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1 混雜偏倚 confoundingbias 與交互作用 interaction 北京大學公共衛(wèi)生學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系胡永華 2 偏倚 選擇偏倚 selectionbias 信息偏倚 informationbias 混雜偏倚 confoundingbias 一 混雜偏倚 confoundingbias 3 一 混雜偏倚的概念 指在流行病學研究中 由于一個或多個潛在的混雜因素 confoundingfactor 的影響 掩蓋或夸大了研究因素與疾病 或事件 之間的聯(lián)系 從而使兩者之間的真正聯(lián)系被錯誤地估計 造成混雜 confounding 4 混雜因子 confoundingfactor confounder 研究的暴露因素和研究疾病之外因素 第三因子 外部因素 此外部因素與研究疾病有關(guān) 獨立相關(guān) 并且與研究的暴露因素有關(guān) 統(tǒng)計關(guān)聯(lián) 混雜 confounding 若混雜因素在比較的人群組中分布不勻 可以歪曲 掩蓋或夸大 因素與疾病之間真正聯(lián)系 舉例研究吸煙與肺癌的關(guān)系性別是個外部變量 性別與肺癌有關(guān) 性別與吸煙暴露有關(guān) 故性別是該研究中的混雜因子 無論是隊列研究還是病例對照研究 若性別在比較組中分布不均衡 研究將出現(xiàn)混雜 5 為明確定義混雜因子 流行病學分析中排除一類外部因子 該因子是暴露導致疾病的中間環(huán)節(jié)或中間變量 如 吸煙高血壓心臟病吸煙COPD肺癌高血壓與COPD都不是混雜因子 因為它們?yōu)椴∫蜴溨械囊蜃?也稱內(nèi)部介導因子 IntermediateFactor 6 混雜因子 confoundingfactor confounder 研究的暴露因素和研究疾病之外因素 第三因子 外部因素 此因素與研究疾病有關(guān) 獨立相關(guān) 危險因子或保護因子 并且與研究的暴露因素有關(guān) 統(tǒng)計關(guān)聯(lián) 該因素不是暴露導致疾病的中間環(huán)節(jié)或中間變量 7 二 混雜的特點1 混雜 confounding 的本質(zhì)是一種效應的混淆 外部因素對疾病的效應與暴露因素對疾病的效應交織在一起 故無法正確評價暴露因素對疾病的真實關(guān)系 2 代理混雜因子 SurrogateConfounders 與混雜因子密切相關(guān) 能夠引起混雜外部變量稱為代理混雜因子 如年齡 文化程度 經(jīng)濟狀況等 8 混雜因素成立與不成立的幾種情況 EEEDDDFFF123EEEEDDDDFFFF4567 F 代理混雜 9 三 混雜的測量若cRR aRR f 則f無混雜作用 cRR不存在f的混雜偏倚 若cRR aRR f 則f有混雜作用 cRR存在f的混雜偏倚 若cRR aRR f 正混雜 positiveconfounding 亦稱陽性混雜 即由于f的混雜作用 使cRR高估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系 若cRR aRR f 負混雜 negativeconfounding 亦稱陽性混雜 即由于f的混雜作用 使cRR低估了因素與研究疾病之間的聯(lián)系 10 三 混雜的測量若cRR aRR f 則f無混雜作用 cRR不存在f的混雜偏倚 若cRR aRR f 則f有混雜作用 cRR存在f的混雜偏倚 若cRR aRR f 為正混雜 positiveconfounding 亦稱陽性混雜 即由于f的混雜作用 使cRR高估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系 若cRR aRR f 為負混雜 negativeconfounding 亦稱陽性混雜 即由于f的混雜作用 使cRR低估了因素與研究疾病之間的聯(lián)系 11 四 混雜的大小及其方向cRR aRRcOR aOR混雜偏倚 or aRRaORcRR aRR 無混雜cRR aRR 正混雜 positiveconfounding 亦稱陽性混雜cRR aRR 負混雜稱陰性混雜 cRR低估了因素與研究疾病之間的聯(lián)系 12 五 混雜的控制 1 設(shè)計階段限制 隨機化 配比 利與弊 2 分析階段分層 M H法 標準化 直接 間接法 多因素分析 多元回歸分析 13 限制 restriction 針對某個或某些可能的混雜因素 在設(shè)計時對研究對象的入選條件予以限制 隨機化 randomization 使研究對象以等同的機率被分配在各處理組中 從而使?jié)撛诘幕祀s因素在各組間分布均衡 隨機化方法常用于實驗性研究 以在臨床試驗中最常用 隨機分配方法分為簡單隨機分配與分層隨機分配 14 隨機化 randomization 使研究對象以等同的機率被分配在各處理組中 從而使?jié)撛诘幕祀s因素在各組間分布均衡 隨機化方法常用于實驗性研究 以在臨床試驗中最常用 隨機分配方法分為簡單隨機分配與分層隨機分配 15 配比 Matching 配比指的是對比較組的選擇 使其針對一個或多個潛在的混雜因素與指示研究對象相同或接近 配比可在研究對象間逐個配比 此為個體配比 也可是組間的配比 此為頻數(shù)配比 個體配比與頻數(shù)配比無本質(zhì)的不同 在隊列研究中 如果設(shè)計時進行了配比 就無需在分析時控制配比因素 在病例對照研究中 若配比因素確實是一個混雜因素 將引入了一個極似混雜的選擇偏倚 引入的偏倚可通過分層分析進行控制 即 配比本身未直接起到控制混雜的作用 控制混雜是靠分層分析實現(xiàn)的 16 配比 Matching 在隊列研究中 如果設(shè)計時進行了配比 就無需在分析時控制配比因素 在病例對照研究中 若配比因素確實是一個混雜因素 將引入了一個極似混雜的選擇偏倚 引入的偏倚可通過分層分析進行控制 即 配比本身未直接起到控制混雜的作用 控制混雜是靠分層分析實現(xiàn)的 17 配比過頭 overmatching 至少有三種類型的配比過頭 損害統(tǒng)計效率的配比 如對僅與暴露有關(guān)而與疾病無關(guān)的變量的配比 損害真實性的配比 如將暴露與疾病之間一個中間變量配比 例 吸煙 COPD 肺癌 損害費用效益的配比 過多的選擇配對條件 使得實施復雜 18 分層分析 將研究資料按照混雜因素分層若各層間研究因素與疾病之間的聯(lián)系一致 可用Mantel Haenszel分層分析方法進行分析得到將該混雜因素調(diào)整后的效應估計值若各層間研究因素與疾病之間的差異較大 可采用標化的方法調(diào)整 前提 排除交互作用 19 M H法 1959年Mantel和Haenszel首次提出了著名的分層分析法 stratifiedanalysis 以解決腫瘤回顧性研究中的混雜問題 M H法計算簡單 而且即使在每層內(nèi)的頻數(shù)較少或資料偶然含有零的情況下 也能比較好的估計效應值 在一般情況下 優(yōu)先選用M H法 尤其是在處理四格表資料時 20 StatisticalAnalysis Mantel Haenszel M H estimatorMantel Haenszelteststatistic nimi tiNi ni mi i 1 K MantelN HaenszelWHStatisticalaspectsoftheanalysisofdatafromretrospectivestudiesofdisease J Natl CancerInst 1959 22 719 748 21 隊列研究 22 病例對照研究 ORMH 23 同時患有先天性心臟病和Down氏綜合癥的病孩與健康對照 母親在受精之前殺精子劑使用情況分布 按母親的生產(chǎn)年齡分層 ORMH 24 粗的OR 3 50ORMH 3 78cOR aOR3 50 3 78混雜偏倚 0 07aOR3 78負混雜 混雜因子造成低估暴露因素的致病作用 控制混雜后暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強度OR值為3 78 25 多因素分析方法 如果欲控制的混雜因素較多 往往受樣本量的影響 分層分析常不適用 在這種情況下 可應用多因素分析方法予以控制 如多元協(xié)方差分析 多元Logistic回歸分析等等 26 一 背景不同學科 不同學者對交互作用的概念定義存在歧異 毒理學 藥理學 生物化學 物理學 在同一學科中 如流行病學 交互的概念也常被混混淆 交互作用的概念在流行病學文獻中一直有些爭議 術(shù)語 交互作用 曾經(jīng)被用作性質(zhì)截然不同的統(tǒng)計學 生物學和公共衛(wèi)生學概念 爭議的原因主要是人們對這些概念有著不同理解 二 交互作用 interaction 27 二 流行病學研究中的交互作用概念指兩個或多個因素共同作用與某一事件時 其效應不同于該兩個或多個因素單獨作用時的和或積 稱這些因子間存在交互作用 McMahon對流行病學交互作用的定義為 Whentheincidencerateofdiseaseinthepresenceoftwoormoreriskfactorsdiffersfromtheincidencerateexpectedtotheresultfromtheirindividualeffects 參考譯文 當兩個或更多危險因子存在時疾病的發(fā)病率不同于它們獨立作用時所期望的發(fā)病率 28 三 交互作用的類型三類 統(tǒng)計學交互作用statisticalinteraction 采用數(shù)學模型評價交互作用 雖不涉及生物學機理 但有助于探索病因 生物學交互作用biologicalinteraction 采用生物作用機制模型或抽象生物模型評價交互作用 與生物作用機制有關(guān) 公共衛(wèi)生學交互作用publichealthinteraction 應用統(tǒng)計學模型 多用于公共衛(wèi)生效果評價 或稱用于評價公共衛(wèi)生干預效果的統(tǒng)計學交互作用 29 三 統(tǒng)計學交互作用的概念統(tǒng)計學交互作用與效應修正 EFFECTMODIFICATION EM 的概念是一致的 統(tǒng)計學交互作用 效應修正 交互因子 效應修正因子 在流行病學中一般所談的交互作用是指統(tǒng)計學交互作用 交互因子 效應修正因子 指某種效應的大小依據(jù)某些第三因子的值而變化 此第三因子稱為交互因子或效應修飾因子 EFFECTMODIFER EF EM不是需控制的偏倚 而是需要努力發(fā)現(xiàn) 描述與報告的 30 四 統(tǒng)計學交互作用的一般理論1 統(tǒng)計學交互作用的評價與所選定的測量效應指標有關(guān) 率差 率比 率差效應 無交互率比效應 有交互 率差效應 有交互率比效應 無交互 年齡是否為交互因子 31 2 統(tǒng)計學交互作用的評價分析模型有關(guān) X 因素X X 1 暴露于X因素 X 0 未暴露X因素Z 因素Z Z 1 暴露于Z因素 Z 0 未暴露Z因素R 效應 R11 同時暴露X與Z時的效應 R10 暴露X與未暴露Z時的效應 R01 暴露Z與未暴露X時的效應 R00 X與Z均未暴露時的效應 32 1 加法模型additivemodel如果測量的效應為率差 X與Z無交互作用的條件為 R11 R01 R10 R00也可寫成R11 R00 R10 R00 R01 R00 如果測量的效應為率比 X與Z無交互作用的條件為 R11 R01 R10 R00 等號兩邊均除R00 則 R11 R00 R01 R00 R10 R00 1也可寫成R11 R00 1 R10 R00 1 R01 R00 1 33 2 乘法模型multiplicativemodelX與Z無交互作用的條件為 R11 R01 R10 R00等式兩邊均乘R01 R00 則R11 R00 R10 R00 R01 R00 3 判斷交互作用必須說明測量效應類型 必須說明所選模型的類型 流行病學病因研究中 多用率比效應 多用乘法模型 公共衛(wèi)生防治效果評估 多用率差效應 多用加法模型 符合模型條件表明無交互 反之 有交互 34 3 識別統(tǒng)計學交互作用的一般方法因素之間是否統(tǒng)計學聯(lián)系 這種聯(lián)系是否為偏倚所致 分層分析 比較各層間的RR RD 如果層間RR RD差別較大 經(jīng)統(tǒng)計學檢驗 則可能存在交互作用 一般多元回歸多是以乘法模型為基礎(chǔ) 對數(shù)據(jù)要求嚴格 對結(jié)果的解說也存在一定問題 35 4 分析統(tǒng)計學交互作用時需注意的問題所選擇的測量效應是什么 所選擇的模型是什么 符合哪個模型就表明不存在相應的交互作用 不符合哪個模型就表明存在相應的交互作用 需要進行顯著性檢驗有統(tǒng)計交互不意味有生物學意義 下結(jié)論要慎重 36 4 混雜因子與效應修正因子的區(qū)別概念不同性質(zhì)不同處理的方法不同 概念CF 與所研究的暴露因素和疾病都有聯(lián)系的外部因子 可以歪曲 掩蓋或夸大 暴露因素與疾病之間真正聯(lián)系 EM 與所研究的暴露因素和疾病都有聯(lián)系的外部因子 它的存在使得暴露因素和疾病之間的效應發(fā)生真實的改變 性質(zhì)CF 造成偏倚 影響結(jié)果的真實性 EM 是一種真實的效應 與真實性無關(guān) 處理的方法CF 應盡量避免與消除 EM 應盡量去發(fā)現(xiàn) 評價 40 要求掌握的內(nèi)容 1 confoundingfactor confoundingbias 2 控制混雜的主要方法 各種方法的優(yōu)缺點 3 overmatching 4 interaction 5 effectmodifacation 6 混雜因子與效應修正因子的區(qū)別 謝謝 此課件下載可自行編輯修改 供參考 感謝您的支持 我們努力做得更好