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化學(xué)制藥工藝學(xué)5,對乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝,,撲熱息痛-對乙酰氨基酚,,商品名稱有百服寧、必理通、泰諾、醋氨酚等.該品國際非專有藥名為Paracetamol。它是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，無抗炎抗風(fēng)濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。用于感冒、牙痛等癥,,關(guān)于撲熱息痛的合成渠道：A :PAP的合成路線1.以苯酚為起始原料的合成路線 （1）苯酚亞硝化法路線（2）苯酚硝化法路線（3）苯酚偶氮法路線2.以硝基苯為起始原料的合成路線（1）金屬還原法路線（2）電解還原法路線（3）催化氫化法路線3.以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線B :PAP合成APAP,結(jié)構(gòu)分析,對乙酰氨基苯酚上有兩個功能基：——可以根據(jù)形成乙?；土u基的化學(xué)反應(yīng)類型來區(qū)分。經(jīng)過上述分析，在苯環(huán)對位上引入氨基和羥基，得到對氨基苯酚，而對氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體。返回,,,小結(jié)：上述幾條工藝路線各有特點，對硝基苯酚鈉 是基本的合成路線。,,主要內(nèi)容,1 對氨基苯酚制備工藝路線(1)以苯酚為原料的路線(2)以對硝基苯酚鈉為原料的路線 2 對乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝原理及其過程 3以對硝基苯酚鈉為原料的對乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝流程圖,對乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝,1 對氨基苯酚制備工藝路線 (1)以苯酚為原料的路線 ①對亞硝基苯酚的制備 a．工藝原理 苯酚的亞硝化反應(yīng)過程是亞硝酸鈉先與硫酸在低溫下作用生成亞硝酸和硫酸氫鈉。生成的亞硝酸即在低溫下與苯酚迅速反應(yīng)生成對亞硝基苯酚。亞硝化反應(yīng)的副反應(yīng)是亞硝酸在水溶液中分解成一氧化氮和二氧化氮，后者為紅色有強烈刺激性的氣體，它們與空氣中的氧氣及水作用可產(chǎn)生硝酸。,,,反應(yīng)生成的硝酸又可氧化對亞硝基酚，生成苯醌或?qū)ο趸印?,,苯醌能與苯酚聚合生成有色聚合物，對亞硝基酚也可與苯酚縮合生成靛酚（在堿性溶液中顯藍色）。 b:工藝過程 配料比:苯酚:亞硝酸鈉:硫酸=1:1.3:0.8(摩爾比) c:反應(yīng)條件與影響因素 (a)溫度的控制 (b)原料苯酚的分散狀況 (c)配料比,,d:工藝流程簡易方框圖,②對氨基苯酚的制備,a．工藝原理 對亞硝基苯酚與硫化鈉溶液共熱，在堿性條件下還原生成對氨基苯酚鈉，用稀硫酸中和，即析出對氨基苯酚。此為放熱反應(yīng)，溫度控制在38～48℃就能進行。,若反應(yīng)不完全，則有4,4-二羥基氧化偶氮苯、4,4-二羥基偶氮苯和4,4一二羥基氫化偶氮苯等中間產(chǎn)物生成。,,b．工藝過程對亞硝基苯酚還原成對氨基苯酚的工藝過程分兩步。,(a)粗對氨基苯酚制備 還原配料比：對亞硝基苯酚:硫化鈉=1:1.2(摩爾比)。在38～50℃攪拌下，將對亞硝基苯酚緩緩加入盛有38％～45％硫化鈉溶液的還原罐中，約1h加畢，繼續(xù)攪拌20min，檢查終點合格，升溫至70'C保溫反應(yīng)20min，冷至40℃以下，用1:1硫酸中和至pH=8，析出結(jié)晶，抽濾，得粗對氨基苯酚。 (b)精制對氨基苯酚制備配料比：粗對氨基苯酚:硫酸:NaOH:活性炭=1:0.477:0.418:0.108(摩爾比)。． 將粗對氨基苯酚加入水中，用硫酸調(diào)節(jié)pH=5～6，加熱至90℃，加入用水浸泡過的活性炭，繼續(xù)加熱至沸騰，保溫5～l0min，靜置30min，加入重亞硫酸鈉，壓濾，濾液冷卻至25℃以下，用NaOH調(diào)節(jié)pH=8，離心，用少量水洗滌，甩干得對氨基苯酚精品。收率為80％。,C．反應(yīng)條件與影響因素,為了避免許多中間副產(chǎn)物混入還原產(chǎn)物中，必須注意反應(yīng)溫度、配料比和pH值的控制。 (a)反應(yīng)溫度 還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，若反應(yīng)溫度超過55℃，不僅使生成的對氨基苯酚鈉易被氧化，且對亞硝基苯酚有自燃的危險。一般控制在38～50℃為好。若低于30℃，則該還原反應(yīng)不易完成。生產(chǎn)上采取緩慢加入對亞硝基苯酚、加強攪拌和冷卻等措施來控制反應(yīng)溫度。 (b)配料比 生產(chǎn)中硫化鈉的投料應(yīng)比理論量高些。若硫化鈉用量過少，反應(yīng)有停留在中間還原狀態(tài)的可能。實際生產(chǎn)中，對亞硝基苯酚與硫化鈉的分子配料比為1.00:(1.16～1.23)，若低于1.00:1.05，則反應(yīng)不完全，影響產(chǎn)品質(zhì)量。,(c)中和時的pH值、溫度和加酸速度 對氨基苯酚鈉生成后，須用硫酸中和析出。pH為10時，對氨基苯酚已基本游離完全；pH為8時析出少量硫黃和對氨基苯酚；繼續(xù)中和到pH為7.0～7.5時，則有大量硫化氫有毒氣體產(chǎn)生。因此，調(diào)節(jié)pH值，必須考慮加酸速度，注意避免硫黃析出或局部硫酸濃度過大，防止硫酸加入反應(yīng)液時放出熱量而使局部溫度過高。溫度過高產(chǎn)生的另一個副反應(yīng)是反應(yīng)生成的硫代硫酸鈉遇酸分解析出硫黃，其析出速度與溫度有關(guān)，40℃左右析出較快。工藝上利用對氨基苯酚在沸水中溶解度較大(100℃時59.95mg／100ml，0℃時1.10mg／100ml)的性質(zhì)與析出的硫黃和活性炭分離。析出的對氨基苯酚以顆粒狀結(jié)晶為好。,d．工藝流程簡易方框圖見圖,(2)以對硝基苯酚鈉為原料的路線,①對硝基苯酚的制備 a．工藝原理 對硝基苯酚鈉用酸中和，即析出對硝基苯酚，其易溶于熱水中。因此，向?qū)ο趸椒逾c中加入強酸，中和到pH≤3以后，放置冷卻，對硝基苯酚結(jié)晶析出。 b．工藝過程配料比：對硝基苯酚鈉:鹽酸(工業(yè)):水=1:0.5:1.7(質(zhì)量比)。 在酸化罐中，先投常水及鹽酸，開動攪拌將對硝基苯酚鈉投入，加熱到48～50℃，滴加鹽酸，調(diào)pH=2～3，繼續(xù)升溫至75℃，復(fù)調(diào)pH=2～3，保溫30min，降溫到25℃。為防止結(jié)晶時出現(xiàn)結(jié)晶掛壁現(xiàn)象，應(yīng)漸漸冷卻。放料，過濾，得對硝基苯酚濕品。,c．工藝流程簡易方框圖,②對氨基苯酚的制備,a．工藝原理 用加氫還原法將對硝基苯酚還原成對氨基苯酚。 b．工藝過程 對硝基苯酚:水:3％Pd／C:十六烷基三甲基氯化銨=1:3:0.0322:0.0264(質(zhì)量比)。向高壓反應(yīng)罐中投入水、對硝基苯酚和3％Pd／C催化劑及助催化劑十六烷基三甲基氯化銨，密閉，用氮氣置換空氣3次，再用氫氣置換氮氣3次，攪拌，升溫至85℃，加氫至0.6MPa，連續(xù)通氫還原至終點(反應(yīng)中隨時用棒蘸取反應(yīng)液滴在潔凈濾紙上，觀察尚未反應(yīng)的對硝基苯酚的黃色判斷反應(yīng)終點)。達到終點后，用氮氣置換氫氣3次，放料過濾，回收催化劑，濾液加活性炭脫色，壓濾，濾液冷卻結(jié)晶，離心，干燥，得對氨基苯酚。,c．反應(yīng)條件與影響因素,(a)試壓防漏加氫反應(yīng)在一定壓力(0.6MPa)下進行，因此，加氫前必須試壓防漏。 (b)除空氣氫氣易燃易爆，如加氫前不把空氣趕盡，容易發(fā)生爆炸，通氫前必須先用氮氣置換空氣3次，再用氫氣置換氮氣3次，反應(yīng)結(jié)束必須用氮氣置換氫氣3次后方可出料。,d．工藝流程簡易方框圖見圖1-4。,2 對乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝原理及其過程,a．工藝原理 對氨基苯酚與乙酸或乙酸酐加熱脫水，反應(yīng)生成對乙酰氨基酚。,,b．工藝過程 配料比:對氨基苯酚:冰乙酸:母液(含酸50％以上)=1:1:1(質(zhì)量比)。 將配料液投入乙?；迌?nèi)，加熱至110℃左右，打開反應(yīng)罐上冷凝器的冷凝水，回流反應(yīng)4h，控制蒸出稀乙酸速度為每小時蒸出總量的1／10，待內(nèi)溫升至135℃以上，取樣檢查對氨基苯酚殘留量低于2.5％時為反應(yīng)終點，加入稀乙酸(含量50％以上)，轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐冷卻結(jié)晶。離心，先用少量稀乙酸洗滌，再用大量水洗滌至濾液近無色，得對乙酰氨基酚粗品。攪拌下將粗品對乙酰氨基酚、水及活性炭加熱至沸騰，用1:1鹽酸調(diào)節(jié)pH=5～5.5，保溫5min。將溫度升至95℃時，趁熱壓濾，濾液冷卻結(jié)晶，加入適量亞硫酸氫鈉，冷卻結(jié)束，離心，濾餅用大量水洗至近無色，再用蒸餾水洗滌，甩干，干燥得對乙酰氨基酚成品。濾液經(jīng)濃縮、結(jié)晶，離心后再精制。,C．反應(yīng)條件與影響因素,(a)反應(yīng)終點要取樣測定，也就是測定對氨基苯酚的剩余量和反應(yīng)液的酸度。只有保證對氨基苯酚的剩余量低于2％，才能確保對乙酰氨基酚成品的質(zhì)量和收率。 (b)乙?；瘯r，為避免氧化等副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)前可先加入少量抗氧劑(亞硫酸氫鈉)。 (c)在精制時，為保證對乙酰氨基酚的質(zhì)量要加入亞硫酸氫鈉防氧化。,d．工藝流程簡易方框圖見圖1-5、圖1-6,3 對乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝流程圖,①對氨基苯酚生產(chǎn)工藝流程圖見圖1-7,②對乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝流程圖,（一）鐵粉還原法,以對硝基苯酚為原料還原制得。反應(yīng)原理：,以對硝基苯酚為原料, 在98 e 下將其加人含有鐵粉和鹽酸的水溶液中, 經(jīng)鐵粉還原后, 將鐵泥濾除, 母液中加人焦亞硫酸鈉, 再冷卻至5 ℃,濾液冷卻結(jié)晶, 再經(jīng)重結(jié)晶、干燥等步驟制得成品。分析：鐵粉還原法生產(chǎn)工藝簡單、設(shè)備投資較小、回收期短,但規(guī)模小、成本高、污染嚴重。種種因素表明，該方法淘汰。,（二）硝基苯催化加氫法,通常以鉑、鍺、 把等貴金屬作催化劑, 以活性炭為載體, 在酸性介質(zhì)中加氫將硝基苯還原, 生成中間產(chǎn)物后再重排成對氨基苯酚, 收率在80 % 左右, 此外, 添加表面活性劑有利于加快反應(yīng)速度和提高收率。分析：該方法催化劑制備復(fù)雜, 貴金屬回收困難, 生產(chǎn) 成本高, 國內(nèi)較少用此法生產(chǎn)對氨基苯酚。此反應(yīng)是在強酸條件下進行, 反應(yīng)過程非常復(fù)雜, 產(chǎn)物中存在大量的苯胺及少量的二氫對氨基苯酚, 影響了此工藝生產(chǎn)效率及產(chǎn)品質(zhì)量。因此，該方法比較新型，收率也還不錯，但是該方法在我國尚且工業(yè)上都難以達到，在實驗室更難。所以，該法舍棄。,（三）硝基苯電解還原法,硝基苯電解還原法一般以金屬作陽極, 銅汞齊作陰極, 陰極電解液為硫酸溶液, 收率一般在75 % 以上“ 該方法是產(chǎn)品質(zhì)量好, 操作簡單, 工藝路程短, 經(jīng)簡單處理即可達制藥要求, 環(huán)境污染小。但該方法技術(shù)難度高, 生產(chǎn)控制要求嚴格, 耗電量大,我國尚未實現(xiàn)工業(yè)化。所以，雖然該方法各方面都不錯，但所要求技術(shù)含量太高，需要設(shè)備要求也高，很難普及化。,（四）苯酚亞硝化法,由苯酚經(jīng)亞硝化、還原、酸析而得。 反應(yīng)原理如下：,工藝流程：在亞硝化罐中先加入碎冰及水，不斷攪拌，加入9o％30~C苯酚水溶液，45％的亞硝酸鈉溶液、4o℃的稀硫酸；加料時間為4．5h，加料初反應(yīng)溫度為0~C一2℃ ，最終不超過12“(2，加畢，繼續(xù)攪拌1小時，放料，離心過濾，甩干得亞硝基苯酚。用熱水溶解硫化鈉為10％溶液，過濾除雜質(zhì)后倒入還原鍋中，不斷攪拌，控溫45℃ 一48~C，緩漫加入亞硝基苯酚，約3 4h加完，繼續(xù)保持原溫度2—3h，其間每隔15 2(knin進行一次終點檢查。反應(yīng)畢加入相當(dāng)于對氨基苯酚量l6倍的水，升溫至90~C左右，在攪拌下，加入鹽酸至pH為7．5，冷卻至30~C以下，過濾、甩干，即得對氨基苯酚PAP。 粗品PAP可利用活性炭、重亞硫酸鈉進行精制。過程總收率為65％。,分析：苯酚亞硝基化法，通過了解其工藝流程，發(fā)現(xiàn)該方法不僅操作較簡單，原料易得且價格便宜，工藝設(shè)備較簡單，危險性較低。,