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嗜鉻細(xì)胞瘤診治進(jìn)展 1 嗜鉻細(xì)胞瘤 定義流行病學(xué)臨床表現(xiàn)診斷治療 2 嗜鉻細(xì)胞瘤 pheochromocytoma 起源于神經(jīng)外胚層嗜鉻細(xì)胞的腫瘤 因其細(xì)胞內(nèi)兒茶酚胺與重鉻酸鹽鹽氧化反應(yīng)呈暗黑色而得名分泌兒茶酚胺的腫瘤 可以是腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤 也可以是副交感神經(jīng)瘤 神經(jīng)節(jié)瘤 或神經(jīng)細(xì)胞瘤等 3 發(fā)病率 雖然嗜鉻細(xì)胞瘤是一種少見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓原因之一 有報(bào)告指出它在高血壓中所占比例低于1 但因其早發(fā)現(xiàn)和治療而可治愈 需引起臨床醫(yī)師足夠的重視有一組研究指出 嗜鉻細(xì)胞瘤每年的發(fā)病率為0 8 10萬(wàn) 有一種尸檢報(bào)告指出 約有半數(shù)的嗜鉻細(xì)胞瘤死后才明確診斷 表明該瘤仍經(jīng)常被漏診 4 位于腎上腺者約占80 90 大多數(shù)為一側(cè)性少數(shù)為雙側(cè)性或?yàn)槟I上腺瘤與另一側(cè)為腎上腺外瘤并存這種多發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤較多見(jiàn)于兒童和家族性患者腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤主要位于腹部 多在腹主動(dòng)脈旁 約10 15 其他少見(jiàn)部位 腎門 腎上極 肝門區(qū) 肝及下腔靜脈之間近胰頭部位 髂窩或近髂窩血管處如卵巢 膀胱內(nèi) 直腸后更少見(jiàn) 胸內(nèi) 主要在后縱隔或脊柱旁 頸部 顱內(nèi) 部位 5 髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤產(chǎn)生去甲腎上腺素和腎上腺素 以前者為主極少數(shù)只分泌腎上腺素家族性者可以腎上腺素為主腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞瘤 除主動(dòng)脈旁嗜鉻體 zuckerkandleorgan 所致者外 只產(chǎn)生去甲腎上腺素 不能合成腎上腺素因?yàn)閷⑷ゼ啄I上腺素轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素的PNMT 苯乙醇N 甲苯轉(zhuǎn)移酶 需要高濃度的皮質(zhì)醇才能激活 只有腎上腺髓質(zhì)及主動(dòng)脈旁嗜鉻體才具備此條件 激素分泌 6 合成兒茶酚胺的原料是酪氨酸 后者是從食物攝取或在肝臟中從苯丙氨酸轉(zhuǎn)變而來(lái) 7 嗜鉻細(xì)胞瘤可以產(chǎn)生多種肽類激素 其中一部分可能引起嗜鉻細(xì)胞瘤中一些不典型癥狀面部潮紅 舒血管腸肽 P物質(zhì) 便秘 鴉片類 生長(zhǎng)抑素 腹瀉 血管活性腸肽 血清素 胃泌素 面色蒼白 血管收縮 神經(jīng)肽Y 低血壓或休克 舒血管腸肽 腎上腺髓質(zhì)素 等等 8 臨床表現(xiàn) 癥狀頭痛 多汗癥 心悸 焦慮 震顫 惡心 嘔吐 腹痛和胸痛 體重下降 呼吸困難 怕熱 便秘 肢體感覺(jué)異常 抽搐體征高血壓 持續(xù)性和 或發(fā)作性 直立性低血壓 心動(dòng)過(guò)速 心動(dòng)過(guò)緩 尿后心動(dòng)過(guò)速 蒼白或陳紅 震顫 Raynaud sphenomenon 甲狀腺腫大 間歇性 發(fā)熱并發(fā)癥左心室功能不全 肺水腫 循環(huán)性休克 腦血管意外 麻痹性腸梗阻 9 Aide menoiretoimportantofphaeochromocytomas SIXHsHypertensionHeadacheHyperhidrosisHypomotilityofgutHyperglycemiaHypermetabolismRULEof1010percenthypermetabolism10percenthyperglycaemia10percentmalignant10percentextra adrenal10percentoccurchildrenFOURCsCholelithiasisCutaneouslesionsCerebellarhaemangioblastomaCushing ssyndrome 10 相關(guān)疾病 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征IIa甲狀腺髓樣癌甲旁亢 增生 嗜鉻細(xì)胞瘤多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征IIb如上所述Marfanoidphenotype內(nèi)臟神經(jīng)瘤 神經(jīng)皮下綜合征神經(jīng)纖維瘤病vonHippel Lindaudisease毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)節(jié)結(jié)性硬化癥sturge weber綜合征多發(fā)性腫瘤三聯(lián)綜合征腎上腺外副交感神經(jīng)瘤胃上皮樣平滑肌肉瘤肺軟骨瘤 11 VoHippel Lindaudisease VHL綜合征 一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征癥狀CNS血管細(xì)胞瘤 視網(wǎng)膜血管瘤 腎細(xì)胞癌 內(nèi)臟囊腫 嗜鉻細(xì)胞瘤和胰島細(xì)胞腫瘤這些病人中有25 35 有單側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤 15 20 有胰島細(xì)胞瘤 12 Sturge 1987 和weber 1936 先后提出而得名可能是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)障礙引起血管擴(kuò)張 但血管瘤之間所見(jiàn)黑色素難以內(nèi)胚層畸形解釋主要表現(xiàn) 面部血管痣早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作面部血管痣的對(duì)側(cè)偏癱和發(fā)育不全乳兒期以后顱骨X線片上有雙邊形鈣化 同時(shí)顱狹小征和顱骨增厚 13 誘發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤釋放兒茶酚胺的常見(jiàn)因素 自發(fā)性分泌運(yùn)動(dòng)彎腰壓迫排尿排便腹部壓迫麻醉誘導(dǎo)觸摸腫瘤用勁如分娩期注射某些藥物 組織胺 酪胺 胍乙啶 胰高血糖素 納絡(luò)酮 滅吐靈 氟哌多利 ACTH 細(xì)胞毒藥物三環(huán)類抗憂郁藥吩噻嗪類 14 假性嗜鉻細(xì)胞瘤常見(jiàn)原因 焦慮狀態(tài)高腎上腺素性原發(fā)性高血壓絕經(jīng)期血管舒縮不穩(wěn)定狀態(tài)高通氣狀態(tài)過(guò)度咖啡攝入戒酒綜合征間腦性癲癇 自發(fā)性癲癇 自發(fā)性高反射狀態(tài)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) 15 假性嗜鉻細(xì)胞瘤常見(jiàn)原因 其他發(fā)作性高血壓原因急性間歇性發(fā)熱急性或慢性中毒脊髓癆危象可樂(lè)定 甲基多巴驟停 16 診斷 病史體檢相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查血 尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物測(cè)定藥理試驗(yàn)影像血檢查等同時(shí)還需排除繼發(fā)性高血壓的其他疾病 17 那些病人需作嗜鉻細(xì)胞瘤的篩選檢查 18 高血壓呈陣發(fā)性表現(xiàn) 典型的三聯(lián)征包括頭痛 心悸和出汗頑固性高血壓突出的血壓不穩(wěn)定在麻醉 手術(shù)或血管造影時(shí)嚴(yán)重的血壓升高反應(yīng)麻醉 手術(shù) 妊娠期不能解釋的低血壓嗜鉻細(xì)胞瘤家族史 或相關(guān)的家族性疾病如MEN 2 神經(jīng)纖維瘤或主動(dòng)脈球 嗜鉻體 腫瘤腎上腺偶發(fā)瘤特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病 19 血 尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物測(cè)定 直接測(cè)定尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物香草基杏仁酸 VMA 甲氧基腎上腺素 MN 甲氧基去甲腎上腺素 NMN 對(duì)持續(xù)高血壓及陣發(fā)性高血壓的發(fā)作具有重要的診斷意義 但需正常高界2倍以上但需主要攝入咖啡 可樂(lè)飲料 L dopa 拉貝絡(luò)爾 柳胺卞心定 心得安 四環(huán)素等可致假陽(yáng)性結(jié)果 休克 低血糖 高顱內(nèi)壓等也可致內(nèi)源性兒茶酚胺增高 20 傳統(tǒng)的測(cè)定24h尿VMA 對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診斷敏感性只有60 而尿甲氧基腎上腺素測(cè)定的敏感性和特異性均可達(dá)90 而尿游離腎上腺素測(cè)定更好 對(duì)診斷家族性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤II和腎上腺髓質(zhì)增生很有意義 血漿去甲基腎上腺素和腎上腺素測(cè)定對(duì)本病診斷的特異性達(dá)95 敏感性達(dá)85 尤其對(duì)那些血漿兒茶酚胺測(cè)定不高者 血漿腎上腺素增高和尿甲氧基腎上腺素排泄增高一般提示腫瘤來(lái)源于腎上腺 而去甲基腎上腺素分泌腫瘤常為很大的腎上腺腫瘤或副交感神經(jīng)瘤 21 血小板兒茶酚胺測(cè)定 血小板能攝取和儲(chǔ)存兒茶酚胺 因而測(cè)定血小板兒茶酚胺有利于嗜鉻細(xì)胞瘤之診斷 尤其是對(duì)于那些血漿兒茶酚胺測(cè)定結(jié)果模棱兩可可能有幫助血漿嗜鉻粒蛋白A chromograninA 是一種酸性蛋白 它在交感神經(jīng)末端囊泡中與兒茶酚胺一起合成和釋放在一組37例嗜鉻細(xì)胞瘤和74例其他類型高血壓的研究中發(fā)現(xiàn) 對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診斷敏感性83 特異性96 22 抑制試驗(yàn) 使用于持續(xù)性高血壓 陣發(fā)性高血壓發(fā)作期 血壓高于170 110mmHg或血漿CA水平中度升高時(shí)可樂(lè)定抑制試驗(yàn)酚妥拉明試驗(yàn) 23 可樂(lè)定抑制試驗(yàn) 原理 可樂(lè)定是中樞性a2 腎上腺素受體促效劑 抑制兒茶酚胺從中樞神經(jīng)原釋放 但對(duì)自主釋放兒茶酚胺的腫瘤則無(wú)作用 24 方法 口服可樂(lè)定0 3mg 服藥前和后1 2 3小時(shí)分別采血測(cè)定兒茶酚胺 CA 結(jié)果 非嗜鉻細(xì)胞瘤病人口服可樂(lè)定后2 3h 血壓下降 血兒茶酚胺抑制50 以上 或低于3nmol L 500pg ml 嗜鉻細(xì)胞瘤患者瘤體分泌大量CA入血 不可被可樂(lè)定抑制 25 酚妥拉明試驗(yàn) 原理 Regitine為一種 受體阻滯劑 能阻滯腎上腺素及去甲腎上腺素的加壓作用 嗜鉻細(xì)胞瘤所致的高血壓是由于分泌過(guò)多的腎上腺素及去甲腎上腺素所致 故當(dāng)嗜鉻的高血壓發(fā)作時(shí) 注射Regitine后 視血壓下降情況 可與其它原因所致的高血壓鑒別 26 方法 試驗(yàn)前一周不用任何降壓藥試驗(yàn)前48小時(shí)停用鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑試驗(yàn)前0 5 1小時(shí)患者應(yīng)臥床休息 周圍環(huán)境應(yīng)安靜靜脈緩慢滴注5 10 GS 以保持通道 然后每分鐘測(cè)血壓一次 直至血壓平穩(wěn) 當(dāng)血壓持續(xù)在170 110mmHg以上時(shí) 方能進(jìn)行試驗(yàn) 27 從輸液管中快速注入Regitine5mg注入后每30秒測(cè)血壓一次 3分鐘后每分鐘測(cè)血壓一次 共10分鐘 記錄血壓注 試驗(yàn)時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺素1支 28 結(jié)果 正常人注射后 收縮壓較基礎(chǔ)壓下降35mmHg以內(nèi) 舒張壓下降在25mmHg以內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤 血壓持續(xù)在170 110mmHg以上者注射后 血壓下降超過(guò)35 25mmHg 且可持續(xù)3 5分鐘 29 激發(fā)試驗(yàn) 適用于疑為嗜鉻細(xì)胞瘤的陣發(fā)性高血壓的病人 血壓正常的發(fā)作間歇期或較長(zhǎng)時(shí)間未發(fā)作 不能確診或排除的病人 冷加壓試驗(yàn)胰高血糖素試驗(yàn)組胺試驗(yàn)酪胺試驗(yàn)胃復(fù)胺試驗(yàn) 30 胰高血糖素試驗(yàn) 方法 靜注glucagon1mg 或2mg 觀察血壓和血漿兒茶酚胺 3min血漿兒茶酚胺是基礎(chǔ)值的3倍以上 或濃度 12nmol L 2000pg ml 對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤病人 陽(yáng)性率達(dá)90 以上 本法較安全和準(zhǔn)確 31 有作者認(rèn)為 glucagon試驗(yàn)有較高的特異性 但敏感性差 Conidine試驗(yàn)有較高的敏感性 但特異性差 若兩個(gè)試驗(yàn)均為陰性 則嗜鉻細(xì)胞瘤基本可以排除 32 定位檢查 B超檢查腎上腺及腎上腺外腫瘤CT掃描放射性核素標(biāo)記的間碘卞胍 MIBG 生長(zhǎng)抑素 SS 類似物奧曲肽作閃爍顯像靜脈導(dǎo)管術(shù)不同部位取血測(cè)兒茶酚胺濃度 33 CT檢查 先腎上腺區(qū)域CT 若陰性需作整個(gè)腹部 盆腔 胸部 頸部等 因?yàn)槭茹t細(xì)胞瘤中98 在腹腔 90 在腎上腺 它的敏感性可達(dá)93 100 由于腫瘤較大 可以不用造影劑 以免檢查時(shí)發(fā)生高血壓危象 MRI檢查對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診斷有很高的特異性 特別適用于腫瘤接近大血管部位 因?yàn)檠懿课坏男盘?hào)時(shí)空的 本法有利于副交感神經(jīng)節(jié)瘤 尤其在腹部外如縱隔或心腔內(nèi)腫瘤 靜脈導(dǎo)管取血法測(cè)定腎上腺素和取甲基腎上腺素 適用于臨床和生化均支持診斷嗜鉻細(xì)胞瘤 但CT檢查為陰性的患者 導(dǎo)管從頸內(nèi)靜脈插入 腎上腺靜脈中腎上腺素主要來(lái)自于腎上腺髓質(zhì) 腎上腺素 去甲腎上腺素正常為4 10 1 若腎上腺素 去甲腎上腺素 1 則提示腫瘤的存在 本法對(duì)確定雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤也有幫助 34 在作任何創(chuàng)傷性檢查前先用a和 腎上腺素能阻滯劑 通常選用非選擇性和非競(jìng)爭(zhēng)性制劑 如酚卞胺 phenoxybenzamin 10 20mg q6h 在第一劑后伴用心得安40mg q8h也可以選用哌唑嗪和心得安聯(lián)用 a 阻滯劑必須先用 然后再用 阻滯劑因?yàn)橄扔胋 阻滯劑有可能引起相反的a 腎上腺素能刺激作用 35 放射性核素掃描 MIBG和奧曲肽 MIBG meta iodobenzylguanide 放射核素標(biāo)記的間碘卞胍 是胍乙啶類似物 被嗜鉻細(xì)胞攝取并濃集于囊泡中 本法對(duì)腫瘤的定位 尤其時(shí)對(duì)腎上腺外副交感神經(jīng)節(jié)和轉(zhuǎn)移腫瘤有定位作用 正常腎上腺髓質(zhì)可見(jiàn)率達(dá)80 90 有10 的腫瘤不能發(fā)見(jiàn) 假陰性 但假陽(yáng)性率低 1 3 對(duì)惡性和家族性嗜鉻細(xì)胞瘤幾乎100 奧曲肽掃描生長(zhǎng)抑素 SS 受體正常時(shí)存在于腎上腺髓質(zhì)核副交感神經(jīng)節(jié) 嗜鉻細(xì)胞瘤組織中 這種受體突變?cè)黾?奧曲肽 用111In DTPA diethylenetria minepentaaceticacid 標(biāo)記掃描 對(duì)腎上腺外及轉(zhuǎn)移的惡性嗜鉻細(xì)胞瘤特別有診斷價(jià)值 某些惡性腫瘤 SS受體向下調(diào)節(jié) 因而SS掃描陰性的腫瘤預(yù)示著預(yù)后差 36 Clinicalsuspitionofpheochromocytoma 24 hrurineforunmetabolizedcatecholaminesmetanephrinesandcreatinine Medicalmanagement PlasmametanephrinesOrcatechotamines Adrenalimaging MRIorCT PharmacologictestingClonidinesuppressionOrglucagonstimulation Tumorvisualized Tumornotvisualized MRIofchestabdomenpelvis MIBG octreotiedscintigraphy Tumornotvisualized Tumorvisualized Medicalmanagement MedicalpreooperativeTreatment surgery normal equivocal 2 foldelevation equivocal Medicalmanagement negative positive 3 4foldelevated 嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷步驟 37 治療 大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤是良性 腫瘤切除可使75 病例血壓恢復(fù)正常 但仍有高達(dá)4 的死亡率 38 手術(shù)前準(zhǔn)備 主要使a 受體阻滯劑和容量的擴(kuò)充擴(kuò)容用高鈉飲食 150 200mmol day 除非有充血性心力衰竭或腎功能不全a 受體阻滯劑 傳統(tǒng)上用酚芐明 phenoxybenzamine 分次口服 可使血壓降至正常 起始劑量 10mgq12h 后每數(shù)天增加10mg 直到停止發(fā)作血壓正常 一般40 80mg 應(yīng)用a 阻滯劑后 病人有心動(dòng)過(guò)速或心律失常時(shí) 加用 阻滯劑 如先用 阻滯劑 則相反a 受體受刺激而使血壓進(jìn)一步升高 39 手術(shù)中 手術(shù)中出現(xiàn)低血壓 其原因常為血容量不足 故應(yīng)補(bǔ)充血容量 必要時(shí)用升壓藥 手術(shù)后的低血糖 這可能由于對(duì)高胰島素血癥的反應(yīng) 應(yīng)該預(yù)料 并且應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血糖 由于手術(shù)過(guò)程血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 合理選用血管擴(kuò)張劑和 阻滯劑 如硝普納和艾司絡(luò)爾 或血管收縮劑 如去甲腎上腺素或腎上腺素 使手術(shù)更順利 40 手術(shù)后 手術(shù)后兒茶酚胺在2周內(nèi)降至正常手術(shù)后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓 每年監(jiān)測(cè)生化檢查和嗜鉻粒蛋白A預(yù)測(cè)復(fù)發(fā) 遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征 腎上腺素 總兒茶酚胺比例下降 大的腎上腺外的或雙側(cè)性嗜鉻細(xì)胞瘤 41 謝謝 42 43