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規(guī)范藥品研發(fā)原始資料 SFDA培訓(xùn) 1 新藥藥理毒理申報(bào)原始資料的規(guī)范要求與問題臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證 稽查 視察規(guī)范中藥 天然藥物藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)記錄中藥 天然藥物注冊技術(shù)要求及常見問題分析化學(xué)藥品質(zhì)量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)研發(fā)資料中常見問題分析規(guī)范化學(xué)藥品研發(fā)過程的基本要求及案例分析 培訓(xùn)主要內(nèi)容 2 一 規(guī)范藥品研發(fā)原始記錄的背景及意義二 藥品研發(fā)原始記錄的基本要求及常見問題 制劑工藝 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性 三 藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn) 3 鄭筱萸事件黑龍江齊二藥亮菌甲素注射液事件安徽華源欣氟事件 4 鄭筱萸事件 鄭筱萸在任SFDA局長期間 無視親自簽署的 藥品管理辦法 利用職務(wù)之便在藥品的審批 注冊以及醫(yī)療器械的注冊過程中謀取私利 嚴(yán)重危害了公眾的利益 一度造成醫(yī)藥市場的嚴(yán)重混亂 5 齊二藥亮菌甲素注射液事件 亮菌甲素是用于治療急慢性膽囊炎 結(jié)果導(dǎo)致多人腎衰竭 繼而死亡 經(jīng)調(diào)查 用工業(yè)用溶劑二甘醇代替丙二醇是導(dǎo)致該事件的主要原因 6 安徽華源欣氟事件 直接原因是該批藥品無菌檢查和熱源檢查不合格 未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌 降低滅菌溫度 縮短滅菌時(shí)間 增加滅菌柜裝載量 7 國務(wù)院辦公廳 國辦發(fā) 2006 51號 全國整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案 國家食品藥品監(jiān)督管理局 2006年9月 整頓和規(guī)范藥品研制 生產(chǎn) 流通秩序工作方案 8 確保藥品注冊資料的真實(shí)性 科學(xué)性 保證上市藥品安全 有效 質(zhì)量可控 9 藥品是一種特殊的商品 與消費(fèi)者的生命安全息息相關(guān) 而在藥品信息獲取方面 廣大消費(fèi)者又處于相對弱勢地位 因此在藥品的研發(fā) 報(bào)批 生產(chǎn) 銷售等環(huán)節(jié) 都需要相關(guān)部門的嚴(yán)格監(jiān)管 首先就是規(guī)范藥品研究的原始記錄 真實(shí) 規(guī)范 完整的實(shí)驗(yàn)記錄是保證藥品研究結(jié)果真實(shí)可靠的基礎(chǔ) 10 SFDA根據(jù) 中華人民共和國藥品管理法 國家檔案法 以及藥品申報(bào)和審批中的有關(guān)要求制定了 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 2000年1月 11 國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的 藥品注冊現(xiàn)場核查工作方案 國食藥監(jiān)注 2006 566號附件 藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn) 12 處方工藝研究及試制藥理毒理研究質(zhì)量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)臨床試驗(yàn) 13 藥品注冊管理辦法第五條省 自治區(qū) 直轄市 食品 藥品監(jiān)督管理部門依法對申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行 現(xiàn)場 核查 對藥品注冊申報(bào)資料的完整性 規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行審核 并組織對試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn) 原始記錄核查的相關(guān)法規(guī)條文 14 第二十二條從事藥物研究開發(fā)的機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員 場地 設(shè)備 儀器和原材料應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定和要求 并應(yīng)當(dāng)保證所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性 藥品注冊管理辦法 15 第二十四條申請人委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物研究或者進(jìn)行單項(xiàng)試驗(yàn) 檢測 樣品的試制 生產(chǎn)等 應(yīng)當(dāng)與被委托方簽訂合同 申請人應(yīng)當(dāng)對申報(bào)資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)責(zé) 藥品注冊管理辦法 16 第十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請人提供的研究數(shù)據(jù) 對藥品的安全性 有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià) 對上市價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估 在此基礎(chǔ)上決定是否同意該藥品上市 藥品注冊過程中應(yīng)對其研究情況和原始資料進(jìn)行真實(shí)性 完整性和準(zhǔn)確性的核查 以及批準(zhǔn)上市前的現(xiàn)場生產(chǎn)檢查 藥品注冊管理辦法 17 第十四條藥品注冊所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整 規(guī)范 數(shù)據(jù)真實(shí) 可靠 引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱 刊物名稱及卷 期 頁等 未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件 外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本 藥品注冊管理辦法 18 第一百九十三條對于已受理的藥品注冊申請 屬于下列情形的 國家食品藥品監(jiān)督管理局將予以終止審批 二 在注冊審批過程中發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料不真實(shí)的 在資料真實(shí)性核查中不能證明其申報(bào)資料真實(shí)性的 藥品注冊管理辦法 19 第二百零一條 申請人在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí) 報(bào)送虛假藥品注冊申報(bào)資料和樣品的 國家食品藥品監(jiān)督管理局不予受理或者對該申報(bào)藥品的臨床試驗(yàn)不批準(zhǔn) 對申請人給予警告 一年內(nèi)不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗(yàn)申請 已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的 撤銷批準(zhǔn)該藥物臨床試驗(yàn)的批件 并處以一萬元以上三萬元以下罰款 三年內(nèi)不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗(yàn)申請 藥品注冊管理辦法 20 第二百零二條 申請藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口時(shí) 申請人報(bào)送虛假藥品注冊申報(bào)資料和樣品的 國家食品藥品監(jiān)督管理局該申請不予受理或者不予批準(zhǔn) 對申請人給予警告 一年內(nèi)不受理其申請 已批準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)或者進(jìn)口的 撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件 五年內(nèi)不受理其申請 并處以一萬元以上三萬元以下罰款 國家食品藥品監(jiān)督管理局對報(bào)送虛假資料和樣品的申請人建立不良行為記錄 并予以公布 藥品注冊管理辦法 21 虛假藥品注冊申報(bào)資料沒有足夠?qū)嶒?yàn)記錄支持的申報(bào)資料 申報(bào)資料賣給多家企業(yè) 虛假樣品沒有足夠?qū)嶒?yàn)記錄 生產(chǎn)記錄 批記錄 支持申報(bào)人有能力 并已經(jīng)生產(chǎn)了該樣品 市場產(chǎn)品 22 二 藥品研發(fā)原始記錄要求 23 藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 中明確規(guī)定 真實(shí) 及時(shí) 準(zhǔn)確 完整 防止漏記和隨意涂改 不得偽造 編造數(shù)據(jù) 實(shí)驗(yàn)記錄的基本要求 24 真實(shí)性 原始性 邏輯性 25 實(shí)驗(yàn)記錄能反映實(shí)驗(yàn)過程 試驗(yàn)過程中的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容都一一記錄 特別是沒有寫入申報(bào)資料的內(nèi)容 現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)記錄大多數(shù)是申報(bào)資料的翻版 沒有多一點(diǎn)的內(nèi)容 有的甚至比申報(bào)資料還少 申報(bào)資料是提取實(shí)驗(yàn)中成功和可行的那一部分 失敗或不可行的部分 沒有體現(xiàn)在申報(bào)資料中 但應(yīng)該存在于原始記錄中 原始性 26 實(shí)驗(yàn)記錄能反映實(shí)驗(yàn)時(shí)的真實(shí)情況和狀態(tài) 實(shí)驗(yàn)條件是逐步完善和優(yōu)化的 原始記錄應(yīng)能反映這種完善和優(yōu)化的過程 真實(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)是經(jīng)得起重復(fù)和檢驗(yàn)的 真實(shí)性 27 記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料要對應(yīng) 不應(yīng)有缺項(xiàng) 漏項(xiàng)成品量上的邏輯關(guān)系時(shí)間上的邏輯關(guān)系 邏輯性 28 原粉入藥的申報(bào)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有顯微鑒別項(xiàng) 應(yīng)該在原始記錄中就有相關(guān)記錄 但在核查時(shí)查遍了所有的記錄都未見顯微鑒別的記錄 還有一種就是顯微鑒別抄書 如細(xì)胞 導(dǎo)管都一致 一看就是假的 最好有照片 Eg 缺項(xiàng) 漏項(xiàng) 29 Eg 成品量上的邏輯關(guān)系對應(yīng) 在處方工藝研究及試制中樣品的試制量 剩余量和使用量之間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng) 某一批次的樣品 從投料量 轉(zhuǎn)移率 成品率開始看 有多少送藥理 藥效 有多少作質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性等等 剩余了多少 原料購買量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于理論成品量 30 Eg 時(shí)間上的邏輯關(guān)系 樣品試制的制備記錄 從備料開始 粉碎 提取 干燥 成型 包裝 按工藝流程需要三天才能完成 但在核查中發(fā)現(xiàn)批記錄只記錄了一天 顯然 一天之內(nèi)不可能完成 時(shí)間邏輯有問題 處方工藝中各項(xiàng)研究及臨床試驗(yàn)所用樣品的試制時(shí)間與批號間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致 在質(zhì)量 穩(wěn)定性研究中 穩(wěn)定性研究樣品批號 研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致 31 實(shí)驗(yàn)名稱實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案實(shí)驗(yàn)時(shí)間實(shí)驗(yàn)材料實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)過程觀察指標(biāo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析 實(shí)驗(yàn)記錄的內(nèi)容 32 每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)開始前應(yīng)首先注明課題名稱和實(shí)驗(yàn)名稱 需保密的課題可用代號 Eg 實(shí)驗(yàn)名稱 萬古霉素植入微丸成型工藝研究萬古霉素植入微丸成型工藝研究 輔料種類的篩選 實(shí)驗(yàn)名稱 33 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案是實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)施依據(jù) 各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)記錄的首頁應(yīng)有一份詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案 并由設(shè)計(jì)者和 或 審批者簽名 在核查過程中 有實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的相當(dāng)少 明顯表現(xiàn)出對實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不重視 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案 34 每次實(shí)驗(yàn)須按年月日順序記錄實(shí)驗(yàn)日期和時(shí)間 Eg 實(shí)驗(yàn)日期 2013年3月9日有的甚至要記錄到 時(shí) 分 Eg 微丸的干燥時(shí)間 60 干燥3小時(shí)X60 干燥3小時(shí) 13 25 16 25 實(shí)驗(yàn)日期 時(shí)間 35 常見問題 沒有實(shí)驗(yàn)日期 時(shí)間整個(gè)質(zhì)量研究只是一個(gè)時(shí)間段Eg 2014年7 9月每一項(xiàng)試驗(yàn)沒有具體時(shí)間Eg 超聲振蕩30分鐘 回流提取2小時(shí)無試驗(yàn)日期或日期排序非研究規(guī)律可循 36 受試樣品和對照品的來源 批號及效期實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬 品系微生物控制級別 來源及合格證編號實(shí)驗(yàn)用菌種 含工程菌 瘤株 傳代細(xì)胞系及其來源 實(shí)驗(yàn)材料 37 其它實(shí)驗(yàn)材料的來源和編號或批號實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備名稱 型號主要試劑的名稱 生產(chǎn)廠家 規(guī)格 批號及效期自制試劑的配制方法 配制時(shí)間和保存條件等實(shí)驗(yàn)材料如有變化 應(yīng)在相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)記錄中加以說明 38 研究所用的上市對照品普遍沒有來源證明或任何記錄沒有記錄主要試劑的生產(chǎn)廠家 規(guī)格及批號和效期沒有自制試劑的配制方法 配制時(shí)間和保存條件 常見問題 39 根據(jù)實(shí)驗(yàn)的具體要求 對環(huán)境條件敏感的實(shí)驗(yàn) 應(yīng)記錄當(dāng)天的天氣情況和實(shí)驗(yàn)的微小氣候 如光照 通風(fēng) 潔凈度 溫度及濕度等 常見問題 沒有實(shí)驗(yàn)的溫濕度記錄 主要是沒有濕度記錄 實(shí)驗(yàn)環(huán)境 40 常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)在首次實(shí)驗(yàn)記錄時(shí)注明方法來源 并簡述主要步驟 記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù) Eg 水分測定 參照2015年版 中國藥典 四部 水分測定法第一法 通則0832 依法測定 取樣量 2 5g 105 干燥5小時(shí) 干燥時(shí)間 10 08 15 08 改進(jìn) 創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)詳細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)步驟和操作細(xì)節(jié) 實(shí)驗(yàn)方法 41 Eg 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中AS鹽限量的測定 AS鹽檢查是制劑中的常規(guī)檢查 采用的是藥典附錄的是砷斑法 在第1次應(yīng)寫清楚方法來源 不全照抄 但要有流程圖 記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù) 如藥典附錄描述為將樣品置于馬福爐中 在500 600 灼燒5個(gè)小時(shí) 原始記錄中應(yīng)記錄具體的溫度 溫度上升到規(guī)定的時(shí)間 灼燒的起始時(shí)間等關(guān)鍵數(shù)據(jù) 常見問題 照抄 沒有關(guān)鍵數(shù)據(jù) 42 應(yīng)詳細(xì)記錄研究過程中的操作觀察到的現(xiàn)象異?，F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因影響因素的分析等 實(shí)驗(yàn)過程 43 記錄不全 過于簡單看不出實(shí)驗(yàn)摸索過程 基本是結(jié)論性的內(nèi)容原始記錄照抄申報(bào)資料申報(bào)資料的信息甚至多于原始記錄 常見問題 44 Eg 缺少檢測波長選擇的紫外吸收的掃描圖譜 只是在記錄中說明 某物質(zhì)的最大吸收是 nm 故以此波長作為檢測波長 沒有附該物質(zhì)的紫外吸收的掃描圖譜 應(yīng)該提供帶有測定時(shí)間的計(jì)算機(jī)打印圖譜 45 當(dāng)進(jìn)行色譜系統(tǒng)的耐用性試驗(yàn)時(shí) 對流動(dòng)相的比例 鹽的濃度進(jìn)行調(diào)整以及使用不同廠家生產(chǎn)的色譜柱的相關(guān)圖譜 只有最終選擇的色譜圖 Eg 缺少確定色譜系統(tǒng)過程的相關(guān)圖譜 46 Eg 無法對試驗(yàn)數(shù)據(jù)來源的真實(shí)性進(jìn)行追溯 紫外吸收的測定數(shù)據(jù)沒有打印出來的 只有手寫上去的 紫外吸收的測定數(shù)據(jù)和掃描圖均沒有測定時(shí)間 47 薄層色譜圖沒有相應(yīng)的照片 只是手畫的 有的甚至手畫的都沒有 48 Eg 氣相和液相色譜圖缺乏原始性 也就是我們所說的 禿頭圖譜 即沒有任何可追溯性的關(guān)鍵信息 如帶有存盤路徑的圖譜原始文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間 其中缺少數(shù)據(jù)采集時(shí)間的情況表現(xiàn)最為嚴(yán)重 49 Eg 一圖多用 HPLC GC 色譜圖的保留時(shí)間完全一致或多數(shù)峰的保留時(shí)間一致 但峰形不同保留時(shí)間完全相同 但峰高和峰面積不同圖譜和數(shù)據(jù)完全相同 如僅發(fā)現(xiàn)一對可繼續(xù)查證 色譜圖采集時(shí)間與運(yùn)行時(shí)間矛盾色譜圖保留時(shí)間與坐標(biāo)軸標(biāo)示矛盾 或數(shù)據(jù)表與圖中保留時(shí)間不一致圖譜信息部分存在明顯有背常理的地方 例如 進(jìn)樣時(shí)間為 28 18 26 日期為 2013 3 71 圖譜的打印時(shí)間 或報(bào)告時(shí)間 早于其進(jìn)樣時(shí)間 或試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)間 50 51 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 準(zhǔn)確記錄計(jì)量觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)變化 Eg 稱樣量的記錄儀器 XXXX電子天平 萬分之一 稱樣量 1 0370 1 037X1 0370 1 037 52 每次 項(xiàng) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析 并有明確的文字小結(jié) 結(jié)果分析 53 實(shí)驗(yàn)人員 應(yīng)記錄所有參加實(shí)驗(yàn)研究的人員 并簽名 是真正參加實(shí)驗(yàn)的人員 要求藥品注冊人員與藥品研制的主要試驗(yàn)人員在現(xiàn)場回答與核查品種有關(guān)的問題 54 無試驗(yàn)者和負(fù)責(zé)人簽名試驗(yàn)者與申報(bào)的試驗(yàn)人員不一致簽名與試驗(yàn)人筆跡不符 經(jīng)常出現(xiàn) 常見問題 55 實(shí)驗(yàn)記錄必須使用本研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實(shí)驗(yàn)記錄本或科技檔案專用紙 記錄用紙 包括臨床研究用病歷報(bào)告表 的幅面 由研究單位根據(jù)需要設(shè)定 實(shí)驗(yàn)記錄本或記錄紙應(yīng)保持完整 不得缺頁或挖補(bǔ) 如有缺 漏頁 應(yīng)詳細(xì)說明原因 但完整不等于工整 原始記錄不用重抄 實(shí)驗(yàn)記錄用紙 56 沒有專用記錄本或記錄紙 只是普通本或普通的活頁紙 常見問題 活頁編號很難說明其真實(shí)性有些企業(yè)為了防止改動(dòng)一些內(nèi)容和數(shù)據(jù)后 整本記錄都得重新抄寫 所以強(qiáng)調(diào)記錄本必須帶有頁碼編號的記錄本 57 計(jì)算機(jī) 自動(dòng)記錄儀器打印的圖表和數(shù)據(jù)資料 臨床研究中的檢驗(yàn)報(bào)告書 體檢表 知情同意書等應(yīng)按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報(bào)告表的相應(yīng)位置上 并在相應(yīng)處注明實(shí)驗(yàn)日期和時(shí)間 不宜粘貼的 可另行整理裝訂成冊并加以編號 同時(shí)在記錄本相應(yīng)處注明 以便查對 58 實(shí)驗(yàn)記錄本 紙 豎用橫寫 不得使用鉛筆實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)用字規(guī)范 字跡工整常用的外文縮寫 包括實(shí)驗(yàn)試劑的外文縮寫 應(yīng)符合規(guī)范首次出現(xiàn)時(shí)必須用中文加以注釋 實(shí)驗(yàn)記錄中屬譯文的應(yīng)注明其外文名稱實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)使用規(guī)范的專業(yè)術(shù)語計(jì)量單位應(yīng)采用國際標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量單位有效數(shù)字的取舍應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)要求 實(shí)驗(yàn)記錄的書寫 59 實(shí)驗(yàn)記錄不得隨意刪除 修改或增減數(shù)據(jù)如必須修改 須在修改處劃一斜線 不可完全涂黑 保證修改前記錄能夠辨認(rèn) 并應(yīng)由修改人簽字 注明修改時(shí)間及原因3 52173 5217常見問題 實(shí)驗(yàn)時(shí)間任意涂改 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)任意涂改沒有任何的說明 關(guān)于修改實(shí)驗(yàn)記錄的規(guī)定 60 實(shí)驗(yàn)圖片 照片應(yīng)粘貼在實(shí)驗(yàn)記錄的相應(yīng)位置上 底片裝在統(tǒng)一制作的底片袋內(nèi) 編號后另行保存 用熱敏紙打印的實(shí)驗(yàn)記錄 須保留其復(fù)印件 圖片照片的處理 61 每次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后 應(yīng)由實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人和記錄人在記錄后簽名 課題負(fù)責(zé)人或上一級研究人員要定期檢查實(shí)驗(yàn)記錄 并簽署檢查意見 每項(xiàng)研究工作結(jié)束后 應(yīng)按歸檔要求將藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄整理歸檔 實(shí)驗(yàn)記錄的簽署 檢查和存檔 62 最終報(bào)告及所有原始檔案保存地點(diǎn)必要時(shí)將對照品和受試樣品留存樣本計(jì)算機(jī)程序的變化要備份有證明的文件 并妥善地保存在管理者或設(shè)計(jì)者處保存期限的限定 一般上市后存檔5年 5年后保留或棄置依要求而定 63 64 三 藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定標(biāo)準(zhǔn) 65 本核查要點(diǎn)依據(jù) 藥品注冊管理辦法 及 藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求 試行 等有關(guān)規(guī)定 針對藥品研制過程的四個(gè)方面 處方工藝研究及試制 質(zhì)量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥理毒理研究 臨床試驗(yàn) 提示現(xiàn)場核查的重點(diǎn)部位和關(guān)鍵要素 對核查結(jié)果是否符合真實(shí)性要求給予判定 以下標(biāo)注 項(xiàng)不符合要求為否決項(xiàng) 標(biāo)注 項(xiàng)不符合要求為嚴(yán)重缺陷項(xiàng) 其他項(xiàng)不符合要求為一般缺陷項(xiàng) 嚴(yán)重缺陷項(xiàng)和一般缺陷項(xiàng)統(tǒng)稱缺陷項(xiàng) 66 一 處方工藝研究及試制 1 研究及試制條件 設(shè)備 1 1處方工藝研究現(xiàn)場應(yīng)有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場地 設(shè)備和儀器 1 2樣品試制現(xiàn)場應(yīng)有試制該品的全部相應(yīng)設(shè)備1 3研制人員應(yīng)從事過該項(xiàng)工作并與申報(bào)資料記載一致 67 2 原料藥 2 1應(yīng)有來源憑證和檢驗(yàn)記錄原件 必要時(shí)結(jié)合原料藥生產(chǎn)企業(yè)銷售情況進(jìn)行核查 2 2購入時(shí)間或供貨時(shí)間應(yīng)與樣品試制時(shí)間對應(yīng)一致 2 3購入量應(yīng)滿足樣品試制的需求 68 3 樣品3 1樣品試制量 剩余量與使用量之間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致3 2尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究應(yīng)有留樣并有與申報(bào)資料一致的直接接觸藥品的內(nèi)包裝 必要時(shí)要求在現(xiàn)場利用檢測儀器設(shè)備進(jìn)行鑒別檢驗(yàn) 69 4研制記錄 4 1樣品的試制應(yīng)有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄 4 2申報(bào)批準(zhǔn)文號所需樣品的試制應(yīng)在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行4 3樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全 如試制時(shí)間 試制過程及內(nèi)容 中間體檢驗(yàn)記錄等 申報(bào)批準(zhǔn)文號所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)符合 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 的要求4 4申報(bào)批準(zhǔn)文號所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄應(yīng)與申報(bào)工藝一致4 5各項(xiàng)研究及臨床試驗(yàn)所用樣品的試制時(shí)間與批號間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致 4 6處方工藝研究記錄應(yīng)有篩選 摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容 70 二 質(zhì)量 穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 1 研究條件 儀器設(shè)備1 1研究及檢驗(yàn)必需的儀器設(shè)備應(yīng)具備1 2高效液相色譜儀 分析天平等儀器應(yīng)有使用記錄1 3研制人員應(yīng)從事過該項(xiàng)工作并與申報(bào)資料的記載一致 71 2 對照藥2 1對照研究所用上市藥品應(yīng)有來源證明或記錄 72 3 研究記錄 3 1質(zhì)量研究各項(xiàng)目 鑒別 檢查 含量測定等 應(yīng)有實(shí)驗(yàn)記錄 實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容 3 2質(zhì)量研究實(shí)驗(yàn)圖譜應(yīng)有原始性 HPLC GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜應(yīng)有可追溯性關(guān)鍵信息 如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間 3 3質(zhì)量研究的原始實(shí)驗(yàn)圖譜應(yīng)真實(shí)可信 如是否存在篡改圖譜的采集時(shí)間等真實(shí)信息 一圖多用等現(xiàn)象 3 4穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜存在3 2或3 3項(xiàng)問題的 3 5穩(wěn)定性研究樣品批號 研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致3 6穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)合乎常規(guī) 73 1 委托研究1 1委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究 試制 實(shí)驗(yàn) 檢測等工作均應(yīng)有委托合同或合作協(xié)議原件1 2被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或單項(xiàng)報(bào)告圖譜應(yīng)加蓋印章的原件1 3委托方應(yīng)保存委托工作的全部原始記錄 病歷除外 如果原始記錄仍保存在被委托單位的 委托方應(yīng)在核查前取得全部原始記錄備查 必要時(shí)應(yīng)對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查2 各項(xiàng)研制工作的時(shí)間整體應(yīng)順接 三 其他方面 74 現(xiàn)場核查結(jié)果參考判定標(biāo)準(zhǔn) 一 屬下列情況之一的 應(yīng)退回注冊申請或注銷批準(zhǔn)文號 1 否決項(xiàng)在1項(xiàng)以上2 嚴(yán)重缺陷項(xiàng)在3項(xiàng)以上3 缺陷項(xiàng)累計(jì)在7項(xiàng)以上 75 注 1 判定標(biāo)準(zhǔn)中的 以上 以下 均含本數(shù) 2 對各否決項(xiàng) 缺陷項(xiàng)均應(yīng)在核查報(bào)告表中填寫原因說明 二 缺陷項(xiàng)累計(jì)在1項(xiàng)以上 6項(xiàng)以下 其中不含否決項(xiàng) 嚴(yán)重缺陷項(xiàng)在2項(xiàng)以下 應(yīng)要求重新進(jìn)行試驗(yàn)和補(bǔ)充相關(guān)資料 76 77