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歡迎進(jìn)入生物課堂 細(xì)胞凋亡 主要內(nèi)容 1 定義2 細(xì)胞凋亡過程與調(diào)控3 細(xì)胞凋亡發(fā)生機(jī)制4 細(xì)胞凋亡與疾病 一 定義 體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序引起的細(xì)胞死亡過程 細(xì)胞凋亡的生理意義 1 確保正常生長 發(fā)育 胚胎發(fā)育過程中 指 趾 間組織通過細(xì)胞凋亡形成指 趾 間隙 2 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 受損 突變 衰老的細(xì)胞以及針對自身抗原的細(xì)胞 癌前病變細(xì)胞等大多通過細(xì)胞凋亡清除 3 防御功能 被病毒感染的細(xì)胞通過細(xì)胞凋亡 DNA降解 阻止病毒復(fù)制 二 細(xì)胞凋亡過程與調(diào)控 一 細(xì)胞凋亡過程 1 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡基因的激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除 細(xì)胞內(nèi)外因素通過受體 第二信使 cAMP 神經(jīng)酰胺 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 啟動(dòng)凋亡基因 合成或激活執(zhí)行凋亡所需的酶和相關(guān)物質(zhì) 核酸內(nèi)切酶 凋亡蛋白酶 細(xì)胞解體 凋亡細(xì)胞被鄰近的吞噬細(xì)胞清除 細(xì)胞凋亡過程 凋亡誘導(dǎo)因素 cAMPCa 神經(jīng)酰胺 死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞 2 凋亡細(xì)胞的主要變化 形態(tài)學(xué) 1 表面微絨毛消失 脫離周圍細(xì)胞 2 胞漿脫水 體積縮小 固縮 3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張與胞膜融合形成膜表面芽狀突起 出芽 4 核固縮成團(tuán) 染色質(zhì)集中分布在核膜的邊緣呈新月性 馬蹄形 稱染色質(zhì)邊集 5 胞膜內(nèi)陷分割包裹胞漿形成泡狀小體 稱凋亡小體 細(xì)胞凋亡的特征之一 凋亡小體形成后迅速被吞噬細(xì)胞清除 沒有細(xì)胞內(nèi)容物外漏 不伴有炎癥反應(yīng) 生化學(xué)的變化 1 DNA片斷化 核小體 200個(gè)核苷酸 之間的連接區(qū)受核酸內(nèi)切酶作用斷裂 形成片斷 在瓊脂糖凝膠電泳中呈現(xiàn)特征性的 梯狀 條帶 這是判斷凋亡的客觀指標(biāo)之一 2 核酸內(nèi)切酶的激活 該酶以無活性的形式存在于細(xì)胞核內(nèi) 凋亡基因啟動(dòng)后 通過細(xì)胞內(nèi)Ca2 Mg2 激活 和Zn2 抑制 激活依賴二價(jià)金屬離子的核酸內(nèi)切酶 激活核酸內(nèi)切酶 在某些細(xì)胞內(nèi)也存在非依賴二價(jià)金屬離子的核酸內(nèi)切酶 3 凋亡蛋白酶的激活 凋亡蛋白酶是一組對低物天冬氨酸部位有特異水解作用的蛋白水解酶 其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶 目前發(fā)現(xiàn)凋亡蛋白酶有13個(gè)成員 其主要作用是 水解細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 滅活細(xì)胞凋亡抑制物 水解凋亡過程中的相關(guān)活性蛋白 使其獲得或喪失生物學(xué)活性 如凋亡蛋白 3酶原在凋亡蛋白 9的作用下轉(zhuǎn)變成具有活性的凋亡蛋白酶 3 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比較 凋亡細(xì)胞的電鏡觀察 凋亡與壞死的比較 凋亡細(xì)胞DNA鏈斷裂示意圖 三 細(xì)胞凋亡的調(diào)控 一 細(xì)胞凋亡相關(guān)因素 1 誘導(dǎo)性因素 啟動(dòng)預(yù)定程序的因素 1 激素和生長因子失衡 激素和生長因子是細(xì)胞正常生長必不可少的因素 兩者失衡可啟動(dòng)凋亡 如應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素增加可啟動(dòng)淋巴細(xì)胞凋亡 2 理化因素 放射線 高溫 強(qiáng)酸 強(qiáng)堿 乙醇 抗癌藥 氧自由基等 3 免疫性因素 免疫細(xì)胞分泌的免疫分子引起免疫細(xì)胞 靶細(xì)胞凋亡 4 微生物 細(xì)菌 病毒等 如HIV 人類免疫缺陷病毒 可誘導(dǎo)CD4 細(xì)胞凋亡 導(dǎo)致免疫功能低下 2 抑制性因素 實(shí)驗(yàn)證明抑制細(xì)胞凋亡的因素有 細(xì)胞因子 白細(xì)胞介素 2 神經(jīng)生長因子 ACTH 睪丸酮 雌激素 Zn2 苯巴比妥 EB病毒等 二 細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括誘導(dǎo)因素 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞凋亡信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 啟動(dòng)凋亡基因 核DNA片斷化 蛋白質(zhì)降解 細(xì)胞凋亡 在整個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有以下特點(diǎn) 1 多樣性 不同種類的細(xì)胞有不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 2 偶聯(lián)性 死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與細(xì)胞增殖分化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有交叉 偶聯(lián) 同一信號在不同條件下可引起凋亡 也可引起增殖 3 同一性 不同的凋亡誘因可通過同一途徑觸發(fā)凋亡 阻斷某一環(huán)節(jié)可阻止多種誘因引起的凋亡 4 多途性 同一誘因可通過多途徑觸發(fā)凋亡 阻斷多個(gè)環(huán)節(jié)才能阻斷某一誘因引起的凋亡 三 凋亡相關(guān)基因 促進(jìn)凋亡和抑制凋亡的兩類基因的協(xié)調(diào)確保細(xì)胞生死有序 相關(guān)基因有3類 1 抑制凋亡基因 以Bcl 2為代表 是B淋巴細(xì)胞瘤 白血病 2 基因的縮寫形式 Bcl 2蛋白由229個(gè)氨基酸組成 廣泛存在于多種細(xì)胞 造血 上皮 淋巴 神經(jīng)及多種瘤細(xì)胞的細(xì)胞器上 線粒體 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胞膜 核膜等 腫瘤細(xì)胞Bcl 2的高表達(dá)提示對凋亡誘因有耐受性 病人預(yù)后不良 Bcl 2通過抗氧化 抑制線粒體釋放促凋亡蛋白 抑制促凋亡調(diào)節(jié)蛋白的作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 維持鈣穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮抗凋亡作用 2 促凋亡基因 以Fas為例 Fas是一種細(xì)胞表面受體 跨膜蛋白質(zhì) 其伸向胞漿部分有一段與TNF NGF受體高度同源 存在于多種組織細(xì)胞中 因此Fas可以同F(xiàn)as抗原或某種生長因子結(jié)合 通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)凋亡或阻斷生長因子的作用 細(xì)胞凋亡 P53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白 在細(xì)胞增殖周期中發(fā)揮檢查點(diǎn)作用 當(dāng)發(fā)現(xiàn)DNA有缺陷時(shí) 阻止細(xì)胞進(jìn)一步分化或修復(fù)DNA 當(dāng)DNA修復(fù)失敗后 啟動(dòng)凋亡 使發(fā)育有誤的細(xì)胞消滅于萌芽之中 所以P53有 分子警察 的美譽(yù) 3 雙向調(diào)控基因 C myc是一種癌基因 具有雙向作用 何去何從取決于細(xì)胞接收的信息及所處環(huán)境 如C myc表達(dá)后有足夠生長因子的作用 細(xì)胞增殖 反之 細(xì)胞凋亡 四 凋亡的發(fā)生機(jī)制 一 氧化損傷 氧自由基引起細(xì)胞多種成分的損傷 加速凋亡相關(guān)基因的表達(dá) 引起細(xì)胞凋亡 二 鈣穩(wěn)態(tài)失衡 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加 激活多種與細(xì)胞凋亡有關(guān)酶的活性 如Ca2 Mg2 可激活凋亡蛋白酶 三 線粒體損傷 凋亡過程中線粒體結(jié)構(gòu)基本正常 但是能量代謝障礙 細(xì)胞膜通透性增加 釋放多種細(xì)胞凋亡啟動(dòng)因子 凋亡蛋白激活因子 凋亡誘導(dǎo)因子等 激活凋亡蛋白酶引起細(xì)胞凋亡 五 細(xì)胞凋亡與疾病 凋亡是維持細(xì)胞群體數(shù)量的重要手段 凋亡不足 過度均可引起疾病 一 凋亡不足 腫瘤的發(fā)生 自身免疫性疾病與此有關(guān) 二 凋亡過度 缺血 再灌注損傷 心力衰竭的發(fā)生中都發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞凋亡 HIV病毒感染引起細(xì)胞凋亡 發(fā)生免疫缺陷病 三 凋亡不足與過度并存 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡過度 其防止血脂沉積的作用減弱 血管平滑肌細(xì)胞凋亡不足 細(xì)胞死亡與增殖同存 但增殖多致血管壁增厚 同學(xué)們 來學(xué)校和回家的路上要注意安全 同學(xué)們 來學(xué)校和回家的路上要注意安全