害 22 131I MIBG檢測結(jié)果 右側(cè)腹膜后占位 131I MIBG陽性 23 術(shù)前MRI 24 25 26 27 診治措施 對癥治療圍手術(shù)期準(zhǔn)備 28 治療 注意休息 避免勞累 應(yīng)激鹽酸酚芐明片5mg3 日口服 根據(jù)血壓 逐漸加量 硝苯地平20mg 2 日 倍他樂克25mg 2 日安體舒通20mg 日 萬爽力等監(jiān)測血壓 心率泌尿外科就診完善術(shù)前準(zhǔn)備 手術(shù)治療 29 30 病理報告 31 術(shù)后復(fù)查 32 33 34 35 36 37 基因檢測結(jié)果 38 嗜鉻細(xì)胞瘤診治原則與指南 39 受體分布 40 受體 41 受體激動劑 腎上腺素 42 43 44 去甲腎上腺素作用 45 多巴胺 46 受體阻滯劑 47 受體阻滯劑 48 定義 兒茶酚胺增多癥 hypercatecholaminemia 腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤 副神經(jīng)節(jié)瘤 腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤 與腎上腺髓質(zhì)增生的共同特點是其內(nèi)嗜鉻細(xì)胞分泌過量的兒茶酚胺 腎上腺素 去甲腎上腺素和 或多巴胺 而引起相似的臨床癥狀 統(tǒng)稱為兒茶酚胺增多癥嗜鉻細(xì)胞瘤 pheochromocytoma PHEO 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的腫瘤 合成 存儲和分解代謝兒茶酚胺 并因后者的釋放引起癥狀副神經(jīng)節(jié)瘤 paraganglioma PGL 腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤 包括源于交感神經(jīng) 腹部 盆腔 胸部 和副交感神經(jīng) 頭頸部 者 前者多具有兒茶酚胺激素功能活性 而后者罕見過量兒茶酚胺產(chǎn)生 嗜鉻細(xì)胞瘤 副神經(jīng)節(jié)瘤 pheochromocytoma paraganglioma PHEO PGL 統(tǒng)稱PPGL 49 歷史 1886年 FelixFrakel發(fā)表的論文 描述了一例18歲女性患者因惡性高血壓而死亡 尸體解剖證實其雙側(cè)腎上腺占位1896年 病理學(xué)家Manasse發(fā)現(xiàn)鉻鹽可使發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)的腫瘤細(xì)胞染色為深棕色 將此種腫瘤命名為 嗜鉻細(xì)胞瘤 1908年 Alezais和Peyronin將來自于副神經(jīng)節(jié)的嗜鉻細(xì)胞瘤命名為副神經(jīng)節(jié)瘤1912年LudwigPick利用希臘文的黑色 phaios 顏色 chroma 和細(xì)胞 kytos 3個詞 合成創(chuàng)造了一個新的單詞pheochromocytoma 50 病因 嗜鉻細(xì)胞瘤 副神經(jīng)節(jié)瘤 PPGL 分別占高血壓病人的0 2 0 6 病因尚不明1 3有家族遺傳背景 已明確致病基因 VonHippel Lindau病 VHL病 VHL基因突變 多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤 1型 MEN 1 MEN1基因突變 多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤 2型 MEN 2 RET基因突變 家族性PHEO PGL綜合征 SDHD SDHB或SDHC基因突變 神經(jīng)纖維瘤病 1型 NF 1基因突變 成人散發(fā)性PHEO PGL基因突變率約24 兒童可達(dá)36 PPGL的發(fā)生率在MEN 2為70 80 VHL病約10 NF 1約3 5 51 病理和病理生理 PHEO PGL主要源于腎上腺髓質(zhì) 約9 24 源于腎上腺外PHEO多為單側(cè) 遺傳性者常為雙側(cè) 多發(fā) 如MEN 2相關(guān)者約50 80 為雙側(cè)約95 以上的PGL位于腹部和盆腔 最常見部位為腹主動脈旁 腎門附近 下腔靜脈旁等 其次為盆腔 膀胱PGL占膀胱腫瘤0 5 占PGL的10 再次為頭頸和胸腔縱隔 15 24 可多發(fā)病理組織學(xué)特征不能預(yù)測惡性或轉(zhuǎn)移PHEO PGL主要分泌兒茶酚胺 CA 還可分泌ACTH 血管活性腸肽 神經(jīng)肽Y 心房利鈉素 生長激素釋放因子 生長抑素 甲狀旁腺素相關(guān)肽 白細(xì)胞介素 6等 52 遺傳綜合征 53 臨床表現(xiàn) 54 診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)對可疑病人的篩查 定性診斷 影像解剖和功能定位診斷等 對于有遺傳傾向者尚需基因篩查可疑病例的篩查指征伴有頭痛 心悸 大汗等 三聯(lián)征 的高血壓頑固性高血壓血壓易變不穩(wěn)定者麻醉 手術(shù) 血管造影檢查 妊娠中血壓升高或波動劇烈者 不能解釋的低血壓PHEO PGL家族遺傳背景者腎上腺偶發(fā)瘤特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病 55 生化檢查 20世紀(jì)50年代 VonEuler建立了尿去甲腎上腺素和腎上腺素及其代謝產(chǎn)物尿香草扁桃酸測定方法 使嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷水平明顯提高 目前國際上推薦使用血 尿間羥腎上腺素類似物 MNs 主要包括甲氧基腎上腺素 MN 和甲氧基去甲腎上腺素 NMN 作為嗜鉻細(xì)胞瘤診斷的首選生化指標(biāo)血漿MNS診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性為97 99 特異性為82 96 測定尿MNS敏感性為96 97 特異性為45 82 MNS水平高于正常參考值3倍以上 幾乎100 能明確診斷采血過程中 患者應(yīng)處于平臥狀態(tài) 以免出現(xiàn)假陽性結(jié)果不同部位的嗜鉻組織腫瘤可以產(chǎn)生不同的兒茶酚胺激素 腎上腺來源的腫瘤以分泌腎上腺素為主 而腎上腺外來源的腫瘤則以分泌去甲腎上腺素為主 惡性嗜鉻細(xì)胞瘤及與VHL相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤主要分泌去甲腎上腺素 與MEN2相關(guān)的嗜鉻組織腫瘤通常分泌腎上腺索及去甲腎上腺素 56 定性診斷 24小時尿CA 推薦 仍是目前定性診斷的主要生化檢查手段 敏感性84 特異性81 假陰性率14 陰性不排除診斷血漿游離MNs 推薦 包括MN和NMN 敏感性97 99 特異性82 96 陰性者幾乎能有效排除PHEO PGL 假陰性率僅1 4 國內(nèi)僅有少數(shù)單位開展 建議推廣24h尿分餾的MNs 推薦 可區(qū)分MN和NMN 特異性高達(dá)98 但敏感性略低 約69 適于低危人群的篩查24h尿總MNs MN NMN 可選 敏感性77 特異性93 24h尿VMA 可選 敏感性僅46 67 假陰性率41 但特異性高達(dá)95 血漿CA 可選 檢測結(jié)果受多種生理 病理因素及藥物的影響血漿游離MNs和尿分餾的MNs升高 正常值上限4倍以上 診斷PHEO PGL的可能幾乎100 縮寫 CA的中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì) metanephrines MNs 包括甲氧基腎上腺素 MN 和甲氧基去甲腎上腺素 NMN 57 可能引起MNs假性增高的藥物 58 國內(nèi)已基本摒棄激發(fā)試驗 59 易誘發(fā)高血壓危象的藥物 60 定位診斷 解剖影像學(xué) 功能影像學(xué) CT和MRI的敏感性 90 100 和特異性 70 80 類似CT平掃 增強(qiáng) 推薦首選 MRI 推薦 推薦以下情況MRI代替CT作為首選定位或補(bǔ)充檢查1 兒童 孕婦或其他需減少放射性暴露者2 對CT造影劑過敏者3 生化證實兒茶酚胺升高而CT掃描陰性者4 腫瘤與周圍大血管關(guān)系密切 評價有無血管侵犯5 全身MRI彌散加權(quán)成像 DWI 有助于探測多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶超聲檢查 可選擇 可作為初篩檢查 特別是可疑頸部PGL以及嬰幼兒 孕婦等 但不推薦用于定位 61 功能影像學(xué)定位 推薦有條件的地區(qū)選擇 功能影像檢查的價值和指征確診定位并利于鑒別診斷檢出多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶 分泌E的PHEO 5cm 分泌NE的PHEO 功能性PGL生化指標(biāo)陽性和 或可疑 CT MRI未能定位者術(shù)后復(fù)發(fā)者 62 間碘芐胍顯像 metaiodobenzylguanidine MIBG MIBG為去甲腎上腺素類似物 能被嗜鉻細(xì)胞兒茶酚胺囊泡攝取131I MIBG和123I MIBG可同時對PHEO PGL進(jìn)行形態(tài)解剖和功能的定位 二者特異性均達(dá)95 100 靈敏度分別為77 90 和83 100 但對PGL和惡性PHEO敏感性較低 71 和56 假陽性罕見于腎上腺皮質(zhì)癌和某些感染性疾病如放線菌病假陰性見于某些藥物影響 如三環(huán)類抗抑郁精神病藥 鈣拮抗劑 可卡因等 和腫瘤壞死或去分化MIBG顯像前必須使用盧戈氏液 5滴3次 日 3天 封閉甲狀腺 63 PET顯像 18F FDG PET對于轉(zhuǎn)移灶優(yōu)于MIBG18F FDGPET敏感性76 轉(zhuǎn)移灶 88 高于良性灶 58 總體敏感性在74 100 在轉(zhuǎn)移特別是SDHB相關(guān)病例最高 64 生長抑素受體顯像 somatostatinreceptor 生長抑素受體為G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白 有5種亞型 PHEO PGL主要表達(dá)2和4型 約73 奧曲肽為生長抑素類似物 與生長抑素受體的親和性依次為2 5 3型111In DTPA 奧曲肽顯像敏感性不及MIBG MIBG陽性的PHEO PGL僅25 34 奧曲肽陽性對惡性 轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性優(yōu)于MIBG 87 和57 65 遺傳性綜合征的診斷和基因篩查 大約1 3的PHEO PGL有遺傳因素參與 遺傳性綜合征和基因篩查的價值在于主動監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)或多發(fā)及早發(fā)現(xiàn)其他受累系統(tǒng)病變監(jiān)測無癥狀的親屬 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤致命性腫瘤的預(yù)防如RET突變患兒的甲狀腺預(yù)防性切除 66 下列情況應(yīng)考慮遺傳疾病 PHEO PGL家族史者雙側(cè) 多發(fā)或腎上腺外PHEO年輕患者 20歲 患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變 腦 眼 甲狀腺 甲狀旁腺 腎 頸部 胰腺 附睪 皮膚等 67 篩查內(nèi)容包括 家族史的問詢系統(tǒng)臨床體征和輔助檢查 皮膚病變 NF 1 甲狀腺病變和血降鈣素升高 MEN 2 影像學(xué)檢查腎臟 胰腺 其他腹部腫瘤 術(shù)前常規(guī)眼底視網(wǎng)膜檢查 腦脊髓MRI檢查 VHL 基因篩查 可選擇 RET VHL SDHB SDHD 若陽性 一級親屬遺傳咨詢 68 術(shù)前藥物準(zhǔn)備 控制高血壓藥物治療防止術(shù)后低血壓飲食中增加含鹽液體的攝入 以減少體位性低血壓的發(fā)生 并有助擴(kuò)容 69 圍手術(shù)期處理 受體阻滯劑 70 受體阻滯劑 為了預(yù)防及控制心率失常 應(yīng)該在 受體阻滯劑應(yīng)用基礎(chǔ)上開始使用 避免高血壓危象發(fā)生常用藥物普萘洛爾40mg 3次 d阿替洛爾25 50mg 1次 d拉貝洛爾 及 受體阻滯作用 受體阻滯作用是 受體阻滯作用的5倍 相對來說阻斷 受體的作用相對較弱 因此不單獨(dú)應(yīng)用于外科術(shù)前準(zhǔn)備 71 術(shù)前藥物準(zhǔn)備 72 選擇性 1 受體阻滯劑 73 鈣離子通道阻滯劑 推薦 控制血壓和心率失常 有利于改善心功能 其療效幾乎與 受體阻滯劑相當(dāng) 但不會引起體位性低血壓 推薦以下3種情況聯(lián)合或替代 受體阻滯劑 1 單用 受體阻滯劑血壓控制不滿意者 聯(lián)合應(yīng)用以提高療效 并可減少前者劑量2 受體阻滯劑嚴(yán)重副作用病人不能耐受者 替代之3 血壓正?；騼H間歇升高 替代 受體阻滯劑 以免后者引起低血壓或體位性低血壓控制心律失常對于CA或 受體阻滯劑介導(dǎo)的心動過速 100 120次 分 或室上性心律失常等需加用 受體阻滯劑 使心率控制在 90次 分 但 受體阻滯劑必須在 受體阻滯劑使用2 3日后 因單用前者可阻斷腎上腺素興奮 2受體擴(kuò)張血管的作用而可能誘發(fā)高血壓危象 心肌梗死 肺水腫等致命的并發(fā)癥推薦心選擇性的 1 受體阻滯劑如阿替洛爾 美托洛爾等 74 高血壓危象處理 酚妥拉明 硝普鈉 尼卡地平靜脈使用烏拉地爾 壓寧定 也是一種 受體阻滯劑 其不僅阻斷突觸后 1受體 還阻斷外周 2受體 而且可降低延髓心血管中樞的交感反饋作用 對心率無明顯影響 也可作術(shù)前準(zhǔn)備 75 手術(shù)治療 腹腔鏡手術(shù) 推薦 開放手術(shù) 推薦于腫瘤巨大 疑惡性 腎上腺外PGL 多發(fā)需探查者 腹主動脈主干及腸系膜上動脈區(qū)有豐富的副神經(jīng)節(jié)嗜鉻體 為腫瘤的好發(fā)部位 是探查的主要區(qū)域腎上腺保留與否 推薦盡可能保留腎上腺術(shù)后處理 ICU監(jiān)護(hù)24 48小時 持續(xù)的心電圖 動脈壓 中心靜脈壓等監(jiān)測 及時發(fā)現(xiàn)并處理可能的心血管和代謝相關(guān)并發(fā)癥 術(shù)后高血壓 低血壓 低血糖較常見 應(yīng)常規(guī)適量擴(kuò)容和5 葡萄糖液補(bǔ)充 維持正平衡 76 惡性嗜鉻細(xì)胞瘤 惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的直徑較良性腫瘤大 在形態(tài)學(xué)上二者無明顯差異 惡性者可有包膜的浸潤 血管內(nèi)可有瘤栓形成 但單憑顯微鏡所見很難鑒別 主要是觀察其有無局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移的主要部位常為肝臟 骨骼 淋巴結(jié)和肺部 家族性嗜鉻細(xì)胞瘤常為雙側(cè)多小結(jié) 多中心性病變 其惡性的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率較散發(fā)型嗜鉻細(xì)胞瘤高 77 惡性PHEO PGL的治療 最具預(yù)測價值的是定位于腎上腺外 36 腫瘤的大小 5cm者76 5cm者24 和SDHB基因突變 66 83 血 尿多巴胺和去甲腎上腺素水平顯著升高亦提示惡性可能手術(shù)治療 推薦 放射性核素治療用于無法手術(shù)或多發(fā)轉(zhuǎn)移 MIBG或奧曲肽顯像陽性者 最常用的藥物是131I MIBG核素標(biāo)記的奧曲肽可用于MIBG陰性者 但療效尚難評價放療和化療外放射治療推薦于無法手術(shù)切除的腫瘤和緩解骨轉(zhuǎn)移所致疼痛 但可能加重高血壓 化療推薦CVD方案 環(huán)磷酰胺 長春新堿 氮烯唑胺 有效率約50 但多于 年內(nèi)復(fù)發(fā) 聯(lián)合MIBG可能提高療效 抗血管生成靶向藥物治療可能有效處理兒茶酚胺增多癥對于惡性或因故不能手術(shù)者推薦 受體阻滯劑 受體阻滯劑控制高血壓 78 預(yù)后和隨訪 預(yù)后與年齡 良惡性 有無家族史及治療早晚有關(guān)良性者5年生存率 95 但約50 患者仍持續(xù)高血壓 復(fù)發(fā)率為6 5 17 復(fù)發(fā)者惡性率約50 家族性 腎上腺外及右側(cè)者更易復(fù)發(fā)惡性者5年生存率約50 肝 肺轉(zhuǎn)移較骨轉(zhuǎn)移者預(yù)后差 其中約50 死于1 3年 但約50 可存活20年以上 79 隨訪 1 隨訪原因 1 腫瘤有無殘留 2 病理難于鑒別良惡性 主要依據(jù)其臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)移 3 易復(fù)發(fā) 多發(fā) 特別是家族發(fā)病者2 隨訪內(nèi)容 包括臨床癥狀 如高血壓 生化指標(biāo) 如血漿游離MNs 24h尿CA和分餾的MNs CT掃描等3 隨訪方案 1 推薦術(shù)后10 14天復(fù)查血尿生化指標(biāo) 判斷腫瘤是否殘留 有無轉(zhuǎn)移等 2 散發(fā)病例單側(cè)腎上腺切除者每年一次 至少連續(xù)10年 3 高危群體 SDHB突變 PGL 腫瘤體積巨大 和遺傳性者每6 12個月復(fù)查1次臨床和生化指標(biāo) 終生隨訪 80 小結(jié) 病史 臨床癥狀 體征生化檢測MNS影像學(xué)檢測 CT MRI 131I MIBG PET基因檢測術(shù)前準(zhǔn)備 受體阻滯劑 擴(kuò)容手術(shù) 腹腔鏡 開腹等隨訪MEN 81 感悟 醫(yī)患相互信任 配合專業(yè)協(xié)作 高度負(fù)責(zé) 82 問題 與妊娠的關(guān)系 83 謝謝大家 84