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細胞的生命歷程 主講 張晶南京大學生科院 50年代以來諾貝爾生理與醫(yī)學獎大都授予了從事細胞生物學研究的科學家 對細胞的深入研究是揭開生命奧秘 改造生命和征服疾病的關鍵 細胞的發(fā)現(xiàn) 顯微鏡之于生物學 猶如望遠鏡之于天文學 細胞生物學的變革無不和顯微技術的改進息息相關 1604年 荷蘭眼鏡商Janssen發(fā)明了第一臺顯微鏡 放大倍數(shù)不超過10倍 只能觀察小昆蟲 1665年 英國人RobertHooke 發(fā)表 顯微圖譜 用自制顯微鏡 30倍 來觀察軟木 首次用cells描述 細胞 細胞概述 細胞學說的創(chuàng)立 CellTheory是19世紀的重大發(fā)現(xiàn)之一 基本內(nèi)容有三條 有機體是由細胞構成的 細胞是構成有機體的基本單位 新細胞來源于已存在細胞的分裂 細胞的形態(tài) 細胞的形態(tài)與功能相適應 細胞的大小 直徑原核細胞的直徑1 10 m真核細胞的直徑3 30 m 器官的大小主要決定于細胞的數(shù)量 與細胞的數(shù)量成正比 而與細胞的大小無關 把這種現(xiàn)象為 細胞體積的守恒定律 B 細胞體積相對恒定細胞對其體積的增大的限制因素 其一 體積與表面積的關系其二 細胞內(nèi)關鍵分子的濃度對其體積減小也有限制 一個生活細胞要維持正常的獨立生活功能 最低限度需要500 1000種不同類型的酶和蛋白質(zhì) 最小的細胞 支原體 細胞的壽限 著名的Hayflick界限 細胞的衰老控制著細胞的分裂次數(shù) 進而控制著細胞的數(shù)量 正常細胞只能傳一定的代數(shù) 新生細胞比老細胞傳的代數(shù)多胚胎的成纖維細胞可傳50代 成年組織的成纖維細胞只能傳15 30代 患有Werner綜合癥的兒童身上分離的成纖維細胞只能傳2 10代 不同動物細胞可傳代數(shù)與動物壽命有關龜?shù)募毎隗w外能分裂100次 小鼠的細胞在體外分裂的次數(shù)不超過30次 Hayflick界限 1961年 Hayflick首次報道了體外培養(yǎng)的人成纖維細胞有增殖分裂的極限 體外培養(yǎng)的年輕和老的人成纖維細胞的顯微形態(tài) 各類細胞的壽命 一般可以分為3類 I 細胞的壽命接近動物的整體壽命 如神經(jīng)元 脂肪細胞 肌細胞等 隨機體的生長 體積可以增大 但數(shù)量不會增加 緩慢更新的細胞 壽命短于機體 如胃壁細胞 肝細胞等 III 快速更新的細胞 如皮膚表皮細胞 紅細胞和白細胞等 細胞的生命歷程 細胞的增殖與分裂 細胞周期 細胞凋亡 細胞癌變 異常 異常 一 細胞增殖與分裂 細胞通過分裂進行增殖 分裂形成的新細胞必須具有與親代相似的遺傳性 細胞增殖是生物體生長 發(fā)育 繁殖 遺傳的基礎 是生物的基本特性 單細胞生物 多細胞生物 受精卵 單細胞個體 多細胞個體 死亡 創(chuàng)傷補償 分裂 分裂和分化 分裂 1 爪蟾卵母細胞發(fā)育2 生長的細胞 教學動畫 細胞類群 持續(xù)分裂細胞 如造血干細胞 性細胞 終端分化細胞 如紅細胞 神經(jīng)細胞等永久性失去了分裂能力的細胞 G0細胞又稱休眠細胞 暫時脫離細胞周期 不進行增殖 也叫靜止細胞群 如某些免疫淋巴細胞 肝 腎細胞等 二 細胞周期 細胞周期是指連續(xù)分裂的細胞從一次有絲分裂結束后開始生長到下次有絲分裂終止所經(jīng)歷的全過程 兩個事件 1 遺傳物質(zhì)必須正確復制并均等地分配給兩個子細胞 2 細胞必須健康生長到一定大小至成熟 細胞周期時相圖 細胞周期時相及類型 Phasesofthecellcycle G1期 從M期結束到S期開始前的一段間歇期 S期 DNA合成期 G2期 DNA合成后 S期 到有絲分裂前的一個間歇期 M期 即有絲分裂期 不是每種細胞都有四個時期 如胚胎細胞沒有G1 G2期 Embryoniccellcycles 分 分 裂 間 期 分 裂 期 前期 中期 后期 末期 子細胞 90 95 5 10 分裂間期即生長期 包括G1期 S期 G2期 幾類不同細胞周期比較 細胞周期的差異主要是G1期持續(xù)時間的差異很大 細胞周期的長短主要決定于G1期的長短 細胞周期各時相的合成活動 G1期 Gap1phase S期 synthesisphase G2期 Gap2phase M期 G1期 DNA合成前期 合成大量的蛋白質(zhì) 脂類和糖類 細胞快速生長 體積增大 S期 DNA合成期 進行DNA復制 使DNA含量倍增 并合成蛋白質(zhì) 組成新的染色體 G2期 DNA合成后期 主要合成大量ATP RNA和蛋白質(zhì)為有絲分裂作準備 M期 RNA合成停止 蛋白質(zhì)合成減少 染色體高度螺旋 DNA減半 細胞周期的表示方法 1 數(shù)軸法 abcd 2 曲線圖 DNA含量 abcdef 3 扇形圖 a b c d e 習題 下列關于細胞分裂周期的敘述正確的是 間期只包括G1和G2期B M期發(fā)生DNA復制G1期和G2期都能合成蛋白質(zhì)S期進行DNA復制使染色體數(shù)目增加2 下圖中a d表示連續(xù)分裂的兩個細胞周期 下面敘述正確的是 A a和b為一個細胞周期B c段結束時 DNA含量增加一倍C 遺傳物質(zhì)平分一般發(fā)生在dD b和c為一個細胞周期 abcd 時間 細胞周期的控制系統(tǒng) 細胞融合實驗 研究者 1970年 Rao和Johnson 研究思路 細胞質(zhì)中是否含有影響細胞周期活性的調(diào)節(jié)因子 研究方法 不同階段的同步化細胞進行融合 預測結果 G1期細胞與M期細胞融合 S期細胞與M期細胞融合 G2期細胞與M期細胞融合 MPF的發(fā)現(xiàn) 成熟促進因子 maturationpromotingfactor MPF 是指M期細胞中存在的促進細胞分裂的因子 MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 Masui和Markert 1971 細胞周期蛋白的鑒定 研究思路 實驗設計 獲得同步化的受精的海膽卵細胞 在有放射性氨基酸的培養(yǎng)液中培養(yǎng) 每10分鐘取一次樣分離純化蛋白質(zhì)進行分析 實驗結果 發(fā)現(xiàn)了周期蛋白B cyclinB MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 研究三 Maller實驗室 1988 純化工作 Accumulationanddegradationofcyclinsinseaurchinembryos 細胞周期研究模式工具 Cdc25andWee1haveopposingeffectsonS pombeMPFactivity 三 有絲分裂 由W Fleming 1882 年首次發(fā)現(xiàn)于動物及E Strasburger 1880 年發(fā)現(xiàn)于植物 特點是有紡錘體出現(xiàn) 子染色體被平均分配到子細胞 這種分裂方式普遍見于高等動植物 動物和高等植物 有絲分裂期所用時間 因生物和細胞的種類不同而有很大差別 一般要1 3小時 但快者有10多分鐘就可完成 慢者需5 6個小時 甚至更長時間 通常 胚胎發(fā)生早期細胞分裂快 而成體組織細胞分裂慢 有絲分裂過程中 中心體變化 Immediatelyafterduplication the2pairsofcentriolesandthecentrosomematrixaretogether InearlyMphase the2pairsofcentriolesseparate eachforminganaster The2astersmoveaparttotheoppositesideofthenucleus Amitoticspindleisformed Afterthenuclearenvelopebreaksdown thespindlemicrotubulesattachtothechromosomes 染色質(zhì)的基本結構單位 核小體 1974年Kornberg等人根據(jù)染色質(zhì)的酶切降解和電鏡觀察 發(fā)現(xiàn)核小體 nucleosome 是染色質(zhì)包裝的基本結構單位 并提出染色質(zhì)結構的 串珠 模型 實驗證據(jù) 核小體的結構要點 有絲分裂過程中 DNA變化 Theorganizationofchromatininnucleosomes Chromosomepacking 染色體包裝 核小體 nucleosome 螺線管 solenoid 超螺線管 supersolenoid 染色體 chromosome 從核小體開始到染色體 DNA總共壓縮 壓縮7倍壓縮6倍壓縮40倍壓縮5倍DNA 核小體 螺線管 超螺線管 染色單體 ChromatinPacking 有絲分裂是一個連續(xù)的過程 習慣上按先后順序劃分為前期 中期 后期和末期四個時期 TheMPhaseStagesofNewtLungCells 1 Microtubules 前期發(fā)生的主要事件有四個 染色體的凝聚 分裂極的確定 核仁的消失和核膜的解體 TheMPhaseStagesofNewtLungCells 2 中期 染色體排列到赤道面上 染色體濃縮變粗 顯示出該物種所特有的數(shù)目和形態(tài) 后期 每條染色體的兩條姊妹染色單體分開并移向兩極的時期 子染色體到達兩極時后期結束 子染色體向兩極的移動是靠紡錘體的活動實現(xiàn)的 有絲分裂 植物細胞 教學動畫 細胞體的分裂稱胞質(zhì)分裂 動物和某些低等植物細胞的胞質(zhì)分裂是以縊束或起溝的方式完成的 高等植物細胞的胞質(zhì)分裂是靠細胞板的形成 細胞板逐漸擴展到原來的細胞壁乃把細胞質(zhì)一分為二 細胞死亡 凋亡與壞死 Apoptosisvsnecrosis Apoptosis Necrosis Deathbyapoptosisisaneat orderlyprocess Celldeath Cellsdiebyoneoftwomechanisms necrosisorapoptosisTwophysiologicallydifferentprocesses Necrosis 壞死 deathbyinjury Apoptosis 凋亡 deathbysuicideApoptosisandnecrosishavedifferentcharacteristics 細胞凋亡又稱細胞程序性死亡 是一種由基因控制的細胞自主性死亡方式 與組織器官的發(fā)育 機體正常生理活動的維持 疾病的發(fā)生 細胞的惡變等有密切關系 程序性死亡細胞的形態(tài)結構變化 細胞緩慢收縮染色質(zhì)包裝和分離細胞質(zhì)凝聚 核片段化發(fā)芽 起泡細胞裂成小片 凋亡小體 吞噬細胞 Biochemicalcharacteristicsofapoptosis ApoptosisinducedbyCytoCLane1 0h2 1h3 2h4 3h5 4h6 Control7 Marker 180 200bpDNAladder ApoptosisIsImportanttotheDevelopmentandSurvivaloftheOrganism Inhuman billionsofcellsdieinbonemarrowandintestineeverydayWhysucha waste NormaldevelopmentBalancingcelldivisionRemovingabnormalcells Thepawinmouseembryoshowingapoptosis Onedaylater Astadpolechangesintofrog thetailislostduetoapoptosis 小鼠腳趾形成 蛙發(fā)育的變態(tài)反應 程序性細胞死亡對發(fā)育中神經(jīng)細胞數(shù)量的調(diào)節(jié) 六 癌細胞 比喻 動物體 人 一個特殊的 社會 society 細胞 社會 中的個體 individuals 原則 個體 的自我犧牲 self sacrifice 癌細胞 社會 中的 不軌分子 違反上述原則 瘋狂增殖 癌細胞是一種突變的體細胞 脫離了細胞社會關于增殖和存活的控制 可以無限制的增殖產(chǎn)生腫瘤 癌的類群 癌 carcinoma 從組織的外表面和內(nèi)表面生長的癌 瘤 sarcoma 源于中胚層形成的支持組織 骨 軟骨 脂肪 結締組織和肌組織等 中形成的癌 淋巴瘤 lymphoma 和白血病 leukemia 是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌 白血病主要是指癌細胞已經(jīng)大量進入血液中 細胞癌變的原因 物理致癌因子 主要是各種射線化學致癌因子 如苯 砷 煤焦油等病毒致癌因子 腫瘤病毒或致癌病毒遺傳因素 致癌物 指出下列案例中的致癌因子屬于哪一類 臭氧層破壞導致皮膚癌患者增多 日本長崎 廣島在二戰(zhàn)后幸存居民經(jīng)29年觀察發(fā)現(xiàn)白血病發(fā)生率明顯增高 4 苯并吡是煤焦油中的主要致癌成分 存在于吸煙時煙草燃燒的煙霧 工廠的煤煙 汽車等廢氣中 近幾年 肺癌的發(fā)生率呈明顯增加趨勢 可能與上述氣體有關 研究表明 80 左右的肝癌患者是由乙肝病人轉變而來 過程 正常細胞 原癌基因抑癌基因 細胞癌變 致癌因子 內(nèi)因 外因 突變 本質(zhì) 體細胞基因組的改變 突變的積累 癌癥是由眾多因素引發(fā)的 基因病 genedisorder 體細胞 有別于通過性細胞傳遞的 遺傳病 geneticdisorder 復雜性 美國 攻克癌癥 的十年計劃的失敗 一 癌細胞的特征腫瘤 tumor 良性腫瘤 benign 不轉移 分裂失控 惡性腫瘤 malignant 轉移 侵潤 正常和癌細胞的分裂增殖 腫瘤的生長 2 侵潤性和擴散性侵潤性 invasive 擴散性 diffusible 轉移性 metastasis 良性腫瘤 benign 和惡性腫瘤 malignant 惡性腫瘤的轉移 metastasis 二 癌基因和抑癌基因 cancer criticalgenes 1 原癌基因 proto oncogenes 和癌基因 oncogenes 原癌基因 為細胞的正?；?多編碼控制細胞周期 細胞凋亡 細胞增殖的各種調(diào)控因子和活性蛋白 是細胞正常功能所必需 癌基因 為原癌基因的突變形式 或改變了表達方式 過量 產(chǎn)物活性的改變 等 其結果是引起正常細胞的癌變 2 抑癌基因 tumor suppressorgenes 發(fā)現(xiàn) 有一類基因的失活也能引起癌變 e g a 視網(wǎng)膜母細胞瘤是由于Rb基因突變失活而引起的 b p53基因 50 的腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53的突變 作用 細胞周期調(diào)控 促進細胞凋亡 維持遺傳穩(wěn)定性 p53突變使細胞逃脫DNA損傷的監(jiān)控系統(tǒng)而進入分裂 3 小結癌基因和抑癌基因的對比 癌基因抑癌基因 細胞增殖的正調(diào)控因子細胞增殖的負調(diào)控因子gain of functionloss of function顯性 dominant 隱性 recessive 三 基因突變積累 癌的發(fā)生癌的發(fā)生是由多個相關基因突變的共同作用引起的 并不是基因組的每一次突變都被積累下來 細胞中有DNA損傷修復機制 及復制糾錯機制 阻止突變細胞繼續(xù)分裂 當細胞逃脫了糾錯機制的監(jiān)控進入分裂 就有可能轉變?yōu)榘┘毎?而癌細胞的快速增殖助長了有害突變的積累 環(huán)境中的各種誘變因素 輻射 化學誘變劑 病毒 增加突變幾率 誘發(fā)癌癥 這種作用也是可積累的 結腸癌的發(fā)生過程 基因突變的積累 事實 移民群體中 各種 癌的發(fā)生率接近居住國的平均水平 而不是其本民族的水平 暗示癌癥發(fā)生中 環(huán)境因素的作用大于遺傳因素 據(jù)認為 80 90 的癌癥是可以避免的 至少是可以延遲的 建議 始終注意避免環(huán)境中能夠誘發(fā) 或促進癌癥發(fā)生的因素 積累 健康小貼士 1 不要圖便宜買不新鮮或腐爛的蔬菜和水果2 咸菜 咸肉等食物中含有致癌物質(zhì)亞硝酸鹽 應少吃3 熏烤的魚 肉 香腸等食物中含有致癌的煙焦油 應少吃4 多吃富含纖維素的食物 如芹菜 韭菜 鮮棗 紅薯等5 炒菜時油不要放多 研究表明 乳腺癌 大腸癌 卵巢癌的發(fā)生都與脂肪過量攝取有關 吸煙和被動吸煙 廚房煙霧 汽車尾氣 裝修涂料中溢散的有害氣體 過量的防腐劑 化妝品中的添加劑 色素香精 黃曲霉素 各種噴霧劑 制冷劑等等都是致癌因子 測試題 1 導致正常細胞發(fā)生癌變的根本原因是 染色體上存在原癌基因原癌基因和抑癌基因協(xié)調(diào)表達C 致癌因子導致原癌基因發(fā)生突變D 原癌基因和抑癌基因以外的其他突變2 癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病之一 下列描述正確的是 長期接觸癌癥患者的人細胞癌變幾率增加癌癥是致癌因子引發(fā)的 患病幾率與年齡無關艾滋病患者與正常人患癌癥的幾率相同亞硝酸鹽可通過改變基因的結果而致癌 腫瘤是一種基因性疾病 與先天性遺傳疾病一樣 可通過性細胞傳遞到子代而發(fā)病 2 在健康的成年人的骨髓和腸組織中每小時大約有10億個細胞死亡 3 腫瘤起源于體細胞內(nèi)未經(jīng)矯正的突變 4 雖然龜?shù)淖罡邏勖_175歲 而小鼠的壽命只有2 3年 但它們的細胞在體外培養(yǎng)時分裂極限基本相同 5 凋亡與壞死最大的區(qū)別在于細胞凋亡不引起炎癥反應 判斷題 思考題 白血病是由一些突變引起的癌癥 引起白細胞產(chǎn)生過多 平均發(fā)病年齡要早于其他癌癥 這種情況如何解釋